L'expression des gènes dans une cellule a longtemps été observable uniquement à travers des quantités moyennes mesurées sur des populations. L'arrivée des techniques «single-cell» permet aujourd'hui d'observer des niveaux d'ARN et de protéines dans des cellules individuelles : il s'avère que même dans une population de génome identique, la variabilité entre les cellules est parfois très forte. En particulier, une description moyenne est clairement insuffisante étudier la différenciation cellulaire, c'est-à-dire la façon dont les cellules souches effectuent des choix de spécialisation. Dans cette thèse, on s'intéresse à l'émergence de tels choix à partir de réseaux de régulation sous-jacents entre les gènes, que l'on souhaiterait pouvoir inférer à partir de données. Le point de départ est la construction d'un modèle stochastique de réseaux de gènes capable de reproduire les observations à partir d'arguments physiques. Les gènes sont alors décrits comme un système de particules en interaction qui se trouve être un processus de Markov déterministe par morceaux, et l'on cherche à obtenir un modèle statistique à partir de sa loi invariante. Nous présentons deux approches : la première correspond à une approximation de champ assez populaire en physique, pour laquelle nous obtenons un résultat de concentration, et la deuxième se base sur un cas particulier que l'on sait résoudre explicitement, ce qui aboutit à un champ de Markov caché aux propriétés intéressantes / Gene expression in a cell has long been only observable through averaged quantities over cell populations. The recent development of single-cell transcriptomics has enabled gene expression to be measured in individual cells: it turns out that even in an isogenic population, the molecular variability can be very important. In particular, an averaged description is not sufficient to account for cell differentiation. In this thesis, we are interested in the emergence of such cell decision-making from underlying gene regulatory networks, which we would like to infer from data. The starting point is the construction of a stochastic gene network model that is able to explain the data using physical arguments. Genes are then seen as an interacting particle system that happens to be a piecewise-deterministic Markov process, and our aim is to derive a tractable statistical model from its stationary distribution. We present two approaches: the first one is a popular field approximation, for which we obtain a concentration result, and the second one is based on an analytically tractable particular case, which provides a hidden Markov random field with interesting properties

Ce travail propose de nouvelles méthodes d’évaluation d’indicateurs de risque associés à une stratégie d’investissements, en vue d’une optimisation robuste de la maintenance d’un parc de composants. La quantification de ces indicateurs nécessite une modélisation rigoureuse de l’évolution stochastique des durées de vie des composants soumis à maintenance. Pour ce faire, nous proposons d’utiliser des processus markoviens déterministes par morceaux, qui sont généralement utilisés en Fiabilité Dynamique pour modéliser des composants en interaction avec leur environnement. Les indicateurs de comparaison des stratégies de maintenance candidates sont issus de la Valeur Actuelle Nette (VAN). La VAN représente la différence entre les flux financiers associés à une stratégie de référence et ceux associés à une stratégie de maintenance candidate. D’un point de vue probabiliste, la VAN est la différence de deux variables aléatoires dépendantes, ce qui en complique notablement l’étude. Dans cette thèse, les méthodes de Quasi Monte Carlo sont utilisées comme alternatives à la méthode de Monte Carlo pour la quantification de la loi de la VAN. Ces méthodes sont dans un premier temps appliquées sur des exemples illustratifs. Ensuite, elles ont été adaptées pour l’évaluation de stratégie de maintenance de deux systèmes de composants d’une centrale de production d’électricité. Le couplage de ces méthodes à un algorithme génétique a permis d’optimiser une stratégie d’investissements. / This work proposes new assessment methods of risk indicators associated with an investments plan in view of a robust maintenance optimization of a fleet of components. The quantification of these indicators requires a rigorous modelling of the stochastic evolution of the lifetimes of components subject to maintenance. With that aim, we propose to use Piecewise Deterministic Markov Processes which are usually used in Dynamic Reliability for the modelling of components in interaction with their environment. The comparing indicators of candidate maintenance strategies are derived from the Net Present Value (NPV). The NPV stands for the difference between the cumulated discounted cash-flows of both reference and candidate maintenance strategies. From a probabilistic point of view, the NPV is the difference between two dependent random variables, which complicates its study. In this thesis, Quasi Monte Carlo methods are used as alternatives to Monte Carlo method for the quantification of the NPV probabilistic distribution. These methods are firstly applied to illustrative examples. Then, they were adapted to the assessment of maintenance strategy of two systems of components of an electric power station. The coupling of these methods with a genetic algorithm has allowed to optimize an investments plan.

Ce travail de recherche concerne une approche nouvelle d'identification et de commande de processus réels. Les travaux sont fondés sur une classe particulière de systèmes qui possèdent des propriétés hybrides et qui ont une dynamique caractérisée par un fonction-nement par morceaux. Ces systèmes permettent de développer des outils particulièrement adaptés à une architecture temps réel. Le mémoire consacre un chapitre au concept de système hybride et à l'origine et à la nature des systèmes à fonctionnement par morceaux (SFM). Les autres chapitres fournissent la mise en œuvre théorique et pratique de nouvel-les méthodes d'identification et de commande utilisant les SFM et donc adaptées au temps réel. L'identification en ligne, assurée par une méthode appelée « clonage », est régie par un algorithme adaptatif qui garantit une convergence rapide. La commande, quant à elle, vise à réaliser la poursuite échantillonnée d'une trajectoire consigne par l'état d'un système linéaire, même dans le cas où le seul retour possible correspond à l'information provenant d'un capteur numérique qui délivre la sortie du système sous forme retardée et échantillonnée. Chaque méthode est fournie avec une introduction permettant de la situer par rapport à l'existant, une formalisation mathématique et des exemples de simulation et d'implantation temps réel.

Abstract: This work is concerned with the development and the implementation of a global optimization method for solving nonlinear nonconvex problems with continuous or mixed integer variables, related to power systems analysis. The proposed method relaxes the problem under study into a linear outer approximation problem by using the concept of special ordered sets. The obtained problem is then successively refined by a branch-and-bound strategy. In this way, the convergence to a global optimum is guaranteed, provided the discrete variables or those appearing nonlinearly in the original problem are bounded. Our method, conceived to solve a specific kind of problem, has been developed in a general framework in such a way that it can be easily extended to solve a large class of problems. We first derive the method theoretically and next present numerical results, fixing some choices inherent to the method to make it as optimal as possible. / Résumé: Ce travail a pour objet la conception et l'implémentation d'une méthode d'optimisation globale pour la résolution de problèmes non linéaires et non convexes, continus ou avec variables mixtes (entières et continues), issus de l'analyse des réseaux électriques. La méthode proposée relâche le problème traité en un problème d'approximation externe linéaire en se basant sur le concept d ensembles spécialement ordonnés. Le problème obtenu est alors successivement raffiné grâce à une stratégie de branch-and-bound. La convergence vers un optimum global est ainsi assurée, pour autant que les variables discrètes ou apparaissant non linéairement dans le problème de départ soient bornées. Notre méthode, mise au point pour résoudre un type de problème bien particulier, a été conçue dans un cadre général permettant une extension aisée à la résolution d'une grande variété de problèmes. Nous développons tout d'abord la méthode théoriquement et présentons ensuite des résultats numériques dont le but est de fixer certains choix inhérents à la méthode afin de la rendre la plus optimale possible.

Au cours des deux dernières décennies, les signaux chaotiques ont été de plus en plus pris en compte dans les télécommunications, traitement du signal ou transmissions sécurisées. De nombreux articles ont été publiés qui étudient la densité spectrale de puissance (DSP) des signaux générés par des transformations spécifiques. La concentration sur la DSP est due à l'importance de la fréquence dans les télécommunications et la transmission sécurisée. Grâce au grand nombre de systèmes sans fil, la disponibilité des fréquences de transmission et de réception est de plus en plus rare pour les communications sans fil. Aussi, les médias guidés ont des limitations liées à la bande passante du signal. Dans cette thèse, nous étudions certaines propriétés associées à la bifurcation collision de frontière pour une transformation unidimensionnelle linéaire par morceaux avec trois pentes et deux paramètres. Nous calculons les expressions analytiques de l'autocorrélation et de la densité spectrale de puissance des signaux chaotiques générés par les transformations linéaires par morceaux. Nous montrons l'existence d'une forte relation entre les différents types de densité spectrale de puissance (passe-bas, passe-haut ou coupe-bande) et les paramètres de bifurcation. Nous notons également en évidence une relation entre le type de spectre et l'ordre des cycles attractifs. Le type du spectre dépend de l'existence des orbites périodiques au-delà de la bifurcation de collision de frontière qui a donné naissance au chaos. Nous utilisons ensuite les transformations chaotiques pour étudier la fonction d'ambiguïté. Nous combinons quelques transformations chaotiques bien déterminées pour obtenir un spectre large bande avec une bonne fonction d'ambiguïté qui peut être utilisée en système radar.

Nous présentons d'abord les problématiques liées à l'utilisation des processus pour la modélisation des modèles d'histoire de vie et de survie, écriture de vraisemblance, définition d'indépendance locale entre processus et interprétation causale. De manière indépendante, nous présentons ensuite des modèles de processus de bifurcation, les méthodes d'estimation associées avec application à la division cellulaire. Enfin nous regardons des problèmes liés aux PDMP : modélisation de propagation de fissures, de HUMS et estimation du taux de saut. Quelques exemples de collaborations avec des chercheurs d'autres disciplines sont donnés dans le dernier chapitre.

Le but de cette synthèse est de présenter mon activité de recherche couvrant la période de temps écoulée à partir de l'année terminale de ma thèse (c'est à dire, la période octobre 2008 - février 2013). Mes thèmes de recherche correspondent, en majeure partie, à trois directions principales, chacune présentée dans une section dédiée : - méthodes de programmation linéaire dans l'étude des problèmes de contrôle déterministe ou stochastique ; - méthodes de contrôle des processus Markoviens déterministes par morceaux et leurs applications dans la théorie des réseaux stochastiques de gènes. - propriétés de contrôlabilité des systèmes linéaires stochastiques et sujets connexes. Dans le premier chapitre, nous étudions plusieurs classes de problèmes de contrôle déterministe ou stochastique à coût discontinu. Dans le contexte stochastique, nous considérons le problème de type Mayer et l'arrêt optimal des diffusions contrôlées (correspondant à l'article [G10]), les principes de la programmation dynamique (correspondant à l'article [G6]), ainsi qu'une classe de problèmes de contrôle impliquant des contraintes d'état (correspondant à l'article [G2]). Nous étudions également : des problèmes de contrôle à coût escompté et en horizon infini, ainsi que la moyennisation en temps long (correspondant à [G12]), des systèmes régis par des inégalités variationnelles stochastiques (dans [G3]) et une caractérisation de type Zubov pour les domaines de stabilité asymptotique (toujours dans [G3]). Nous investiguons l'existence d'une fonction valeur limite pour une classe de problèmes de contrôle stochastique sous des hypothèses de non-expansivité, ainsi que des théorèmes Tauberiennes uniformes (correspondant à [G19]). Dans le cadre déterministe, nous considérons la linéarisation et les principes de la programmation dynamique pour des problèmes de type coût supremum (ce qui correspond à [G9]) et pour des systèmes à contraintes d'état (dans [G1]). Nous proposons une méthode de linéarisation pour des problèmes de type min-max (correspondant à [G18]). Le point commun entre ces articles réside dans la méthode employée basée sur des formulation linéaires et des techniques de viscosité. Nous présentons également des résultats de viabilité pour les perturbations singulières des systèmes contrôlés (correspondant à [G13]). Le deuxième chapitre est axé sur quelques contributions à la théorie des processus de Markov déterministes par morceaux (PDMP, acronyme anglais de "piecewise deterministic Markov process"). Nous investiguons des conditions géométriques pour la viabilité et l'invariance des ensembles fermés par rapport aux dynamiques PDMP contrôlées (correspondant à l'article [G5]). Nous proposons également des formulations linéaires pour certains problèmes de contrôle dans ce contexte (correspondant aux articles [G8] et [G4]). Ces résultats permettent d'en inférer certaines conditions d'atteignabilité (dans l'article [G5]) ainsi que de caractériser les domaines de stabilité asymptotique en généralisant la méthode de Zubov (dans l'article [G4]). Les résultats théoriques sont appliqués à une classe de systèmes associés à des réseaux stochastiques de gènes (des modèles On/Off, le modèle proposé par Cook pour l'haploinsuffisance, ainsi que le modèle de Hasty pour la bistabilité du phage lambda). Le dernier chapitre présente l'étude de différentes classes de contrôlabilité pour des systèmes linéaires de type diffusion à sauts (correspondant à l'article [G7]) ou des systèmes linéaires de contrôle à dynamique champs-moyen (correspondant à l'article [G20]). Les arguments font intervenir des techniques de viabilité ainsi que des équations différentielles de type Riccati. Une première étape dans l'étude des propriétés de contrôlabilité des systèmes ayant comme espace d'état un espace d'Hilbert est franchie dans l'article [G11]. Nous y proposons une approche de type quasi-tangence dans l'étude de la propriété de (presque)viabilité des systèmes semi-linéaires dans un cadre infini-dimensionnel. Nous avons essayé de rendre le manuscrit aussi autonome que possible. Pour en assurer la lisibilité, nous avons également essayé de garder l'indépendance des chapitres. Afin de garder une dimension raisonnable du manuscrit, nous avons fait le choix de limitation de la redondance. Pour cette raison, les problèmes de contrôle sous contraintes d'état ont été présentés uniquement dans le contexte stochastique. Aussi, les détails précis de la méthode de Zubov ont été spécifiés uniquement dans le cas des processus Markoviens déterministes par morceaux et les contributions aux diffusions Browniennes ont été seulement mentionnées.

Le but de cette thèse est de développer une méthode numérique simple, robuste, efficace et précise pour résoudre des problèmes d'ingénierie de grande taille à partir de la méthode Taylor Meshless (TMM) et fournir de nouvelles idées principales de TMM est d'utiliser comme fonctions de forme des polynômes d'ordre élevé qui sont des solutions approchées de l'EDP. Ainsi la discrétisation ne concerne que la frontière. Les coefficients de ces fonctions de forme sont obtenus en discrétisant les conditions aux limites par des procédures de collocation associées à la méthode des moindres carrés. TMM est alors une véritable méthode sans maillage sans processus d'intégration, les conditions aux limites étant obtenues par collocation. Les principales contributions de cette thèse sont les suivantes: 1) Basé sur TMM, un algorithme général et efficace a été développé pour résoudre des EDP elliptiques tridimensionnelles; 2) Trois techniques de couplage pour des résolutions par morceaux ont été discutées dans des cas de problèmes à grande échelle: la méthode de collocation par les moindres carrés et deux méthodes de couplage basées sur les multiplicateurs de Lagrange; 3) Une méthode numérique générale pour résoudre les EDP non-linéaires a été proposée en combinant la méthode de Newton, la TMM et la technique de différentiation automatique. 4) Pour résoudre des problèmes avec un bord non régulier, des solutions singulières satisfaisant l'équation de contrôle sont introduites comme des fonctions de forme complémentaires, ce qui fournit une base théorique pour la résolution de problèmes singuliers / Based on Taylor Meshless Method (TMM), the aim of this thesis is to develop a simple, robust, efficient and accurate numerical method which is capable of solving large scale engineering problems and to provide a new idea for the follow-up study on meshless methods. To this end, the influence of the key factors in TMM has been studied by solving three-dimensional and non-linear Partial Differential Equations (PDEs). The main idea of TMM is to use high order polynomials as shape functions which are approximated solutions of the PDE and the discretization concerns only the boundary. To solve the unknown coefficients, boundary conditions are accounted by collocation procedures associated with least-square method. TMM that needs only boundary collocation without integration process, is a true meshless method. The main contributions of this thesis are as following: 1) Based on TMM, a general and efficient algorithm has been developed for solving three-dimensional PDEs; 2) Three coupling techniques in piecewise resolutions have been discussed and tested in cases of large-scale problems, including least-square collocation method and two coupling methods based on Lagrange multipliers; 3) A general numerical method for solving non-linear PDEs has been proposed by combining Newton Method, TMM and Automatic Differentiation technique; 4) To apply TMM for solving problems with singularities, the singular solutions satisfying the control equation are introduced as complementary shape functions, which provides a theoretical basis for solving singular problems

De nombreux travaux récents ont démontré l’importance de la stochasticité dans l’expression des gènes à différentes échelles. On passera tout d’abord en revue les principaux résultats expérimentaux pour motiver l’étude de modèles mathèmatiques prenant en comptedes effets aléatoires. On étudiera ensuite deux modèles particuliers où les effets aléatoires induisent des comportements intéressants, en lien avec des résultats expérimentaux : une dynamique intermittente dans un modèle d’auto-régulation de l’expression d’un gène ; et l’émergence d’hétérogénéité à partir d’une population homogène de protéines par modification post-traductionnelle. Dans le Chapitre I, nous avons étudié le modèle standard d’expression des gènes à trois variables : ADN, ARN messager et protéine. L’ADN peut être dans deux états, respectivement “ON“ et “OFF“. La transcription (production d’ARN messagers) peut avoir lieu uniquement dans l’état “ON“. La traduction (production de protéines) est proportionnelleà la quantité d’ARN messager. Enfin la quantité de protéines peut réguler de manière non-linéaire les taux de production précédent. Nous avons utilisé des théorèmesde convergence de processus stochastique pour mettre en évidence différents régimes de ce modèle. Nous avons ainsi prouvé rigoureusement le phénomène de production intermittente d’ARN messagers et/ou de protéines. Les modèles limites obtenues sont alors des modèles hybrides, déterministes par morceaux avec sauts Markoviens. Nous avons étudié le comportement en temps long de ces modèles et prouvé la convergence vers des solutions stationnaires. Enfin, nous avons étudié en détail un modèle réduit, calculé explicitement la solution stationnaire, et étudié le diagramme de bifurcation des densités stationnaires. Ceci a permis 1) de mettre en évidence l’influence de la stochasticité en comparant aux modèles déterministes ; 2) de donner en retour un moyen théorique d’estimer la fonctionde régulation par un problème inverse. Dans le Chapitre II, nous avons étudié une version probabiliste du modèle d’agrégation fragmentation. Cette version permet une définition de la nucléation en accord avec les modèles biologistes pour les maladies à Prion. Pour étudier la nucléation, nous avons utilisé une version stochastique du modèle de Becker-Dôring. Dans ce modèle, l’agrégation est réversible et se fait uniquement par attachement/détachement d’un monomère. Le temps de nucléation est définit comme le premier temps où un noyau (c’est-à-dire un agrégat de taille fixé, cette taille est un paramètre du mod`ele) est formé. Nous avons alors caractérisé la loi du temps de nucléation dans ce modèle. La distribution de probabilitédu temps de nucléation peut prendre différente forme selon les valeurs de paramètres : exponentielle, bimodale, ou de type Weibull. Concernant le temps moyen de nucléation, nous avons mis en évidence deux phénomènes importants. D’une part, le temps moyen denucl´eation est une fonction non-monotone du paramètre cinétique d’agrégation. D’autre part, selon la valeur des autres paramètres, le temps moyen de nucléation peut dépendre fortement ou très faiblement de la quantité initiale de monomère . Ces caractérisations sont importantes pour 1) expliquer des dépendances très faible en les conditions initiales,observées expérimentalement ; 2) déduire la valeur de certains paramètres d’observations expérimentales. Cette étude peut donc être appliqué à des données biologiques. Enfin, concernant un modèle de polymérisation-fragmentation, nous avons montré un théorème limite d’un modèle purement discret vers un modèle hybride, qui peut-être plus utile pourdes simulations numériques, ainsi que pour une étude théorique. / The importance of stochasticity in gene expression has been widely shown recently. Wewill first review the most important related work to motivate mathematical models thattakes into account stochastic effects. Then, we will study two particular models where stochasticityinduce interesting behavior, in accordance with experimental results : a bursting dynamic in a self-regulating gene expression model ; and the emergence of heterogeneityfrom a homogeneous pool of protein by post-translational modification.In Chapter I, we studied a standard gene expression model, at three variables : DNA, messenger RNA and protein. DNA can be in two distinct states, ”ON“ and ”OFF“. Transcription(production of mRNA) can occur uniquely in the ”ON“ state. Translation (productionof protein) is proportional to the quantity of mRNA. Then, the quantity of proteincan regulate in a non-linear fashion these production rates. We used convergence theoremof stochastic processes to highlight different behavior of this model. Hence, we rigorously proved the bursting phenomena of mRNA and/or protein. Limiting models are then hybridmodel, piecewise deterministic with Markovian jumps. We studied the long time behaviorof these models and proved convergence toward a stationary state. Finally, we studied indetail a reduced model, explicitly calculated the stationary distribution and studied itsbifurcation diagram. Our two main results are 1) to highlight stochastic effects by comparisonwith deterministic model ; 2) To give back a theoretical tool to estimate non-linear regulation function through an inverse problem. In Chapter II, we studied a probabilistic version of an aggregation-fragmentation model. This version allows a definition of nucleation in agreement with biological model for Prion disease. To study the nucleation, we used a stochastic version of the Becker-Döring model. In this model, aggregation is reversible and through attachment/detachment of amonomer. The nucleation time is defined as a waiting time for a nuclei (aggregate of afixed size, this size being a parameter of the model) to be formed. In this work, we characterized the law of the nucleation time. The probability distribution of the nucleation timecan take various forms according parameter values : exponential, bimodal or Weibull. Wealso highlight two important phenomena for the mean nucleation time. Firstly, the mean nucleation time is a non-monotone function of the aggregation kinetic parameter. Secondly, depending of parameter values, the mean nucleation time can be strongly or very weakly correlated with the initial quantity of monomer. These characterizations are important for 1) explaining weak dependence in initial condition observed experimentally ; 2) deducingsome parameter values from experimental observations. Hence, this study can be directly applied to biological data. Finally, concerning a polymerization-fragmentation model, weproved a convergence theorem of a purely discrete model to hybrid model, which may beuseful for numerical simulations as well as a theoretical study.

M.H.A. Davis a introduit les processus markoviens déterministes par morceaux (PDMP) comme une classe générale de modèles stochastiques non diffusifs, donnant lieu à des trajectoires déterministes ponctuées, à des instants aléatoires, par des sauts aléatoires. Dans cette thèse, nous présentons et analysons des estimateurs non paramétriques des lois conditionnelles des deux aléas intervenant dans la dynamique de tels processus. Plus précisément, dans le cadre d'une observation en temps long de la trajectoire d'un PDMP, nous présentons des estimateurs de la densité conditionnelle des temps inter-sauts et du noyau de Markov qui gouverne la loi des sauts. Nous établissons des résultats de convergence pour nos estimateurs. Des simulations numériques pour différentes applications illustrent nos résultats. Nous proposons également un estimateur du taux de saut pour des processus de renouvellement, ainsi qu'une méthode d'approximation numérique pour un modèle de régression semi-paramétrique. / Piecewise-deterministic Markov processes (PDMP’s) have been introduced by M.H.A. Davis as a general family of non-diffusion stochastic models, involving deterministic motion punctuated by random jumps at random times. In this thesis, we propose and analyze nonparametric estimation methods for both the features governing the randomness of such a process. More precisely, we present estimators of the conditional density of the inter-jumping times and of the transition kernel for a PDMP observed within a long time interval. We establish some convergence results for both the proposed estimators. In addition, numerical simulations illustrate our theoretical results. Furthermore, we propose an estimator for the jump rate of a nonhomogeneous renewal process and a numerical approximation method based on optimal quantization for a semiparametric regression model.