Lors de cette dernière décennie, le développement de formes pharmaceutiques innovantes permettant d'améliorer l'efficacité, la sécurité et l'acceptabilité des médicaments pédiatriques est en pleine croissance. Les films orodispersibles (ODF) appartiennent à ces nouvelles formes galéniques améliorant la compliance des patients. Ils sont constitués d'une matrice de polymère hydrophile dans laquelle un ou des principe(s) actif(s) (PA) sont dissous ou dispersés. Après dépôt de l'ODF sur la langue ou dans la cavité buccale, la matrice se désagrège libérant le PA pour une action locale ou systémique. Dans cette étude, la mise au point d'ODF, par la méthode de coulée/évaporation de solvant a été explorée afin d'administrer un PA d'intérêt en pédiatrie, la tétrabénazine (TBZ). Les caractérisations physicochimiques et biopharmaceutiques des ODF ont mis en évidence une augmentation de la vitesse et du taux de dissolution de la TBZ induit par son état amorphe. Le système constitué d'un support polymère et d'un PA sous forme amorphe peut être assimilé aux dispersions solides amorphes (SD). Les études réalisées démontrent l'importance de la nature du polymère utilisé pour maintenir les propriétés initiales du système dans le temps. La formation de liaisons hydrogène entre la PA étudié et le polymère est un facteur essentiel pour assurer la stabilité des SD. De plus, l'incorporation de cyclodextrines (CD) prolonge l'état amorphe du PA en générant des liaisons hydrogène avec la TBZ et en l'entourant d'une barrière chimique. Cette association favorise la libération du PA par effet synergique améliorant la biodisponibilité. Cette forme innovante représente un intérêt majeur dans l'amélioration de l'observance dans le cadre d'un traitement pédiatrique / During the last decade, various strategies to develop innovating oral dosage forms for pediatric population were investigated in order to improve treatment efficiency, safety and acceptability. Among these new delivery systems, orodispersible films (ODF) present a great potential to enhance patient compliance. In ODF, drug is dissolved or dispersed in a hydrophilic film-forming polymer. Once the ODF is in the mouth, polymeric matrix disintegrates releasing the drug for local or systemic action. In this study, ODF, produced with the solvent casting/evaporation method, were developed to administer a drug of interest for pediatric population, the tetrabetazine (TBZ). Physicochemical and biopharmaceutic characterizations showed that ODF allowed a major improvement of TBZ dissolution profile in simulated saliva, mainly due to the amorphous state of the drug in ODF. ODF were identified as amorphous solid dispersion (SD) composed of both amorphous TBZ and polymer matrix. We demonstrated that the choice of the polymer plays an important role to maintain initial properties of the system and amorphous state stability over the time. H-bonding formation between TBZ and polymer is essential to assure the preservation of TBZ amorphous state. Moreover, the incorporation of cyclodextrins (CD), by generating H-bonding with TBZ, has extended its stability. By synergic effect, this association produces an improvement of drug release leading to promote bioavailability. As they are easy to swallow and allow enhancing treatment efficiency, ODF appear as suitable delivery forms for pediatric patients

Une des plus grandes avancées en cancérologie et en génétique au cours des vingt dernières années fût l'identification des formes héréditaires de cancer et des gènes deprédisposition impliqués. Chez une majorité de patients soupçonnés de présenter une formehéréditaire de cancer, les analyses centrées sur les gènes connus pour être impliqués dansles prédispositions mendéliennes au cancer restent bien souvent négatives. Aujourd'hui,grâce à l'émergence du séquençage à haut-débit (NGS), il est possible de séquencerl'ensemble des exons (exome) d'un individu ou plusieurs centaines de gènes dans un lapsde temps court et à des coûts raisonnables. Dans ce contexte, nous avons appliqué plusieurs stratégies basées sur ces nouveaux outils, avec l'objectif d'identifier de nouvellesbases moléculaires des cancers héréditaires à survenue précoce. Tout d’abord, nous avons employé une stratégie d'analyse exomique intrafamiliale dans une famille atypique présentant des chondrosarcomes de localisation thoracique pour lesquels aucune base moléculaire n'avait pu être mise en évidence. Grâce à cette stratégie, nous avons pu identifier une altération tronquante du gène EXT2 (NM_000401.3; c.237G>A; p.Trp79*). Les altérations perte de fonction documentées pour ce gène sont impliquées dans la maladie des ostéochondromes multiples (OM), des tumeurs bénignes. Or, dans cette famille, aucun signe clinique d'OM n'était présent. Ces travaux nous ont donc permis d'étendre le spectre phénotypique des mutations EXT2 et de modifier la prise en charge clinique de cette famille. Nous avons ensuite employé une stratégie d'analyse exomique soustractive de trio enfant malade / parents sains dans le but d’identifier des mutations de novo potentiellement responsables de la prédisposition génétique au cancer observée chez un jeune patient ayant développé un médulloblastome du cervelet à l’âge de 8 ans, suivi d’un méningiome à 22 ans. L’analyse exomique du trio a révélé l’existence chez ce patient d'une mutation de novo faux-sens affectant un acide aminé très conservé de la protéine HID-1. Cette dernière est particulièrement exprimée dans les cellules neuronales et sécrétrices, et semble fonctionner autour de l’appareil de Golgi pour réguler le tri des vésiculesnouvellement formées. Ainsi, notre hypothèse est qu’un défaut de la protéine HID-1, lié à une mutation du gène HID-1, perturberait la voie de sécrétion et participerait à la genèse du médulloblastome. Ces travaux, toujours en cours, démontrent à la fois la force de la stratégie exomique de trio pour identifier rapidement des mutations de novo et illustre toute la difficultéd'interprétation des variants détectés dans des gènes non impliqués dans le cancer. Par ailleurs, nous avons appliqué une stratégie exomique soustractive et interfamiliale à une cohorte de dix patients ayant développé un corticosurrénalome à un âge très précoce et pour lesquels aucune base moléculaire n'a pu être mise en évidence. Malheureusement, nous n'avons pas pu identifier de nouvelles bases moléculaires du corticosurrénalome de l'enfant par ces techniques. Enfin, sous l'hypothèse que des mutations rares ou privées dans un nombre limité de gènes impliqués dans le cancer contribueraient à des formes héréditaires de cancer, nous avons entrepris un projet visant à séquencer à haut débit 201 gènes fortement impliqués dans le cancer chez des patients ayant développé des tumeurs à un âge pédiatrique. Les premiers résultats de ce projet toujours en cours ont permis de confirmer la robustesse de cette technique et suggèrent une extension phénotypique du spectre des mutations DICER1 ainsi qu'une contribution oligogénique des gènes de réparation de l'ADN dans les tumeurs pédiatriques. L'ensemble de ces résultats seront bientôt compilés au sein d'une base de données et bénéficieront d'une analyse statistique fine avec l'objectif d'identifier des enrichissements en variants rares dans des gènes ou voies biologiques. / One of the greatest advances in oncology and genetics over the past 20 years has been the identification of hereditary forms of cancer and of the cancer genes. Nevertheless, in a majority of patients suspected to present an inherited form of cancer, analyses of the genes known to be involved in the Mendelian predispositions to cancer often remain negative. Today, thanks to the emergence of high-throughput sequencing (NGS), it is now possible to sequence all exons of an individual (exome) or several hundred genes in a short period of time and for a reasonable cost. In this context, we have applied several strategiesbased on these new tools in order to identify new molecular basis of early-onset cancers. First, we applied an intra-familial exome analysis strategy to an atypical family with chondrosarcomas of the chest, for which no molecular basis could be identified. Using this strategy, we were able to identify a truncating alteration of the EXT2 gene NM_000401.3; c.237G> A; p.Trp79 *). The documented loss of function alterations of this gene are implicated in a disease called multiple osteochondromas (OM), associated with benign lesions. Interestingly, these patients showed no clinical signs of OM indicating a potential phenotypic extension of EXT2 mutations. Plus, this work allowed us to change the clinical management of this family. We then used a strategy of subtractive exomic analysis of trio sick child/healthy parents in order to identify de novo mutations in a young patient who developed a medulloblastoma of the cerebellum at 8 years-old followed by a meningioma at 22 years-old. The analysis of the trio revealed the existence of a de novo mutation affecting a highly conserved amino acid of the HID-1 protein. HID-1 is specifically expressed in neuronal and secretory cells, and seems to function around the Golgi apparatus to regulate the sorting of newly formed vesicles. Our hypothesis is that a defect of the HID-1 protein linked to a mutation of the HID-1 gene, could alter the secretory pathway therefore contributing to the development of the tumor. This work, which is still ongoing, demonstrates both the strength of the trio strategy for the rapid identification of de novo mutations and illustrates all the difficulty of interpreting variants detected in genes not yet involved in cancer. Then, thanks to the recruitment of the Laboratory of Molecular Genetics of the CHU of Rouen, we have collected a cohort of 10 patients who developed an adrenocortical carcinoma (ACC) at a very early age and for which no molecular basis could be identified. Despite subtractive and inter-familial exomic analyses, we were unable to highlight new molecular bases for these cases of pediatric ACC. Finally, under the assumption that rare or private mutations in a limited number of genes involved in cancer could contribute to inherited forms of cancer, we undertook a project to sequence 201 genes involved in cancer in patients who developed tumors at a pediatric age. The first results of this project confirmed the robustness of this technique and suggested a phenotypic extension of the DICER1 mutation spectrum as well as an oligogenic contribution of DNA repair genes in pediatric tumors. Soon, these results will be compiled in a database and will benefit from a statistical analysis with the objective to identify enrichment of rare variants in specific genes or biological pathways in these patients compared to control individuals.

Introduction : L’entrée en vigueur de l’aide médicale à mourir (AMM) au Québec et au Canada pose la question de l’élargissement de cette prestation, notamment à des mineurs. La présence accrue des infirmières au chevet du patient les amène à recevoir des demandes liées à l’AMM. C’est pourquoi il appert pertinent de s’interroger sur leurs perceptions de ce soin pour des adolescents en fin de vie afin de mieux connaître leur opinion, de leur offrir plus d’outils et ainsi, de répondre plus adéquatement aux besoins du patient. Objectif : Le but de cette étude est d’explorer les perceptions d’infirmières œuvrant en service d’oncologie pédiatrique au regard de l’élargissement de la possibilité, pour des adolescents de plus de 14 ans, de demander l’AMM. Méthodologie : Un devis qualitatif exploratoire a été utilisé. Six infirmières œuvrant en soins oncologiques (n=3) ou palliatifs pédiatriques (n=1) ou étant en contact direct avec des adolescents en fin de vie dans le cadre de leur travail d’infirmières (n=2) ont participé à une entrevue individuelle semi-dirigée. La collecte de données et l’analyse ont été réalisées de manière simultanée en se basant sur l’analyse thématique. Résultats : Les résultats de cette recherche mettent en exergue que : 1) les infirmières reconnaissent leur rôle de soutien et leur implication dans les soins du patients en fin de vie, 2) la plupart ont une opinion professionnelle positive de l’AMM pour les adultes et distingue celle-ci de leur opinion personnelle, 3) elles apprécient les discussions autour de l’AMM pour des adolescents bien qu’elles soient préoccupées par les balises qui entoureraient ce soin, et 4) une longue expérience engageait plus de préoccupations sur l’élargissement mais aussi plus de confort à fournir des informations à ce sujet. Discussion et conclusion : Cette étude montre que les discussions autour de l’élargissement de l’AMM s’alimentent de plus en plus en soins pédiatriques de fin de vie. Cependant, des infirmières avec peu d’expérience dans ce milieu reflètent un inconfort vis-à-vis de l’AMM. Ainsi, les établissements universitaires et de santé pédiatrique doivent évaluer et répondre au besoin de formation des infirmières sur l’AMM afin de les outiller davantage face à de telles situations et ainsi, mieux répondre aux besoins de leurs patients. Mots clés : Perceptions, infirmières, soins palliatifs pédiatriques, oncologie, aide médicale à mourir, adolescents. / Introduction: With the recent introduction of medical assistance in dying (MAID) in Quebec and Canada, the extension of this health benefit, particularly to minors, is becoming increasingly important. The role and position of nurses close to patients puts them in the forefront of requests for MAID. This is why it seems relevant to examine their perceptions of this benefit for adolescents at the end of life: in order to better understand their opinions, and so to offer them more tools and thus to respond more adequately to patients' needs. Objective: The purpose of this study is to explore the perceptions of nurses working in pediatric oncology wards regarding medical aid in dying for adolescents at the end of life, in the event MAID comes into effect for this population. Methodology: An exploratory qualitative approach was chosen for this study. The sample consisted of seven nurses working in pediatric oncology (n=3) or palliative care (n=1) or who are in contact with this population in the course of their nursing work (n=2). Data collection and analysis were conducted concurrently, using thematic analysis. Results: The results of this research highlight that: 1) nurses recognize their supportive role and involvement in the care of patients at the end of life, 2) most have a positive professional opinion of MAID for adults and distinguish that from their personal, private opinion, 3) they appreciate discussions about MAID for adolescents although they are concerned about the markers that would surround this care, 4) more experienced nurses were more concerned about expanding MAID but at the same time more comfortable in providing information about it. Discussion and conclusion: This study shows that discussions about extending MAID are increasing in pediatric palliative units. However, nurses with little experience in these units reflect discomfort with MAID. Academic and pediatric health care institutions must assess the training needs of nurses regarding requests regarding MAID in order to better equip them to deal with such situations and thus better meet the needs of their patients. Key words: Perception, nurses, palliative pediatric cares, oncology, medical aid in dying, adolescents.

Les cancers pédiatriques représentent la première cause de décès par maladie chez les enfants puisque 20% des patients présentent des résistances et rechutent. Les traitements actuels sont à leurs limites d'efficacité mais aussi de toxicité. L'amélioration des connaissances de la biologie des tumeurs résistantes et l'identification de nouvelles cibles moléculaires sont nécessaires pour ces pathologies rares, extrêmement diverses et mal comprises. Les oncogènes de fusion sont responsables de l’oncogenèse de ~ 20% des cancers. En raison de la biologie particulière des cancers pédiatriques, nous avons émis l'hypothèse qu’ils seraient dus à des oncogènes de fusion. Leur exploration, particulièrement à la rechute où les données actuelles sont limitées, permettrait de mieux comprendre ces pathologies et d’introduire de nouvelles cibles thérapeutiques. Notre premier objectif était de détecter de nouveaux transcrits de fusion parmi 48 patients pédiatriques en rechute inclus dans l'essai de médecine de précision MOSCATO-01 mené à Gustave Roussy. A partir de données de RNA-seq, nous avons détecté l’ensemble des fusions retrouvées dans ces tumeurs et classé les plus pertinentes selon leur fonction et leur potentiel thérapeutique. Un nouvel oncogène de fusion nommé LMO3-BORCS5 retrouvé chez un patient atteint de sarcome d'Ewing dans les biopsies tumorales à la rechute et au diagnostic, et dans diverses lignées cellulaires a particulièrement retenu notre attention. Nos études fonctionnelles montrent que LMO3-BORCS5 a un rôle important dans la tumorigenèse et la sensibilité au traitement et que BORCS5 fonctionnerait, in vivo, comme un gène suppresseur de tumeur. Ces résultats montrent le rôle critique des transcrits de fusion dans l'initiation et la progression tumorale ainsi que dans l’acquisition de résistance au traitement et que les fusions isolées ne doivent pas être ignorées. A l'avenir, la prise en charge des cancers réside en une médecine moléculaire de précision, les oncogènes de fusions représentant l'un des outils les plus remarquables en clinique. / Pediatric cancers represent the first cause of death by disease in children as 20% of patients harbor resistances and die from recurrence of the malignancy. Nowadays treatment are at their limits of efficacy but also toxicity. Improving the knowledge on the biology of the relapsed/resistant tumors and identifying new molecular targets are needed for these rare, extremely diverse and misunderstood pathologies. Fusion oncogenes are known to be major drivers of oncogenesis, responsible for ~20% of cancers. Due to their particular biology, we hypothesized that pediatric tumors would be more likely to harbor fusions and that their exploration, especially at relapse where very limited data are available, could help to understand the particularity of these malignancies and consequently to provide new therapeutic targets. Our first aim was to detect new fusion transcripts in a cohort of 48 pediatric patients at relapse included in the precision medicine trial MOSCATO-01, previously conducted in Gustave Roussy. From the RNA-seq data, we described the landscape of fusions in these tumors and classified the most confident candidates according to their biological function and druggability predictions. A new fusion named LMO3-BORCS5 found in biopsies of a patient with Ewing's sarcoma, at diagnosis and at relapse as well as in various cell lines particularly caught our attention. Functional studies showed that LMO3-BORCS5 has a high impact on tumorigenesis and treatment sensitivity and that BORCS5 would act, in vivo, as a tumor suppressor gene. Our results strengthened the critical role of fusion transcripts in tumor initiation, progression and resistance and reinforces the idea that a private fusion oncogene should not be ignored. Indeed, the future of cancer care lays in precision medicine, with fusion transcripts being one of the most remarkable tool for treatment decision.

L’ajustement de la pression expiratoire positive (PEP) durant la ventilation est difficile faute de cibles objectives. Cet enjeu est important en pédiatrie, car les nourrissons sont à risque de dérecrutement alvéolaire du fait de la faible rigidité de leur cage thoracique. Pour prévenir cela, ils maintiennent activement leurs volumes pulmonaires en conservant une activité tonique diaphragmatique (Edi tonique) durant l’expiration. La détection d’une Edi tonique élevée est donc un outil potentiel pour titrer la PEP. L’étude présentée dans ce mémoire a permis de proposer une première définition de l’Edi tonique élevée aux soins intensifs pédiatriques, soit > 3,2 mcV chez les 0-1 an et > 1,9 mcV chez les 1-18ans. Cette définition permettra d’aider à identifier au chevet les patients effectuant des efforts de recrutement et ainsi de pouvoir réévaluer le niveau optimal de PEP. Nous avons également montré que des épisodes d’Edi tonique élevée surviennent chez 62% des patients en ventilation non-invasive et 31% des patients intubés. Ces épisodes sont associés avec la bronchiolite, la tachypnée, et, chez les patients en ventilation non-invasive, à une hypoxémie plus sévère. La majorité des patients ayant présenté des épisodes n’avaient pas de contreindications à l’augmentation de la PEP. Ceci porte à croire qu’une stratégie d’ajustement neural continu de la PEP pourrait être une avenue intéressante. Nous complétons donc présentement l’étude NeuroPAP2 visant à évaluer la faisabilité, la tolérance et l’impact du mode NeuroPAP, un mode de ventilation permettant un ajustement continu de la PEP en fonction de l’Edi. / The optimal adjustment of ventilatory settings at the bedside is a challenge and the lack of clear targets makes setting the PEEP (positive end expiratory pressure) especially difficult. This is an important issue in pediatrics, as infants are at increased risk for alveolar derecruitment because of high chest wall compliance. To prevent this, they tend to actively maintain end expiratory lung volumes using tonic diaphragmatic activity (tonic Edi) throughout expiration. In older children, tonic Edi can be reactivated in disease states. Tonic Edi monitoring is thus a potential tool to guide PEEP titration. This thesis addresses important knowledge gaps about tonic Edi in ventilated children. We propose age-specific definitions of elevated tonic Edi in PICU patients: > 3.2 mcV in 0-1 y.o. and > 1.9 mcV in 1-18 y.o. These definitions will aid bedside identification of patient lung recruitment efforts and can prompt reassessment of optimal PEEP. We have also established that episodes of high tonic Edi are frequent in ventilated children (31% of intubated patients and 62% of patients on non-invasive ventilation). Those episodes are associated with bronchiolitis, tachypnea, and, in NIV patients, more severe hypoxemia. The majority of patients with those episodes have no contraindications to increased PEEP. These results make continuous neural adjustment of PEEP an interesting avenue. We are thus now completing this research program with a study to evaluate the feasibility, tolerance and impact of NeuroPAP, a new ventilatory mode allowing continuous neural adjustment of PEEP based on tonic Edi.

Des études adultes sur l’œdème pulmonaire lésionnel et le Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë ont mené à l’établissement de recommandations sur les stratégies de ventilation mécanique à employer chez ces patients. Cependant, il n’est pas clair si les recommandations adultes sont également bénéfiques pour l’enfant. Objectif Décrire les stratégies de ventilation mécanique employées chez les enfants atteints d’un œdème pulmonaire lésionnel. Méthodes Étude épidémiologique transversale tenue dans 59 unités de Soins Intensifs Pédiatriques de 12 pays en Amérique du Nord et en Europe. Six jours d’étude ont eu lieu entre juin et novembre 2007. Les enfants atteints d’un œdème pulmonaire lésionnel étaient inclus et des données sur la sévérité de leur maladie, les paramètres de ventilation mécanique et les thérapies adjuvantes employées ont été recueillies. Résultats Des 3823 enfants dépistés, 414 (10.8%) avaient un œdème pulmonaire lésionnel et 165 (40%) ont été inclus dans l’étude (124 étaient sous ventilation mécanique conventionnelle, 27 sous ventilation à haute fréquence par oscillation et 14 sous ventilation non invasive). Dans le groupe sous ventilation conventionnelle, 43.5% étaient ventilés avec un mode contrôlé à pression, le volume courant moyen était de 8.3±3.3 ml/kg et l’utilisation de la PEP et FiO2 était hétérogène. Conclusions Cette étude démontre une hétérogénéité dans les stratégies de ventilation mécanique employées chez les enfants souffrant d’un œdème pulmonaire lésionnel. Celle-ci pourrait être en partie reliée à la robustesse des critères diagnostiques actuellement utilisés pour définir l’ALI/SDRA. Une évaluation rigoureuse de ces stratégies est nécessaire pour guider la standardisation des soins et optimiser l’issue de ces patients. / Acute Lung Injury and Acute Respiratory Distress Syndrome are life-threatening conditions frequently leading to respiratory support with mechanical ventilation. Studies on mechanical ventilation strategies in adult patients have led to lung protective ventilation recommendations. However, there are few pediatric clinical trials on optimal mechanical ventilation management in Acute Lung Injury and it is still unclear if strategies studied in adults are equally beneficial to children. Objective Describe mechanical ventilation strategies in Acute Lung Injury in children. Methods Cross-sectional study for six 24-hour periods from June to November 2007 across 59 Pediatric Intensive Care Units in 12 countries in North America and Europe. We identified children meeting Acute Lung Injury criteria and collected detailed information on illness severity, mechanical ventilation support and use of adjunctive therapies. Results Of 3823 patients screened, 414 (10.8%) were diagnosed with Acute Lung Injury and 165 were included in the study (124 received conventional mechanical ventilation, 27 high frequency oscillatory ventilation, 14 non-invasive mechanical ventilation). In the conventional mechanical ventilation group, 43.5% were ventilated in a pressure control mode, the mean tidal volume was 8.3±3.3 ml/kg and there was no clear relationship between PEEP and FiO2 delivery. Conclusions Our study reveals inconsistent mechanical ventilation practice and use of adjunctive therapies in children with Acute Lung Injury. Rigorous evaluation of ventilator management strategies in children with an Acute Lung Injury are urgently needed to guide standardization of care and optimize clinical outcomes.

Introduction : Les nourrissons, vu la grande compliance de leur cage thoracique, doivent maintenir activement leur volume pulmonaire de fin d’expiration (VPFE). Ceci se fait par interruption précoce de l’expiration, et par le freinage expiratoire au niveau laryngé et par la persistance de la contraction des muscles inspiratoires. Chez les nourrissons ventilés mécaniquement, notre équipe a montré que le diaphragme est activé jusqu’à la fin de l’expiration (activité tonique). Il n’est pas clair si cette activité tonique diaphragmatique compense pour l’absence de freinage laryngé liée à l’intubation endotrachéale. Objectif : Notre objectif est de déterminer si l’activité tonique diaphragmatique persiste après l’extubation chez les nourrissons et si elle peut être observée chez les enfants plus âgés. Méthode : Ceci est une étude observationnelle longitudinale prospective de patients âgés de 1 semaine à 18 ans admis aux soins intensifs pédiatriques (SIP), ventilés mécaniquement pour >24 heures et avec consentement parental. L’activité électrique du diaphragme (AEdi) a été enregistrée à l’aide d’une sonde nasogastrique spécifique à 4 moments durant le séjour aux SIP : en phase aigüe, pré et post-extubation et au congé. L’AEdi a été analysée de façon semi-automatique. L’AEdi tonique a été définie comme l’AEdi durant le dernier quartile de l’expiration. Résultats : 55 patients avec un âge médian de 10 mois (écart interquartile: 1-48) ont été étudiés. Chez les nourrissons (<1an, n=28), l’AEdi tonique en pourcentage de l’activité inspiratoire était de 48% (30-56) en phase aigüe, 38% (25-44) pré-extubation, 28% (17-42) post-extubation et 33% (22-43) au congé des SIP (p<0.05, ANOVA, avec différence significative entre enregistrements 1 et 3-4). Aucun changement significatif n’a été observé pré et post-extubation. L’AEdi tonique chez les patients plus âgés (>1an, n=27) était négligeable en phases de respiration normale (0.6mcv). Par contre, une AEdi tonique significative (>1mcv et >10%) a été observée à au moins un moment durant le séjour de 10 (37%) patients. La bronchiolite est le seul facteur indépendant associé à l’activité tonique diaphragmatique. Conclusion : Chez les nourrissons, l’AEdi tonique persiste après l’extubation et elle peut être réactivée dans certaines situations pathologiques chez les enfants plus âgés. Elle semble être un indicateur de l’effort du patient pour maintenir son VPFE. D’autres études devraient être menées afin de déterminer si la surveillance de l’AEdi tonique pourrait faciliter la détection de situations de ventilation inappropriée. / Background: Infants have to actively maintain their end expiratory lung volume (EELV) due to their high rib cage compliance. Mechanisms such as high respiratory rate, short expiratory time and laryngeal braking are implicated. In mechanically ventilated infants, the diaphragm stays activated until the end of expiration (tonic activity), contributing to EELV maintenance. It is unclear whether tonic activity compensates for the lack of laryngeal braking due to intubation or if it is normally present. Objective: To determine if tonic diaphragm activity remains after extubation in infants, and if it can be observed in older children. Methods: Prospective observational study of pediatric patients 1 week to 18 years-old ventilated for >24 hr with parental consent. Diaphragm electrical activity (EAdi) was recorded using a specific nasogastric catheter during four periods: (i) the acute phase, (ii) pre-extubation, (iii) postextubation, and (iv) at PICU discharge. EADi was analyzed in a semi-automatic manner. Tonic EAdi was defined as the EAdi in the last quartile of expiration. Results: Fifty-five patients, median age 10 months (Interquartile range: 1–48) were studied. In infants (<1 year, n=28), tonic EAdi as a percentage of inspiratory activity was 48% (30-56) in acute phase, 38% (25-44) pre-extubation, 28% (17-42) post-extubation et 33% (22-43) at PICU discharge (p<0.05, ANOVA, with statistically significant difference between recordings 1 and 3-4). No significant change was observed between pre- and post-extubation periods. In older patients (n=27), tonic activity was negligible as a whole (0.6mcv). However, significant tonic EAdi (>1mcv and >10%) was observed in 10 patients (37%). Bronchiolitis was the only independent factor associated with tonic EAdi. Conclusions: In infants, tonic EAdi remains involved in ventilatory control after extubation and restoration of laryngeal braking. Tonic EAdi can be reactivated in older patients. The interest of tonic EAdi as a tool to titrate mechanical ventilation warrants further evaluation.

Les virus respiratoires induisent de nombreuses et fréquentes pathologies en pédiatrie avec une morbidité importante. Ces virus sont bien connus car étudiés depuis longtemps mais ils sont en évolution constante. L’apparition des antibiotiques, des antiviraux, des soins intensifs, de la vaccination, les connaissances sur l’hygiène ont transformé l’impact de ces virus sur les populations humaines. Nos modes de vie principalement citadins favorisent la diffusion virale locale par le regroupement de presque tous les enfants dans des crèches ou des écoles. De même l’explosion récente des moyens de transport en particulier aérien qui ont reliés physiquement tous les pays du monde entre eux et qui accentuent la diffusion virale mondiale. Faut-il appliquer les mêmes raisonnements dans tous les pays du monde pour lutter contre ces infections ? Cette thèse apporte de nouvelles connaissances sur ce sujet en se focalisant sur les virus influenza et le virus respiratoire syncytial :1) Pendant la pandémie H1N1 au Canada, la mise en évidence de l’augmentation des hospitalisations des enfants asthmatiques, paradoxalement moins souvent ventilés durant leurs séjours en réanimation pédiatrique.2) L’intérêt de la vaccination contre le virus pandémique H1N1 pour diminuer le recours à la ventilation assistée chez les enfants hospitalisés en réanimation pédiatrique.3) Le Canada n’a pas connu de 3ème vague pandémique en raison d’une campagne vaccinale massive qui bien que tardive, a été efficace même 1 an plus tard.(4) La saisonnalité de la bronchiolite dans les régions tropicales est très différente de celle retrouvée dans les pays tempérés et nécessite de réajuster les recommandations de prise en charge à l’aune des données localesEn décrivant la cinétique et l’impact de la pandémie grippale de 2009 sur les enfants hospitalisés en soins intensifs pédiatriques au Canada d’Octobre 2009 à Mars 2011, en comparant cette cohorte à une cohorte similaire en France Hexagonale, et en décrivant 2 épidémies de VRS en Martinique en 2007 et 2008 pour confronter ces données avec celles décrites dans les pays tempérés, ce travail illustre combien nos connaissances doivent toujours être remises en question du fait de l’évolution du climat, de l’évolution de la société et de l’évolution des connaissances médicales / Respiratory viruses are responsible for much pediatric pathology with significant morbidity. These viruses are well known for a long time but are subject to constant changes. The development of antibiotics, antivirals, intensive care, vaccination, knowledge on hygiene has modified the impact of these viruses on human populations. Our predominantly urban lifestyles support local viral spread by bringing almost all children together in nurseries or schools. In the same way, the large use of modern transport facilities especially air transport (which connect all continents between them) facilitate the world viral spread. In this new environment, should we apply the same medical reasoning all over the world to fight against these infections? This thesis brings new knowledge on this topic, focusing on influenza virus and syncytial respiratory virus:1) During Influenza A(H1N1)pdm09, hospitalizations of children with asthma increase, but they were least often to be ventilated during their pediatric intensive care stay.2) The value of vaccination against the pandemic virus to reduce the use of assisted ventilation in children hospitalized in Pediatric Intensive Care Unit.3) Canada did not experience a third pandemic wave in 2010 because of a massive vaccination campaign that, even late, was effective one year later.4) The bronchiolitis season in the tropics is different from what we know in temperate countries. It is mandatory to adjust management recommendations in the light of regional data.By describing the kinetics and impact of the 2009 influenza pandemic on children in pediatric intensive care in Canada from October 2009 to March 2011, comparing this cohort to a similar cohort in France, and comparing 2 epidemics of VRS in Martinique (French West Indies) in 2007 and 2008 with those that have been carried out in temperate countries, this thesis is an example why we have to constantly question our knowledge because of climate change, change in society and medical knowledge evolution.

La Tension dans un Service d’Urgences (SU) est un déséquilibre entre le flux de charge des soins et la capacité de prise en charge sur une durée suffisante pouvant entrainer des conséquences néfastes au bon fonctionnement. Elle se reflète par la surcharge des locaux, l’allongement des délais de traitement et d’attente. Ce qui provoque à la fois l’insatisfaction des patients et l’anxiété du personnel. Cette thèse s’inscrit dans le cadre du projet HOST financé par le programme ANR-TECSAN-2011 afin d’élaborer un Système d'Aide à la Gestion de la Tension (SAGeT) assurant trois objectifs:1. L’évaluation multicritère grâce à une panoplie d’indicateurs agrégés par la logique floue afin de résoudre la subjectivité du ressentie humain de la tension. Chaque scénario d’évaluation déclenche des règles de décision spécifiques ciblant ainsi des points de défaillance à surveiller.2. L’anticipation de la demande sur différents horizons temporels : l’application des méthodes SARIMA et SARIMAX est justifiée par la saisonnalité des chroniques de visites et l’influence de certains paramètres externes (épidémies, vacances, météo). De plus, la qualité de l’information venant de l’historique a été améliorée par une recomposition d’historique basée sur la vraisemblance journalière.3. L’amélioration de la gestion des flux et le pilotage de l’activité puisque l’utilisation de SAGeT comme un tableau de bord offre une vue macro sur l’ensemble de l’activité (lits occupés, patients en attente, durées de passages prévisionnelles et allongements excessifs). Les simulations traitent des vrais scénarios de tension observés entre 2011 et 2013 dans le SU Pédiatriques Jeanne de Flandre du CHRU-Lille. / He strain in an Emergency Department (ED) is an imbalance between the total demand load of healthcare treatment and resources ability to support it during a convenient horizon, which may results negative consequences on the smooth running of the activity. It is reflected by overcrowding, longer treatment and waiting times which causes both patients dissatisfaction and anxiety of personnel. This thesis is part of the HOST project funded by the ANR-TECSAN-2011 program to develop a Management Support System of Strain (MSSS) ensuring three objectives:1. Multi-criteria evaluation through a variety of indicators aggregated by fuzzy logic to solve the subjectivity of the human feeling of strain. Each evaluation scenario involves specific decision rules targeting to supervise failure points.2. Demand forecasting through several time horizons: applying SARIMA and SARIMAX methods is justified by the time series seasonality of visits and the influence of some external parameters (epidemics, holidays, weather). In addition, the quality of the historical information has been improved by a history rebuilding based on the daily likelihood.3. Improving flow management and activity monitoring since the use of MSSS as a dashboard provides a macro view of the whole activity (beds occupied, waiting, estimated length of stay, excessive elongation).The simulations address real strain scenarios observed between 2011 and 2013 in the Pediatric ED Jeanne de Flandre of the Regional University Hospital of Lille (France).

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