O tratamento dos gliomas malignos cerebrais é um dos grandes desafios da medicina atualmente, pois, apesar do grande avanço no conhecimento destes tumores, o prognóstico de vida dos portadores desta doença é muito ruim. Foram estudados retrospectivamente 61 pacientes com diagnóstico de glioblastoma multiforme ou astrocitoma anaplásico, no período de 1998 a 2002, com o objetivo de avaliar o uso do Paclitaxel como potencializador do tratamento radioterápico destes tumores. Todos os pacientes foram tratados inicialmente com cirurgia para retirada ampla do volume tumoral (mínimo de 80%) seguido de tratamento com radioterapia fracionada e reforço com radiocirurgia estereotáxica. Em caso de crescimento tumoral, após o tratamento inicial dos pacientes com KPS > 70, novo tratamento cirúrgico e nova radiocirurgia foram indicados. Destes 61 pacientes, 32 receberam tratamento com Paclitaxel, na dose de 100mg/m2 e 29 pacientes não receberam nenhum tipo de quimioterápico. Os grupos foram comparados, em relação ao tipo histológico, faixa etária, sexo e localização tumoral, não havendo diferenças estatisticamente significantes entre os mesmos. Os pacientes de ambos os grupos tiveram acompanhamento laboratorial antes, durante e após o tratamento com paclitaxel e foram acompanhados até o óbito causado pela doença. Foram excluídos do estudo os portadores de tumor que foram a óbito por outras causas. A análise dos resultados mostrou que não houve diferenças estatísticas em relação à sobrevida média do grupo tratado com Paclitaxel e o grupo sem o tratamento (p=1,000). Da mesma forma, a comparação entre os pacientes com glioblastomas (p=0,8933) e com astrocitomas anaplásicos (p=0,5920) de ambos os grupos não mostrou diferença estatística em relação à sobrevida. O número de craniotomias( p=0,5268) e o número de radiocirurgias (p=0,3666) foram semelhantes estatisticamente. Os estudos laboratoriais realizados durante o tratamento no grupo que recebeu o paclitaxel, não mostraram alterações que levassem à suspensão do tratamento. A análise dos resultados deste estudo permitiu concluir que o uso do paclitaxel, concomitante ao tratamento radioterápico dos gliomas malignos cerebrais, não mostrou nenhum ganho adicional na sobrevida dos pacientes portadores destes tumores e, pela análise da necessidade de novo tratamento durante o curso da doença, não potencializou os efeitos da radioterapia. Palavras-chave: Paclitaxel, gliomas malignos, radioterapia / Nowadays, the treatment of the malignant cerebral gliomas is one of the greatest challenges for neurosurgons. Despite of the advance regarding these tumors? knowledge expectance of life for these patients is very bad. The main purpose of this study was to evaluate the use of paclitaxel to enhance the radiotherapy treatment in those tumors. Sixty-one patients with diagnosis for glioblastoma multiforme or anaplastic astrocytoma in the period of 1998 to 2002 were, retrospectively, studied. All patients were initially treated with surgery in order to remove a wide portion of the tumor?s volume (minimum of 80%). Then, the patients were treated with fractionated radiotherapy and reinforcement with stereotactic radiosurgery. If there was an increase in the tumor after the initial treatment, the patients with a KPS higher than 70 had new treatment with surgery as well as with radiosurgery. Among the 61 patients, 32 were treated with a 100 mg/m2 dose of paclitaxel, and 29 of then did not have any kind of chemotherapy treatment. Comparisons bettwen both regardhg to the histological type, age, gender and location of the tumor showed no differences . Patients of both groups had a laboratory follow-up before, during and after the treatment with paclitaxel. All of them were followed until their death, which was caused by the disease. Patients that died from other diseases were not included in the study. The analysis of the results indicated that there were no statistics differences regarding the mean survival time between the groups treated or nor treated with paclitaxel ( p=1,000). Likewise, a comparison between the glioblastomas (p=0,8933) and the anaplastic astrocytomas (p=0,5920) of both groups did not indicate any statistic difference regarding to the survival time. The was no statistic difference between the number of craniotomies (p=0,5268) as well as between the number of radiosurgeries. (p=0,3666). The laboratory studies held during the treatment of the group that received the paclitaxel did not show any changes which could lead to cease the treatment. Hence the results led to the conclusion that the treatment of malignant cerebral gliomas with paclitaxel and radiotherapy treatment at the same time did not give any additional gain in the patients?survival. Regarding to the demand for new treatment throughout the disease, there was no enhance of the radiotherapy effects with the Paclitaxel. Key words: Paclitaxel, malignant gliomas, radiotherapy.

Aterosclerose é uma doença inflamatória e proliferativa que tem início quando fatores de risco alteram o endotélio vascular. Células inflamatórias e vasculares liberam citocinas e fatores de crescimento que estimulam a proliferação e migração das células de músculo liso e a síntese de componentes da matriz extracelular. A nanoemulsão lipídica LDE se concentra em regiões onde a proliferação celular e a inflamação são maiores, tornando-se um veículo para fármacos. O etoposide, fármaco antiproliferativo, ainda não foi explorado no tratamento da aterosclerose. O paclitaxel recobre stents utilizados em angioplastia para evitar a reestenose. A associação do LDE-etoposide ao LDE-paclitaxel aumentaria o efeito antiproliferativo dos fármacos isolados, por agirem em diferentes fases do ciclo celular. Este estudo tem por objetivos avaliar a eficácia do tratamento com LDE-etoposide e com a combinação LDE-etoposide/LDE-paclitaxel da aterosclerose induzida por dieta rica em colesterol em coelhos; comparar a eficácia dos tratamentos; no grupo de tratamento mais eficaz e no grupo Controle, avalia a expressão protéica de receptores de lipoproteínas, citocinas, MMP9 e marcadores de proliferação celular. Para tanto, 27 coelhos receberam dieta rica em colesterol por 8 semanas. Depois de 4 semanas, foram divididos em 3 grupos: grupo Controle, que recebeu 6 mL de solução salina intravenosa; LDE-etoposide, que recebeu dose de 6mg/kg; e grupo Combinação, que recebeu LDE-etoposide/LDE-paclitaxel nas doses de 6mg/kg e 4mg/kg, respectivamente. Os tratamentos foram administrados uma vez por semana durante 4 semanas. Foram avaliados perfil lipídico, hematológico, ponderal e o consumo de ração. Após a eutanásia, as lesões ateroscleróticas macroscópicas foram medidas. Depois, o arco aórtico foi analisado por morfometria e por imunohistoquímica. Foi observado que não houve diferença no perfil ponderal e no consumo de ração entre os grupos de estudo. No perfil lipídico, ao final do estudo, as concentrações de colesterol total e de triglicérides aumentaram em todos os grupos. O perfil hematológico mostrou redução do número de hemácias nos grupos de tratamento ao final do estudo. Em comparação com o grupo Controle, os animais tratados com LDE-etoposide apresentaram lesões ateroscleróticas 11 vezes menores e o grupo Combinação, apresentou lesões 3 vezes menores. Na análise morfométrica, a área total e a espessura da aorta foram menores no grupo LDE-etoposide quando comparado com os outros dois grupos. O grupo tratado com LDE-etoposide apresentou presença de macrófagos e de células de músculo liso menor que os grupos Controle e Combinação. Como o tratamento com LDE-etoposide apresentou uma maior eficácia, a avaliação dos outros fatores foi feita apenas neste grupo e no grupo Controle para comparação. O grupo LDE-etoposide apresentou menor expressão protéica dos receptores de lipoproteínas, das citocinas inflamatórias, da MMP9 e dos marcadores de proliferação celular topoisomerase II e tubulina. As avaliações mostraram que o tratamento com LDE-etoposide foi mais eficaz no tratamento das lesões ateroscleróticas induzidas em coelhos do que a combinação entre LDE-etoposide/LDE-paclitaxel / Atherosclerosis is an inflammatory and proliferative disease that is triggered by risk factors damaging vascular endothelium. Inflammatory and vascular cells release cytokines and growth factors, promoting the proliferation and migration of smooth muscle cells and extracellular matrix elements synthesis. LDE, an artificial nanoemulsion, concentrates in areas of greater proliferation and inflammation rates and can be used as a vehicle to direct drugs to those cells. Etoposide, an antiproliferative drug, have not been studied in atherosclerosis treatment. Paclitaxel is used in drug-eluting stents to avoid restenosis. The association of LDE-etoposide and LDE-paclitaxel would enhance the antiproliferativo effect of the isolated drugs, due to act in different cell cycle phase. The aim of this study was to evaluate the effectiveness of the treatment with LDE-etoposide and with LDE-etoposide/LDE-paclitaxel of atherosclerosis induced by a cholesterol-rich diet in rabbits; compare the effectiveness of these treatments; in the most effective treatment group and in Control group, evaluate the protein expression of lipoprotein receptors, cytokines, MMP9 and cell proliferation markers. To do so, 3 groups of 9 rabbits were fed a cholesterol-rich diet during 8 weeks then the animals were separated in 3 groups: Control, intravenously injected with 6mL of saline solution; LDE-etoposide, injected with a dose 6mg/kg; and Combination, injected with LDE-etoposide/LDE-paclitaxel in a dose of 6mg/kg and 4mg/kg, respectively. Treatments were administered once a week during 4 weeks. Lipids, blood cell count, weight and food intake were evaluated. The animals were sacrificed and the macroscopic atherosclerotic lesions were measured. Later, the aortic arch was analyzed by microscopic morphometry and by immunohistochemistry. It was seen that there was no difference in food intake and weight between study groups. Total cholesterol and triglycerides concentration increased in all groups. Blood cell count showed reduction of red blood cell in treatment groups at the end of the study. Animals treated with LDE-etoposide showed 11-fold less lesions and Combination group showed 3-fold less lesions than Control group. By morphometric analysis, total area and thickness of aorta were smaller in LDE-etoposide group than the other groups. LDE-etoposide group showed less macrophages and smooth muscle cells than Control and Combination groups. As treatment with LDE-etoposide showed a better efficacy, evaluation of other factor were performed only in LDE-etoposide and Control group, to perform a comparison. LDE-etoposide showed less protein expression of lipoprotein receptors, cytokines, MMP9, and of cell proliferation markers topoisomerase II and tubulina. The analysis showed that LDE-etoposide treatment was more effective in treating atherosclerotic-induced lesions in rabbits than the combination between LDE-etoposide/LDE-paclitaxel

Aterosclerose é uma doença inflamatória e proliferativa que tem início quando fatores de risco alteram o endotélio vascular. Células inflamatórias e vasculares liberam citocinas e fatores de crescimento que estimulam a proliferação e migração das células de músculo liso e a síntese de componentes da matriz extracelular. A nanoemulsão lipídica LDE se concentra em regiões onde a proliferação celular e a inflamação são maiores, tornando-se um veículo para fármacos. O etoposide, fármaco antiproliferativo, ainda não foi explorado no tratamento da aterosclerose. O paclitaxel recobre stents utilizados em angioplastia para evitar a reestenose. A associação do LDE-etoposide ao LDE-paclitaxel aumentaria o efeito antiproliferativo dos fármacos isolados, por agirem em diferentes fases do ciclo celular. Este estudo tem por objetivos avaliar a eficácia do tratamento com LDE-etoposide e com a combinação LDE-etoposide/LDE-paclitaxel da aterosclerose induzida por dieta rica em colesterol em coelhos; comparar a eficácia dos tratamentos; no grupo de tratamento mais eficaz e no grupo Controle, avalia a expressão protéica de receptores de lipoproteínas, citocinas, MMP9 e marcadores de proliferação celular. Para tanto, 27 coelhos receberam dieta rica em colesterol por 8 semanas. Depois de 4 semanas, foram divididos em 3 grupos: grupo Controle, que recebeu 6 mL de solução salina intravenosa; LDE-etoposide, que recebeu dose de 6mg/kg; e grupo Combinação, que recebeu LDE-etoposide/LDE-paclitaxel nas doses de 6mg/kg e 4mg/kg, respectivamente. Os tratamentos foram administrados uma vez por semana durante 4 semanas. Foram avaliados perfil lipídico, hematológico, ponderal e o consumo de ração. Após a eutanásia, as lesões ateroscleróticas macroscópicas foram medidas. Depois, o arco aórtico foi analisado por morfometria e por imunohistoquímica. Foi observado que não houve diferença no perfil ponderal e no consumo de ração entre os grupos de estudo. No perfil lipídico, ao final do estudo, as concentrações de colesterol total e de triglicérides aumentaram em todos os grupos. O perfil hematológico mostrou redução do número de hemácias nos grupos de tratamento ao final do estudo. Em comparação com o grupo Controle, os animais tratados com LDE-etoposide apresentaram lesões ateroscleróticas 11 vezes menores e o grupo Combinação, apresentou lesões 3 vezes menores. Na análise morfométrica, a área total e a espessura da aorta foram menores no grupo LDE-etoposide quando comparado com os outros dois grupos. O grupo tratado com LDE-etoposide apresentou presença de macrófagos e de células de músculo liso menor que os grupos Controle e Combinação. Como o tratamento com LDE-etoposide apresentou uma maior eficácia, a avaliação dos outros fatores foi feita apenas neste grupo e no grupo Controle para comparação. O grupo LDE-etoposide apresentou menor expressão protéica dos receptores de lipoproteínas, das citocinas inflamatórias, da MMP9 e dos marcadores de proliferação celular topoisomerase II e tubulina. As avaliações mostraram que o tratamento com LDE-etoposide foi mais eficaz no tratamento das lesões ateroscleróticas induzidas em coelhos do que a combinação entre LDE-etoposide/LDE-paclitaxel / Atherosclerosis is an inflammatory and proliferative disease that is triggered by risk factors damaging vascular endothelium. Inflammatory and vascular cells release cytokines and growth factors, promoting the proliferation and migration of smooth muscle cells and extracellular matrix elements synthesis. LDE, an artificial nanoemulsion, concentrates in areas of greater proliferation and inflammation rates and can be used as a vehicle to direct drugs to those cells. Etoposide, an antiproliferative drug, have not been studied in atherosclerosis treatment. Paclitaxel is used in drug-eluting stents to avoid restenosis. The association of LDE-etoposide and LDE-paclitaxel would enhance the antiproliferativo effect of the isolated drugs, due to act in different cell cycle phase. The aim of this study was to evaluate the effectiveness of the treatment with LDE-etoposide and with LDE-etoposide/LDE-paclitaxel of atherosclerosis induced by a cholesterol-rich diet in rabbits; compare the effectiveness of these treatments; in the most effective treatment group and in Control group, evaluate the protein expression of lipoprotein receptors, cytokines, MMP9 and cell proliferation markers. To do so, 3 groups of 9 rabbits were fed a cholesterol-rich diet during 8 weeks then the animals were separated in 3 groups: Control, intravenously injected with 6mL of saline solution; LDE-etoposide, injected with a dose 6mg/kg; and Combination, injected with LDE-etoposide/LDE-paclitaxel in a dose of 6mg/kg and 4mg/kg, respectively. Treatments were administered once a week during 4 weeks. Lipids, blood cell count, weight and food intake were evaluated. The animals were sacrificed and the macroscopic atherosclerotic lesions were measured. Later, the aortic arch was analyzed by microscopic morphometry and by immunohistochemistry. It was seen that there was no difference in food intake and weight between study groups. Total cholesterol and triglycerides concentration increased in all groups. Blood cell count showed reduction of red blood cell in treatment groups at the end of the study. Animals treated with LDE-etoposide showed 11-fold less lesions and Combination group showed 3-fold less lesions than Control group. By morphometric analysis, total area and thickness of aorta were smaller in LDE-etoposide group than the other groups. LDE-etoposide group showed less macrophages and smooth muscle cells than Control and Combination groups. As treatment with LDE-etoposide showed a better efficacy, evaluation of other factor were performed only in LDE-etoposide and Control group, to perform a comparison. LDE-etoposide showed less protein expression of lipoprotein receptors, cytokines, MMP9, and of cell proliferation markers topoisomerase II and tubulina. The analysis showed that LDE-etoposide treatment was more effective in treating atherosclerotic-induced lesions in rabbits than the combination between LDE-etoposide/LDE-paclitaxel

Thesis (M.Sc.)--Memorial University of Newfoundland, 2004. / Bibliography: leaves 133-148.

O tratamento dos gliomas malignos cerebrais é um dos grandes desafios da medicina atualmente, pois, apesar do grande avanço no conhecimento destes tumores, o prognóstico de vida dos portadores desta doença é muito ruim. Foram estudados retrospectivamente 61 pacientes com diagnóstico de glioblastoma multiforme ou astrocitoma anaplásico, no período de 1998 a 2002, com o objetivo de avaliar o uso do Paclitaxel como potencializador do tratamento radioterápico destes tumores. Todos os pacientes foram tratados inicialmente com cirurgia para retirada ampla do volume tumoral (mínimo de 80%) seguido de tratamento com radioterapia fracionada e reforço com radiocirurgia estereotáxica. Em caso de crescimento tumoral, após o tratamento inicial dos pacientes com KPS > 70, novo tratamento cirúrgico e nova radiocirurgia foram indicados. Destes 61 pacientes, 32 receberam tratamento com Paclitaxel, na dose de 100mg/m2 e 29 pacientes não receberam nenhum tipo de quimioterápico. Os grupos foram comparados, em relação ao tipo histológico, faixa etária, sexo e localização tumoral, não havendo diferenças estatisticamente significantes entre os mesmos. Os pacientes de ambos os grupos tiveram acompanhamento laboratorial antes, durante e após o tratamento com paclitaxel e foram acompanhados até o óbito causado pela doença. Foram excluídos do estudo os portadores de tumor que foram a óbito por outras causas. A análise dos resultados mostrou que não houve diferenças estatísticas em relação à sobrevida média do grupo tratado com Paclitaxel e o grupo sem o tratamento (p=1,000). Da mesma forma, a comparação entre os pacientes com glioblastomas (p=0,8933) e com astrocitomas anaplásicos (p=0,5920) de ambos os grupos não mostrou diferença estatística em relação à sobrevida. O número de craniotomias( p=0,5268) e o número de radiocirurgias (p=0,3666) foram semelhantes estatisticamente. Os estudos laboratoriais realizados durante o tratamento no grupo que recebeu o paclitaxel, não mostraram alterações que levassem à suspensão do tratamento. A análise dos resultados deste estudo permitiu concluir que o uso do paclitaxel, concomitante ao tratamento radioterápico dos gliomas malignos cerebrais, não mostrou nenhum ganho adicional na sobrevida dos pacientes portadores destes tumores e, pela análise da necessidade de novo tratamento durante o curso da doença, não potencializou os efeitos da radioterapia. Palavras-chave: Paclitaxel, gliomas malignos, radioterapia / Nowadays, the treatment of the malignant cerebral gliomas is one of the greatest challenges for neurosurgons. Despite of the advance regarding these tumors? knowledge expectance of life for these patients is very bad. The main purpose of this study was to evaluate the use of paclitaxel to enhance the radiotherapy treatment in those tumors. Sixty-one patients with diagnosis for glioblastoma multiforme or anaplastic astrocytoma in the period of 1998 to 2002 were, retrospectively, studied. All patients were initially treated with surgery in order to remove a wide portion of the tumor?s volume (minimum of 80%). Then, the patients were treated with fractionated radiotherapy and reinforcement with stereotactic radiosurgery. If there was an increase in the tumor after the initial treatment, the patients with a KPS higher than 70 had new treatment with surgery as well as with radiosurgery. Among the 61 patients, 32 were treated with a 100 mg/m2 dose of paclitaxel, and 29 of then did not have any kind of chemotherapy treatment. Comparisons bettwen both regardhg to the histological type, age, gender and location of the tumor showed no differences . Patients of both groups had a laboratory follow-up before, during and after the treatment with paclitaxel. All of them were followed until their death, which was caused by the disease. Patients that died from other diseases were not included in the study. The analysis of the results indicated that there were no statistics differences regarding the mean survival time between the groups treated or nor treated with paclitaxel ( p=1,000). Likewise, a comparison between the glioblastomas (p=0,8933) and the anaplastic astrocytomas (p=0,5920) of both groups did not indicate any statistic difference regarding to the survival time. The was no statistic difference between the number of craniotomies (p=0,5268) as well as between the number of radiosurgeries. (p=0,3666). The laboratory studies held during the treatment of the group that received the paclitaxel did not show any changes which could lead to cease the treatment. Hence the results led to the conclusion that the treatment of malignant cerebral gliomas with paclitaxel and radiotherapy treatment at the same time did not give any additional gain in the patients?survival. Regarding to the demand for new treatment throughout the disease, there was no enhance of the radiotherapy effects with the Paclitaxel. Key words: Paclitaxel, malignant gliomas, radiotherapy.

L’émergence de phénomènes de résistance au paclitaxel (Taxol®), un agent stabilisateur de microtubules (MTs), est un obstacle majeur au succès de cette molécule dans les chimiothérapies anticancéreuses et limite son utilisation. Au laboratoire, un nouveau mécanisme de résistance au Taxol® a été mis en évidence dans les cellules tumorales mammaires MDA-MB 231. Il est basé sur une restauration de la dynamique microtubulaire et implique i) deux modifications post-traductionnelles de la tubuline (MPTs), la détyrosination/retyrosination et la polyglutamylation et ii) la surexpression et la relocalisation du cytosquelette d’actine sur les MTs de plusieurs septines, des GTPases filamenteuses impliquées dans la cytocinèse et la compartimentation membranaire. Plus précisément, une boucle fonctionnelle entre le recrutement des septines et la polyglutamylation des MTs a été démontrée : la polyglutamylation de la tubuline stimule le recrutement des septines sur les MTs et les septines jouent un rôle de protéine d’échafaudage pour les enzymes responsables de la polyglutamylation, favorisant l’élongation des chaines latérales de glutamate. Toutes ces modifications résultent en un recrutement accru sur les MTs de deux +TIPs, la kinésine dépolymérisante MCAK et le facteur de sauvetage CLIP-170, permettant ainsi de maintenir une dynamique microtubulaire malgré la présence du paclitaxel.De plus, l’étude de la contribution relative de chacun de ces acteurs dans ce mécanisme de chimiorésistance a permis de montrer que la stimulation de la polyglutamylation associée à la surexpression d’un ensemble de septines incluant la SEPT9_i1 est indispensable et suffisante pour induire une relocalisation des septines des microfilaments d’actine vers les MTs, une augmentation de la liaison de CLIP-170 et de MCAK aux MTs et une résistance au paclitaxel, non seulement dans les MDA-MB 231 mais aussi dans un certain nombre de lignées cellulaires sensibles (RPE-1, HeLa et CHO). L’analyse de ce phénomène a par ailleurs permis de montrer qu’à l’état basal, dans des cellules chimiosensibles, les MTs jouent un rôle essentiel dans l’organisation subcellulaire des filaments de septines sur l’actine, qu’un transport dépendant de la kinésine-1 était impliqué. / Acquired resistance to the microtubule (MT)-stabilizing agent paclitaxel (Taxol®) is a major obstacle for successful chemotherapy and limits its use as an anticancer drug. We evidenced a new mechanism of Taxol® resistance acquired by MDA-MB 231 breast cancer cells which is based on the restoration of MTs dynamics and involves i) two tubulin post-translational modifications (PTMs); detyrosination/retyrosination and polyglutamylation, and ii) overexpression and relocalization from the actin microfilaments to the MT network of several septins, a family of filamentous GTPases implicated in cytokinesis and membrane compartmentalization. More precisely, a functional loop between septin recruitment to MTs and tubulin polyglutamylation has been uncovered: tubulin polyglutamylation stimulates septin association with MTs, and septins act as scaffold proteins for tubulin polyglutamylation enzymes, thus promoting the elongation of lateral polyglutamate chains. Altogether, these modifications enhance the recruitment to MTs of two +TIPs, the MT-depolymerizing kinesin MCAK and the rescue factor CLIP-170, which would in turn compensate for paclitaxel-mediated inhibition of MT dynamics.Studying the relative contribution of each of these actors in this new chemoresistance mechanism further showed that stimulation of tubulin polyglutamylation together with the overexpression of a panel of septins that comprised the SEPT9_i1 isoform were necessary and sufficient to relocate septin filaments from actin microfilaments to MTs, to increase the binding of CLIP-170 and MCAK to MTs and to induce Taxol®-resistance, not only in MDA-MB 231but also in several other Taxol®-sensitive cell lines (RPE-1, HeLa and CHO). The analysis of this phenomenon also showed that, in Taxol®-sensitive cells, MTs play an essential role in the assembly and subcellular localization of septin filaments to actin microfilaments, and that a kinesin1-dependent transport is involved.

Thèse de doctorat : Médecine. Médecine nucléaire : Nantes : 2003. / Thèse : 2003NANT03VS. Bibliogr. f. 143-170.

Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 1997. / Vita. Includes bibliographical references (leaves [133]-142).

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2004. / Bibliogr.: f. 57-69. Publié aussi en version électronique.

Thèse (Ph. D.)--Université Laval, 2002. / Bibliogr.: f. 228-255. Publié aussi en version électronique.