<strong>Chapter 1. Introduction</strong> Scientific background on the development of homogeneous palladium-catalysed cross coupling reactions, focusing on the &alpha;-arylation reaction of enolates and its application to the synthesis of heteroaromatic compounds. The classical syntheses of isoquinolines are discussed, followed by an account of modern methods for their synthesis, including the recent &alpha;-arylation-based methodology developed by the Donohoe group. <strong>Chapter 2. Results and Discussion</strong> 2.1 Studies towards the development of a palladium-catalysed, C–H activation-based &alpha; arylation reaction of ketones, resulting in a C–H bromination/&alpha;-arylation sequence for the synthesis of isoquinolines and isoquinoline N-oxides. 2.2 The one-pot, four component coupling of a ketone, an acetal protected ortho-bromobenzaldehyde or ketone, an electrophile, and an ammonia source is described. This protocol, which ultimately provides C4 functionalised isoquinolines, is later extended to a novel &alpha;,&alpha; heterodiarylation protocol to furnish C4-aryl isoquinolines. 2.3 It is shown that the synthesis of 3 aminoisoquinolines can be achieved via the &alpha; arylation of nitriles. tert-Butyl cyanoacetate can act as a substitute for primary alkyl nitriles, with sequential &alpha;-arylation, in situ functionalisation, decarboxylation and cyclisation reactions provide C4 functionalised 3 aminoisoquinolines. 2.4 The synthetic utility of the &alpha; arylation based methodology for isoquinoline synthesis is exemplified by the total synthesis of the alkaloid berberine in 68% yield over five steps. This is followed by syntheses of pseudocoptisine, palmatine, dehydrocorydaline, and an unnatural fluorine containing analogue, in yields of 46%, 73%, 60% and 37%, respectively. 2.5 Finally, preliminary investigations demonstrate the utility of palladium-catalysed enolate arylation in the synthesis of &beta;-carbolines.

In dieser Studienarbeit wird die Entwicklung eines CuI- bzw. NiII-Komplexes mit bidentaten Ferrocenylliganden dargelegt und der eventuelle Einsatz als Katalysator für Palladium-analoge C-C-Kupplungsreaktionen diskutiert. Als Ausgangspunkt dieses Entwicklungsprozesses werden im Abschnitt 2. zunächst eine Reihe ausführlicher theoretischer Vorbetrachtungen getätigt. Diese beinhalten u. a.: - Mechanismus der Palladiumkatalyse, erläutert am Beispiel der Sonogashira-Hagihara-Reaktion (Abschnitt 2.1.) - Vorstellung der Nickelkatalyse und Erläuterung des möglichen Ni0-NiII-Mechanismus am Beispiel der Mizoroki-Heck-Reaktion inklusive Vergleich zur Palladium-katalysierten Variante. Des Weiteren wird das NiI-NiIII-System beschrieben (Abschnitt 2.2.) - Vorstellung bekannter Kupfer-katalysierter Reaktionen und mechanistische Betrachtung des System CuI-CuIII (Abschnitt 2.3.) - kurze Einführung in das Themengebiet Ferrocenylliganden (Abschnitt 2.4.) Auf der Grundlage der getätigten Überlegungen werden im Abschnitt 3 die durchgeführten Experimente sowie deren Ergebnisse vorgestellt. Als potentiell katalytisch wirksamer Komplex wurde der Kupfer(I)-Komplex Rac. [σ(N):σ(P)-(1-N,N-Dimethylaminomethyl-2-P,P-diphenylphosphinoferrocen)(triphenylphosphin)(acetonitril) kupfer(I)]-tetrafluoroborat 4A hergestellt. Seine Struktur konnte sowohl mittels NMR-Spektroskopie als auch Röntgeneinkristallstrukturanalyse aufgeklärt werden.

Les triarylbismuths sont des réactifs organométalliques d’un intérêt croissant en synthèse organique, pour leur aptitude à transférer leurs trois groupements aryles dans les réactions de couplage croisé C-C pallado-catalysées. Ces réactifs essentiellement non toxiques et « économiques en atomes » sont attrayants dans le cadre d’une chimie plus respectueuse de l’environnement, et présentent des applications en chimie pharmaceutique et en science des matériaux. Cependant, leur développement est ralenti par le manque de connaissances théoriques à leur sujet. Cette thèse vise alors à comprendre la réactivité de ces espèces en confrontant les données expérimentales avec celles obtenues à travers une étude théorique fondamentale (propriétés structurelles, spectroscopiques, thermodynamiques et cinétiques) résultant de calculs DFT. Le but ultime est de prévoir de nouvelles réactivités et sélectivités. Un premier volet se rapporte à une étude comparative de relation structure-propriétés sur des composés incluant un pnictogène comme atome central, tel que le bismuth, et sur différents organobismuths. Les données expérimentales existantes (cristallographiques, RMN, IR) ont été comparées aux résultats théoriques (structures, énergies, modes de vibration, indices de réactivité, etc.). Une fois les propriétés intrinsèques de ces composés mises en évidence et la méthode DFT validée, une nouvelle étude de relation structure-réactivité a été entreprise. Dans ce deuxième volet, nous avons validé le mécanisme des réactions de couplage croisé impliquant des triarylbismuths catalysées par le palladium. Les trois étapes principales du cycle catalytique ont été examinées, à savoir l'addition oxydante, la transmetallation et l'élimination réductrice, et validées en caractérisant les différents intermédiaires et états de transition. La deuxième étape de transmetallation impliquant les triarylbismuths a également fait l'objet d'une étude approfondie. En particulier, la transférabilité des trois groupements aryles et l'influence des substituants (effets électroniques et stériques) sur les barrières de transfert ont été évaluées. Enfin, la réactivité des triarylbismuths a été comparée avec celle d’autres organométalliques afin de développer de nouvelles voies de synthèse / Triarylbismuths are organometallic reagents of growing interest for organic synthesis, for their ability to transfer the three aryl moieties in C-C Pd-catalysed cross-coupling reactions. These essentially non-toxic, atom efficient reactants are attractive in the context of environment-friendly chemistry and have applications in pharmaceutical chemistry and in material science. However, their development is hampered by lack of theoretical understanding. This thesis aims to explore the reactivity of these species by comparing the experimental data to fundamental theoretical studies (structural, spectroscopic, thermodynamic and kinetic properties) resulting from DFT calculations. The ultimate goal is to predict new reactivities and selectivities. A first approach consists in a comparative study on the relation between structure and properties in compounds having a pnictogen central atom like bismuth, and in different organobismuths. The existing experimental data (crystallographic, NMR, IR) were compared to the results of theoretical calculations (structures, energies, vibrational modes, reactivity parameters, etc.). After highlighting the intrinsic properties of these compounds and validating the DFT method, a new study was undertaken to elucidate the relations between structure and reactivity. This second investigation enabled us to validate the mechanism of the cross-coupling reaction involving triarylbismuths under palladium catalysis. The three major steps of the catalytic cycle have been examined, i.e. the oxidative addition, transmetallation and reductive elimination, and validated by characterizing the different intermediates and transition states. The second transmetalation step involving the triarylbismuths has also been deeply investigated. The transferability of the three aryl groups and the influence of the electronic and steric effects of the substituents on the energy barrier have been evaluated. Finally, the reactivity of triarylbismuths has been compared with that of other organometallics, to develop new synthetic approaches

Palladium-catalysed carbonylative multicomponent reactions have proven useful for the synthesis of structurally diverse compounds. Carbon monoxide serves as an atom-efficient, one-carbon building block, which allows for further structural elaboration of the carbonyl compound. By varying the components of the carbonylative multicomponent reaction, considerable product diversity can readily be attained. However, due to the reluctance to use toxic CO gas, considerable efforts have been directed at exploring non-gaseous approaches. The work described in this thesis has mainly focused on the development of palladium(0)-catalysed, carbonylative multicomponent synthetic methodology, using the non-gaseous CO source molybdenum hexacarbonyl, in the synthesis of heterocycles and other biologically relevant functional groups. The first part of this work describes the development of a non-gaseous carbonylative Sonogashira cross-coupling of bifunctional ortho-iodoanilines and terminal alkynes. Where 4-quinolones were synthesised via a carbonylation/cyclisation sequence. Using a similar synthetic strategy, three different N-cyanobenzamide intermediates were prepared by palladium-catalysed carbonylative couplings of various aryl halides and bromides and cyanamide. The formed intermediates provided a basis for further chemical transformations. First, ortho-iodoanilines were carbonylatively coupled with cyanamide and subsequently cyclised to yield heterocyclic 2-aminoquinazolinones. Next, building on those findings, the same synthetic strategy was applied to ortho-halophenols to provide a highly convenient domino carbonylation/cyclisation method for the preparation of benzoxazinones. The developed method was used to evaluate the efficiency of various non-gaseous CO sources. Third, the palladium-catalysed carbonylative synthesis of N-cyanobenzamides, was used to produce biologically relevant N-acylguanidines with considerable product diversity. Finally, one of the developed carbonylative methodologies was used in the preparation of potential NDH-2 inhibitors based on a quinolinyl pyrimidine scaffold. The prepared compounds were biologically evaluated in terms of inhibition of oxidoreductase NDH-2 and antibacterial activity on Gram-negative bacteria, S. aureus and Mtb. The biological evaluation revealed that some of the quinolinyl pyrimidines exerted inhibitory activity on the NDH-2 enzyme and possessed antibacterial properties. The work described in this thesis has been devoted to the development of non-gaseous one-pot, multicomponent carbonylation/cyclisation and carbonylation/amination reactions. The described methods offer highly attractive synthetic strategies that can be of great value to synthetic and medicinal chemists.

De nouveaux liquides ioniques (LIs) contenant un cation phosphonium ou un cation ammonium couplé à un anion dérivé d’acides biosourcés (L-lactate, L-tartrate, malonate, succinate, L-malate, pyruvate, D-glucuronate, D-galacturonate, férulate, p-coumarate) ont été préparés suivant une réaction acido-basique simple et quantitative. Une nouvelle famille de liquides ioniques dendritiques (LIDs) a également été préparée à partir des dendrimères commerciaux (PPI et PAMAM). Les composés synthétisés ont tous été caractérisés par les méthodes usuelles d’analyses (RMN multinoyaux, SM, AE, IR) mais également par des techniques propres aux liquides ioniques (DSC, ATG, viscosité …).Ces solvants ont montré une efficacité avec la possibilité de recyclage du système catalytique [LI+ « Pd »] dans des réactions d’hydrogénations d’alcènes, de polyènes et de cétones α,β-insaturées dans des conditions douces de température et de pression. Ainsi, l’utilisation de ces LIPhs (liquides ioniques à base de phosphonium) permet d’obtenir d’excellents résultats notamment dans le cas de couplage pallado-catalysé de Heck sur 5 cycles sans perte de la réactivité.Les LIDs quant à eux ont été utilisés pour la récupération de quelques métaux lourds sous forme de cations (Cu2+, Ni2+, Pb2+, Cd2+, Ag+) dans des solutions aqueuses. Quelle que soit la nature du LI utilisé (hydrophile ou hydrophobe), d’excellents taux d’extraction sont obtenus sans modification du pH initial. / New biomass derived ionic liquids (ILs) containing phosphonium or ammonium cations with natural organic derived anions (L-lactate, L-tartrate, malonate, succinate, L-malate, pyruvate, D-glucuronate, D-galacturonate, férulate, p-coumarate) were easily prepared with good yields. Other dendritic ionic liquids (DILs) were also obtained from commercial PPI or PAMAM dendrimers. These DILs are containing NTf2 or BF4 anions. The characterization of all ILs was realized through classical NMR, IR, MS and elemental analysis techniques; their viscosity and ATG parameters were also determined.These new solvents proved good performance and recyclability for the selective Pd-catalyzed hydrogenation of alkenes, polyenes and also for the enantioselective hydrogenation of α,β-unsaturated ketones under mild temperature and hydrogen pressure conditions. Furthermore, they showed excellent performances (reaction yields and recycling) for the Heck coupling reaction.Finally, the hydrophilic and hydrophobic DILs were used for removal of metallic ions (Cu2+, Ni2+, Pb2+, Cd2+, Ag+) present in contaminated water and the results of the study proved their excellent catching behaviour.

Dans ce mémoire sont décrites deux méthodologies impliquant la synthèse de biaryles via l’arylation directe d’espèces aromatiques non activées, catalysée par différents éléments de transition. La première partie présente les résultats obtenus dans le cadre du développement d’une méthode simple d’arylation directe du benzène catalysée au palladium. Cette méthodologie a l’avantage de procéder sans l’ajout de ligand phosphine généralement utilisé dans les systèmes catalytiques avec le palladium et par conséquent cette réaction peut évoluer à l’air libre sans nul besoin d’une atmosphère inerte. Il est proposé que le mécanisme de formation de ces motifs biarylés pourrait passer par la mise en place d’un palladium d’espèce cationique. Ces composés pourraient éventuellement s’avérer intéressants dans la synthèse de produits pharmaceutiques comportant un motif biphényle de ce type. La deuxième partie est consacrée à une méthodologie très attrayante utilisée pour la synthèse des biphényles impliquant le fer comme catalyseur. Plusieurs catalyseurs à base de rhodium, palladium et ruthénium ont démontré leur grande efficacité dans les processus de couplage direct (insertion C-H). Cette méthodologie consiste en la première méthode efficace d’utilisation d’un catalyseur de fer dans les couplages directs sp2-sp2 avec les iodures d’aryles et iodures d’hétéroaryles. Les avantages du fer, impliquent sans contredit, des coûts moindres et des impacts environnementaux bénins. Les conditions réactionnelles sont douces, la réaction peut tolérer la présence de plusieurs groupements fonctionnels et cette dernière peut même se produire à température ambiante. La transformation s’effectue généralement avec de très bons rendements et des études mécanistiques ont démontré que le processus réactionnel était radicalaire. / This thesis describes the development of two methodologies involved in the biaryls synthesis. The first part is directed towards the use of a directing group or stabilizing group for the palladium catalyzed direct arylation. In all the examples found in the literature, the moiety bearing the directing group has the proton subject to abstraction in the ortho-position leaving the halide to the other coupling partner. We thought that by designing a compound having both a directing group and a halide, at the ortho position, the direct arylation of unactivated molecule species would be possible. This reaction is performed under air and without the use of any phosphine ligand providing a low cost and practical access to the pharmaceutically useful biaryl moieties containing a versatile ester functionality for further transformations. Owing to the ubiquity of C-H bonds in organic compounds, the possibility of directly introducing a new C-C bond (or other functionalities) via a direct C-H bond transformation is a highly attractive strategy in synthesis. Several rhodium, palladium, and ruthenium catalysts have proven to be highly effective in such direct coupling processes. Herein the first general and efficient iron-catalyzed direct arylation of iodo-aryls and iodo-hetereoaryl derivatives using a cost effective and environmentally benign catalyst is described. The reaction is performed under neat conditions and can even proceed at room temperature providing 22 examples of biaryls and heteroaryls construction with moderate to excellent yield. Mechanistic studies showed that the transformation was going through an aryl radical transfer pathway.

Dans ce mémoire sont décrites deux méthodologies impliquant la synthèse de biaryles via l’arylation directe d’espèces aromatiques non activées, catalysée par différents éléments de transition. La première partie présente les résultats obtenus dans le cadre du développement d’une méthode simple d’arylation directe du benzène catalysée au palladium. Cette méthodologie a l’avantage de procéder sans l’ajout de ligand phosphine généralement utilisé dans les systèmes catalytiques avec le palladium et par conséquent cette réaction peut évoluer à l’air libre sans nul besoin d’une atmosphère inerte. Il est proposé que le mécanisme de formation de ces motifs biarylés pourrait passer par la mise en place d’un palladium d’espèce cationique. Ces composés pourraient éventuellement s’avérer intéressants dans la synthèse de produits pharmaceutiques comportant un motif biphényle de ce type. La deuxième partie est consacrée à une méthodologie très attrayante utilisée pour la synthèse des biphényles impliquant le fer comme catalyseur. Plusieurs catalyseurs à base de rhodium, palladium et ruthénium ont démontré leur grande efficacité dans les processus de couplage direct (insertion C-H). Cette méthodologie consiste en la première méthode efficace d’utilisation d’un catalyseur de fer dans les couplages directs sp2-sp2 avec les iodures d’aryles et iodures d’hétéroaryles. Les avantages du fer, impliquent sans contredit, des coûts moindres et des impacts environnementaux bénins. Les conditions réactionnelles sont douces, la réaction peut tolérer la présence de plusieurs groupements fonctionnels et cette dernière peut même se produire à température ambiante. La transformation s’effectue généralement avec de très bons rendements et des études mécanistiques ont démontré que le processus réactionnel était radicalaire. / This thesis describes the development of two methodologies involved in the biaryls synthesis. The first part is directed towards the use of a directing group or stabilizing group for the palladium catalyzed direct arylation. In all the examples found in the literature, the moiety bearing the directing group has the proton subject to abstraction in the ortho-position leaving the halide to the other coupling partner. We thought that by designing a compound having both a directing group and a halide, at the ortho position, the direct arylation of unactivated molecule species would be possible. This reaction is performed under air and without the use of any phosphine ligand providing a low cost and practical access to the pharmaceutically useful biaryl moieties containing a versatile ester functionality for further transformations. Owing to the ubiquity of C-H bonds in organic compounds, the possibility of directly introducing a new C-C bond (or other functionalities) via a direct C-H bond transformation is a highly attractive strategy in synthesis. Several rhodium, palladium, and ruthenium catalysts have proven to be highly effective in such direct coupling processes. Herein the first general and efficient iron-catalyzed direct arylation of iodo-aryls and iodo-hetereoaryl derivatives using a cost effective and environmentally benign catalyst is described. The reaction is performed under neat conditions and can even proceed at room temperature providing 22 examples of biaryls and heteroaryls construction with moderate to excellent yield. Mechanistic studies showed that the transformation was going through an aryl radical transfer pathway.

A number of novel isoindoline nitroxides have been synthesised using a variety of synthetic techniques. Several carbon-carbon bond forming methodologies, including the first examples of Heck and Sonogashira coupling applied to the isoindoline nitroxide class, were utilised to give novel robust aromatic frameworks. Palladium-catalysed Heck coupling of brominated nitroxides and ester-substituted olefins generates novel nitroxides possessing extended conjugation. Hydrolysis of the nitroxide esters gave the corresponding carboxylic acids, which showed enhanced water solubility. Sonogashira coupling of an iodo-isoindoline nitroxide gave several novel alkynesubstituted nitroxides in high yield. Subsequent coupling of a deprotected ethynyl nitroxide with aromatic iodides gave acetylene-linked nitroxides and an acetylene linked nitroxide dimer. A butadiyne linked dinitroxide was successfully synthesised via Eglinton oxidative coupling of two ethynyl nitroxides. The synthesis of a novel water-soluble dicarboxy nitroxide was achieved by base hydrolysis of a dinitrile. Functional group interconversion furnished anhydride and imide substituted nitroxides from the diacid. Subjecting the imide to the Hofmann rearrangement gave an unexpected brominated amino-carboxy nitroxide. The dicarboxy nitroxide and the brominated amino-carboxy nitroxide were both shown to have a protective effect on Ataxia-Telangiectasia cells, indicating a possible role as antioxidants in the treatment of this disease. A fluorescein nitroxide was successfully synthesised through the condensation of the anhydride substituted nitroxide and resorcinol. After limited success using a variety of other techniques, Buchwald-Hartwig amination was able to furnish a rhodamine nitroxide, via a triflate-fluorescein nitroxide. The extended aromatic nitroxides possess suppressed fluorescence and we have described these systems as profluorescent. The profluorescent nitroxides were found to have significantly lower quantum yields than the non-radical analogues and displayed a substantial increase in fluorescence intensity upon radical trapping, making them useful probes for free radical reactions.

In dieser Studienarbeit wird die Entwicklung eines CuI- bzw. NiII-Komplexes mit bidentaten Ferrocenylliganden dargelegt und der eventuelle Einsatz als Katalysator für Palladium-analoge C-C-Kupplungsreaktionen diskutiert. Als Ausgangspunkt dieses Entwicklungsprozesses werden im Abschnitt 2. zunächst eine Reihe ausführlicher theoretischer Vorbetrachtungen getätigt. Diese beinhalten u. a.: - Mechanismus der Palladiumkatalyse, erläutert am Beispiel der Sonogashira-Hagihara-Reaktion (Abschnitt 2.1.) - Vorstellung der Nickelkatalyse und Erläuterung des möglichen Ni0-NiII-Mechanismus am Beispiel der Mizoroki-Heck-Reaktion inklusive Vergleich zur Palladium-katalysierten Variante. Des Weiteren wird das NiI-NiIII-System beschrieben (Abschnitt 2.2.) - Vorstellung bekannter Kupfer-katalysierter Reaktionen und mechanistische Betrachtung des System CuI-CuIII (Abschnitt 2.3.) - kurze Einführung in das Themengebiet Ferrocenylliganden (Abschnitt 2.4.) Auf der Grundlage der getätigten Überlegungen werden im Abschnitt 3 die durchgeführten Experimente sowie deren Ergebnisse vorgestellt. Als potentiell katalytisch wirksamer Komplex wurde der Kupfer(I)-Komplex Rac. [σ(N):σ(P)-(1-N,N-Dimethylaminomethyl-2-P,P-diphenylphosphinoferrocen)(triphenylphosphin)(acetonitril) kupfer(I)]-tetrafluoroborat 4A hergestellt. Seine Struktur konnte sowohl mittels NMR-Spektroskopie als auch Röntgeneinkristallstrukturanalyse aufgeklärt werden.

La fonctionnalisation directe des liaisons C-H représente une avancée considérable dans la recherche, car elle constitue une alternative économe en atomes et en étapes aux méthodes de synthèse traditionnelles. L'utilisation des métaux de transition permet de pallier les difficultés liées notamment à une faible réactivité des liaisons C-H et à l'abondance naturelle de celles-ci dans les molécules organiques. L'arylation palladocatalysée en position β d'un ester, développée dans notre groupe au cours des dernières années, s'appuie sur la faiblesse de la liaison C-H en α du carbonyle pour générer un énolate de palladium. Celui-ci encourt ensuite une migration, qui conduit au produit désiré avec une sélectivité dépendant du ligand et de l'aryle utilisés. Les travaux décrits dans ce manuscrit proposent une extension de cette méthodologie aux esters aminés, qui permet d'accéder à un large spectre d'analogues de la phénylalanine, sous-structures de nombreuses molécules bioactives, en seulement deux étapes à partir d'une simple alanine benzylée. Dans la continuité de ce travail, les développements de cette réaction nous ont conduit à l'utilisation d'α-bromo carbonyles comme précurseur des énolates de palladium. Ceux-ci conduisent à la formation d'espèces α,β-insaturées et à des réactions d'addition (1,4). Par la suite, afin de mieux comprendre les différentes limitations de cette réaction de β-arylation et l'important effet de ligand, nous avons réalisé une étude mécanistique se concentrant sur l'isolement d'espèces du cycle catalytique. Enfin, dans le prolongement de la β-arylation de carbonyles, des couplages migratoires ont été explorés via une arylation de type Negishi entre des alkylzinciques, générés par insertion de zinc dans des alkyles bromés, et des aryles bromés. Cette réaction conduit à une très bonne sélectivité en faveur du produit linéaire, est applicable à de nombreux aryles mais reste à ce jour limitée au niveau de la fonctionnalisation des alkylzinciques / The direct functionalization of C-H bonds is one of the most attractive research subjects today because it constitutes an atom- and step-economical alternative to more traditional synthetic methods. In spite of the significant challenges due to the low reactivity of C-H bonds and their abundance in organic molecules, homogeneous transition metal catalysis has emerged as a powerful tool for their selective transformation. The palladium-catalyzed β-arylation of esters, recently developed in our group, takes advantage of the weakness of the C-H bond α to this group to generate a palladium enolate. The latter can be engaged into a migrative pathway, giving rise to the desired product with a selectivity depending on the aryl bromide and the ligand. The work detailed within this manuscript describes an extension of this methodology to amino esters, which gives rise in only two steps from simple benzylated alanine to a broad range of phenylalanine analogues and useful intermediates to bioactive natural molecules. Following this work, developments of this reaction have led us to consider α-bromo carbonyls as precursors of palladium enolates, leading to the formation of α,β-unsaturated species than can undergo (1,4)-addition reactions. Then, in order to better understand the limitations of our reaction, we have investigated the role of the phosphine ligand by isolating Pd complexes which model key intermediates of the catalytic cycle. Finally, running away from carbonyl compounds, migrative couplings have been explored through a Negishi-type arylation between aryl bromides and alkylzinc species, generated by zinc insertion into alkyl bromides. This reaction gives a very good selectivity in favor of the linear product and can be applied to numerous aryls, but is unfortunately limited so far to a small number of alkylzinc compounds