Le but de cette étude était d'étudier la procédure de sevrage de la ventilation liquidienne totale (VLT) au cours de laquelle deux types de perfluorocarbones (PFC), soit le Perfluorodecalin (PFDEC) et le Perflubron (PFOB) ont été utilisés et ce à l'aide d 'un modèle néonatal ovin. Méthodes : Dix agneaux nouveau-nés à terme étaient d'abord ventilés, anesthésiés et paralysés. Une instrumentation chirurgicale permettait un suivi des gaz artériels et d'index ventilatoires ainsi que de l'état hémodynamique p .. techniques de thermodilution (Pulsion Médical System, Allemagne). Puis, les agneaux étaient randomisés en deux groupes selon le type de PFC utilisé lors de la VLT, soit le PFDEC (F2 Chemicals, UK) (n=5) ou le PFOB (Fluoromed L.P., USA) (n=5). Pour les deux groupes, une VLT d 'une heure a été effectuée à l'aide de ces paramètres: Vt=25 mL/kg, FR=6,5/min, PEEP=1 cm H [indice inférieur 2] O. Puis, le passage en ventilation liquidienne partielle (VLP) se faisait en fin d 'expiration à l'aide de notre prototype Inolivent-4. Le Vt, la PEEP et la FiO[indice inférieur 2] étaient ensuite ajustés périodiquement pendant 12 h et une technique de succion était employée au besoin pour évacuer le mucus du tube endotrachéal. Principaux résultats : Lors de la VLT, les gaz artériels des agneaux ventilés avec le PFOB et avec le PFDEC étaient comparables. Par contre, une baisse de la pression artérielle systémique moyenne (APm) et de la pression pulmonaire artérielle moyenne (PAPm) ont été notées dans le groupe PFDEC. Lors du sevrage de la VLT, les pressions de ventilation étaient plus basses dans le groupe PFOB, mais sans autre différence statistiquement significative. La ventilation alvéolaire était normale dans les deux groupes, mais l'oxygénation s 'est graduellem ent détériorée. Les analyses histologiques ont démontré une bonne préservation de l'architecture pulmonaire globale. Conclusions : Le sevrage de la VLT chez des sujets sains a été effectué en préservant une bonne ventilation alvéolaire, mais avec un niveau d'oxygénation se dégradant au cours des 12h de sevrage et ce peu importe le type de PFC utilisé. Notre hypothèse principale serait une anomalie du rapport ventilation/perfusion lors de la phase de sevrage. Par ailleurs, la phase de VLT a été plus efficace lorsque PFOB était em ployé comparativement au PFDEC.

L'équipe Inolivent oeuvre dans le domaine de la ventilation liquidienne totale (VLT), une technique de ventilation expérimentale pour traiter des détresses respiratoires aiguës en utilisant un liquide respirable. Sur les prototypes de l'équipe Inolivent, ce liquide, un perfluorocarbone (PFC), est oxygéné et débarrassé du gaz carbonique à l'aide d'un oxygénateur à bulles avec une membrane flexible perforée.L'efficacité de ces échanges gazeux est partiellement connue. Le présent ouvrage définit des critères de performances sur ces échanges gazeux et évalue ces critères sous différentes conditions avec une approche théorique, des tests expérimentaux en laboratoire et des tests en expérimentations animales. Les oxygénateurs à bulles utilisés par l'équipe Inolivent sont évalués selon leurs caractéristiques et comparés aux oxygénateurs à membrane également utilisés en VLT. Les critères qui qualifient le mieux la performance des oxygénateurs sont le coefficient de transfert de matière multiplié par la surface d'échange (k[indice inférieur L] M ) et la constante de temps ([tau]). Les résultats expérimentaux en laboratoire et en expérimentations animales concordent ensembles et sont cohérents avec l'approche théorique. Les performances de l'oxygénateur du quatrième prototype (Inolivent-4) sont jugées adéquates avec un débit d'O[indice inférieur 2] de 4 l/min avec une membrane de 470 trous. Avec ces conditions, on évalue le k[indice inférieur L] M minimum (3.13 x 10[indice supérieur -5] m[indice supérieur 3]/s) qui doit être atteint dans la conception d'un oxygénateur à bulles en VLT.L'oxygénateur d'Inolivent-4 maintient une fraction partielle d'oxygène (FiO[indice inférieur 2]) dans le PFC de 0.94 à 0.98 lors d'expérimentations animales. Ces valeurs permettent d'obtenir des pressions partielles de CO[indice inférieur 2] inférieures à 45 mmHg au niveau du sang artériel (PaCO[indice inférieur 2]). De plus, la variation de FiO[indice inférieur 2] permet de diminuer la pression partielle d'O[indice inférieur 2] dans le sang artériel (PaO[indice inférieur 2]) entre 80 et 100 mmHg. Des pistes d'améliorations pour la conception des oxygénateurs à bulles en VLT sont proposées notamment la diminution du diamètre de l'oxygénateur et la diminution du volume de PFC en fonction du maintien de la PaCO[indice inférieur 2].

Introduction : Le syndrome d’aspiration méconiale (SAM) est une pathologie respiratoire du nouveau-né qui, dans les cas les plus sévères, peut rester réfractaire aux traitements couramment utilisés et nécessiter in fine le recours à une oxygénation membranaire extracorporelle. Le développement d’un ventilateur liquidien par l’équipe Inolivent a ouvert une nouvelle voie thérapeutique en rendant possible l’utilisation de la ventilation liquidienne totale (VLT) qui utilise un perfluorocarbone liquide afin d’assurer les échanges gazeux tout en effectuant un lavage pulmonaire thérapeutique. En 2011, l’équipe Inolivent a montré la supériorité de la VLT pour retirer le méconium et assurer les échanges gazeux de façon plus efficace que le traitement contrôle, le lavage thérapeutique avec une solution diluée de surfactant exogène (S-LBA). À ce jour, il n’a jamais été montré la possibilité de ramener des agneaux en respiration spontanée au décours d’une VLT pour le traitement d’un SAM sévère. Les objectifs de cette étude sont i) montrer la possibilité de ramener des agneaux nouveau-nés en respiration spontanée sans aide respiratoire après le traitement d’un SAM sévère par VLT, ii) comparer l’efficacité avec le lavage par S-LBA. Méthodes : 12 agneaux nouveau-nés anesthésiés et curarisés ont été instrumentés chirurgicalement. Après l’induction d’un SAM sévère, les agneaux ont subi un lavage pulmonaire thérapeutique soit par VLT (n = 6) ou par S-LBA (n = 6). Les agneaux ont été sevrés de toute ventilation mécanique et suivit en respiration spontanée durant 36 h. Résultats : Il est possible de ramener en respiration spontanée des agneaux nouveau-nés traités par VLT pour le traitement d’un SAM sévère. Le temps nécessaire au sevrage de la ventilation mécanique conventionelle a été plus court chez le groupe S-LBA. Conclusion : Notre étude met en lumière pour la première fois connue à ce jour, la possibilité de ramener en respiration spontanée des agneaux nouveau-nés suivant une VLT dans le traitement d’un SAM sévère. Ces résultats très importants ouvrent la voie à des études sur l’utilisation de la VLT dans le traitement de détresses respiratoires aigües.

La ventilation liquidienne totale (VLT) consiste à remplir les poumons d'un liquide perfluorocarbone (PFC). Un respirateur liquidien assure la ventilation par un renouvellement cyclique de volume courant de PFC oxygéné et à température contrôlée. Ayant une capacité thermique volumique 1665 fois plus élevée que l'air, le poumon rempli de PFC devient un échangeur de chaleur performant avec la circulation pulmonaire. La température du PFC inspiré permet ainsi de contrôler la température artérielle, et par le fait même, le refroidissement des organes et des tissus. Des résultats récents d'expérimentations animales sur petits animaux ont démontré que le refroidissement ultra-rapide par VLT hypothermisante (VLTh) avait d'importants effets neuroprotecteurs et cardioprotecteurs. Induire rapidement et efficacement une hypothermie chez un patient par VLTh est une technique émergente qui suscite de grands espoirs thérapeutiques. Par contre, aucun dispositif approuvé pour la clinique n'est disponible et aucun résultat de VLTh sur humain n'est encore disponible. Le problème se situe dans le fait de contrôler la température du PFC inspiré de façon optimale pour induire une hypothermie chez l'humain tout en s'assurant que la température cardiaque reste supérieure à 30 °C pour éviter tout risque d'arythmie. Cette thèse présente le développement d'un modèle thermique paramétrique d'un sujet en VLTh complètement lié à la physiologie. Aux fins de validation du modèle sur des ovins pédiatriques et adultes, le prototype de respirateur liquidien Inolivent pour nouveau-né a dû être reconçu et adapté pour ventiler de plus gros animaux. Pour arriver à contrôler de façon optimale la température du PFC inspiré, un algorithme de commande optimale sous-contraintes a été développé. Après la validation du modèle thermique du nouveau-né à l'adulte par expérimentations animales, celui-ci a été projeté à l'humain. Afin de réduire le temps de calcul, un passage du modèle thermique en temps continu vers un modèle discret cycle-par-cycle a été effectué. À l'aide de la commande optimale et du développement numérique d'un profil de ventilation liquidienne chez des patients humains, des simulations d'induction d'hypothermie par VLTh ont pu être réalisées. La validation expérimentale du modèle thermique sur ovins nouveau-nés (5 kg), juvéniles (22 kg) et adultes (61 kg) a montré que celui-ci permettait de prédire les températures artérielles systémiques, du retour veineux et rectales. La projection à l'humain a permis de démontrer qu'il est possible de contrôler la température du PFC de façon optimale en boucle ouverte si le débit cardiaque et le volume mort thermique sont connus. S'ils ne peuvent être mesurés, la commande optimale pour le pire cas peut être calculée rendant l'induction d'hypothermie par VLTh sécuritaire pour tous les patients, mais diminuant quelque peu les vitesses de refroidissement.

In der vorliegenden Arbeit wird beschrieben, wie intrapulmonal stufenweise per Instillation gegebenes, hochgereinigtes Perfluorocarbon (FC 3280) die Hämodynamik, die Lungenfunktion und die Überlebenszeit bei ARDS im Tierexperiment beeinflusst. An zwölf anästhesierten wurde eine prospektive, randomisierte und kontrollierte Studie durchgeführt. Bei den Tieren wurde durch wiederholte Lavagen mit warmem Kochsalz ein Surfactantmangel erzeugt. Anschließend wurden sechs Tiere mit partieller Flüssigkeitsbeatmung (PLV) durch zweimalige Applikation von 7,5 ml/kgKG FC 3280 behandelt (Behandlungsgruppe). In der Kontrollgruppe erhielten 6 Tiere keine weitere Therapie. Die Hämodynamik und der Gasaustausch wurden alle 30 Minuten nach Gabe des PFC kontrolliert. In der Behandlungsgruppe lag der PaO2 nach 7,5 ml/kgKG PFC bei 67 +- 33 mmHg und nach insgesamt 15 ml/kgKG bei 106 +- 74 mmHg. Drei der Tiere sprachen dabei gut auf die Therapie an. Bei ihnen konnten beachtliche Verbesserungen in der Sauerstoffversorgung gezeigt werden. So verbesserte sich der PaO2 von 62 mmHg auf 450 mmHg bei einem der Tiere, welches gut auf PLV ansprach. In der Kontrollgruppe blieb der Gasaustausch jedoch unverändert. Die hämodynamischen Parameter verhielten sich während der ersten 6 Stunden stabil in der Behandlungsgruppe während sich bei den Kontrolltieren die Verhältnisse zunehmend verschlechterten. In der Behandlungsgruppe lag das Mittel der Überlebenszeit bei 8,2 +- 4,5 Std. und bei 1,8 +- 1,4 Std. in der Kontrollgruppe (p < 0,05). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die partielle Flüssigkeitsbeatmung mit Perfluorocarbon nicht bei allen Tieren im experimentellem Lungenversagen durch Lavage die arteriellen Oxygenierung bessert. Jedoch auch die Tiere die keinen Anstieg des PaO2 zeigten, lebten länger als die Kontrolltiere. Somit zeigt die verbesserte Überlebenszeit durch PLV einen positiven Effekt in der Behandlung des akuten Lungenversagens. / This thesis discusses the effects of intrapulmonal application of a highly purified perfluorocarbon (FC3280) concerning haemodynamics, gas exchange and survival rates in an experimental animal model of ARDS. A randomised, controlled and prospective study was performed on twelve anesthetised pigs. Repetitive saline lunglavage resulted in surfactant depletion. Subsequently six pigs received partial liquid ventilation with two aliquots of 7,5 ml/kg FC3280 (treatment group), whereas 6 pigs received no further treatment (control group). Haemodynamic values and gas exchange were recorded in a 30 minutes interval. Within the treatment group the PaO2 after 7, 5 ml/kg PFC was 67 +- 33 mmHg and after 15 ml/kg 106 +- 74 mmHg. Three animals responded well to the treatment. The responding animals showed improvements of arterial oxygen contents. One pig showed a increase in PaO2 from 62 mmHg to 450 mmHg. Within the control group gas exchange remained unchanged. Haemodynaimc values in the treatment group remained stable over six hours but deteriorated in the control group. Survival rates were 8,2 +- 4,5 hours in the treatment group and 1,8 +- 1,4 hours in the control group. In conclusion our study showed that partial liquid ventilation improved oxygenation not in all animals treated with perfluorocarbons. While these animals showed no improved in oxygenation they survived longer than the controls. The significant improvement in survival time shows a positive effect in the treatment of ARDS.

Le développement de méthodes de délivrance de médicaments ciblées est devenu un objectif primordial dans le cadre des thérapies anticancéreuses. Dans ce contexte, il est possible de combiner l’utilisation de microgouttes de perfluorocarbone (PFC) avec des ultrasons afin de déclencher à distance et de façon spatialement contrôlée la vaporisation du PFC, et donc l’ouverture de ces microgouttes et la libération de leur contenu. Nous avons ainsi pu démontrer la possibilité d’utiliser ces microgouttes de PFC afin de contrôler spatialement mais également temporellement une réaction chimique spontanée comme la cycloaddition non catalysée entre un azoture et un alcyne. Nous avons ensuite montré que cette stratégie de chimie in situ pouvait être appliquée avec succès à l’activation locale in vitro de pro-drogues de la doxorubicine et de la monométhylauristatine E par la β-glucuronidase, ouvrant ainsi la voie à la fabrication de médicaments directement dans les tumeurs. Une stratégie de mélange microfluidique a également été étudiée. Le caractère laminaire des écoulements de fluides en microfluidique rendant le mélange entre fluides particulièrement lent, il est donc nécessaire de concevoir des méthodes de mélange efficaces dans l’optique de créer de véritables « laboratoires sur puce ». Nous avons ainsi pu montrer qu’une généralisation du concept de vaporisation du PFC par ultrasons pouvait permettre d’accéder à une méthode de mélange microfluidique rapide et efficace. / Development of targeted drug-delivery methods has become an increasingly important research field in cancer therapy. In this context, perfluorocarbon (PFC) microdroplets can be combined with ultrasound. The latter can remotely trigger the vaporization of the PFC phase, thus opening the microdroplets and releasing their content in a spatially controlled manner. In this work, we were able to establish that these PFC droplets could be used to control both temporally and spatially a spontaneous chemical reaction such as the non-catalyzed azide-alkyne cycloaddition. This « in situ chemistry » strategy was also successfully applied to the in vitro localized release of either a doxorubicin or a monomethylauristatin E prodrug and their subsequent activation by a specific enzyme, the β glucuronidase. We believe that such strategy could lead to drug synthesis directly into the tumors. A new microfluidic mixing method was also developed. Flows are typically laminar in microfluidic systems, which impedes an efficient and fast mixing between fluids. In order to design fully functionnal « labs on chips », mixing methods need to be implemented. In this context, we showed that the vaporization of a PFC phase under the focus of an ultrasound transducer could be used to achieve fast and efficient mixing in a microfluidic channel.

Le développement de différentes formes colloïdales pour la thérapie et le diagnostic médical ultrasonore connait un intérêt croissant depuis de nombreuses années. En particulier, les microbulles de perfluorocarbone (PFC) sont des agents de contraste intéressants, car le gaz est un puissant réflecteur des ultrasons. Plus récemment, les gouttelettes de PFC ont été proposées pour de nouvelles applications acoustiques. Suite à une impulsion acoustique, les ultrasons induisent un changement de phase de l’état liquide à l’état gazeux. Ce phénomène est appelé la vaporisation acoustique de gouttelettes. Parallèlement à l’étude de nouvelles applications, le développement de nouvelles techniques de préparation offrant un meilleur contrôle lors de la production, reste un enjeu primordial. Ainsi, de nouvelles méthodes de préparation basées sur des dispositifs membranaires semblent être particulièrement intéressantes. L’objectif de la thèse porte donc sur le développement de nouvelles techniques à membrane pour la formulation de microbulles et de microgouttelettes de taille contrôlée pour des applications en imagerie et thérapie ultrasonore. Dans ce travail, l’émulsification membranaire directe avec un module membranaire de type cross-flow a été utilisé pour la préparation de microbulles stabilisées par des tensioactifs solubles, tandis qu’un module de type microkit a permis l’obtention de microbulles stabilisées par des phospholipides. Dans un second temps, l’émulsification membranaire par prémix a permis de formuler des microgouttelettes de PFC monodispersées. Pour les différentes formes colloïdales préparées, nous avons observé l’influence des paramètres du procédé (pression, débit et contrainte de cisaillement), des paramètres de formulation (molécules stabilisatrices, type de PFC de la phase dispersée) et des paramètres de la membrane (taille des pores) sur la formation des microbulles/ microgouttelettes. Par la suite, la caractérisation acoustique des microbulles/microgouttelettes a montré que ces systèmes présentent les propriétés nécessaires pour être utilisés comme agents de contraste ultrasonores / The development of various colloidal forms for therapy and diagnosis in ultrasound medical present a great interest for many years. In particular, microbubbles of perfluorocarbon (PFC) are interesting as contrast agents because the gas is a high ultrasound reflector. More recently, PFC droplets have been proposed for news acoustic applications. Indeed, after an acoustic pulse, the ultrasound waves induce a phase change from the liquid state to the gaseous state. This phenomenon is called the acoustic vaporization of droplets. In parallel with the study of new applications, the development of new process offering a better control during production, remains a key issue.Thus, the preparation using news methods based on membrane devices seem to be particularly interesting. The aim of the thesis is the development of new membrane process for the formulation of microbubbles and droplets with a size controlled for ultrasound applications in imaging and therapy. In this work, the direct membrane emulsification with a cross-flow membrane module was used for the preparation of microbubbles stabilized by soluble surfactants, while a microkit module allowed to obtain microbubbles stabilized by phospholipids. In a second step, the membrane emulsification by premix allowed to formulate monodispersed droplets of PFC. For the various colloidal forms prepared, we observed the influence of the process parameters (pressure, flow rate and shear stress), the formulation parameters (surfactants, type of PFC of the dispersed phase) and the membrane parameters (pore size) on the formation of microbubbles/droplets. Subsequently, the acoustic characterization of microbubbles/droplets has shown that these systems have the properties to be used as ultrasonic contrast agents

L’expérience PICO fait partie des chefs de file mondiaux dans la tentative de détection directe de la matière sombre. Cette expérience se spécialise dans l’utilisation des détecteurs à liquide surchauffé pour y parvenir. Le futur détecteur de la collaboration, PICO-500, tentera de détecter les WIMPs (Weakly Interacting Massive Particle) une fois construit dans le laboratoire sous-terrain SNOLAB. Ce détecteur utilisera un mélange de perfluorocarbone comme fluide actif, une nouveauté pour les chambres à bulles. L’utilisation d’un mélange présente des avantages importants dans la conception du détecteur. Celle-ci permettra de diminuer les contraintes d’ingénierie tout en offrant une sensibilité de détection importante. La chambre à bulles PICO-0.1 est utilisée principalement pour la calibration de perfluorocarbone. À l’aide du tandem situé à l’Université de Montréal et d’une cible de vanadium-51, j’ai pu envoyer des neutrons monoénergétiques afin d’évaluer l’énergie de seuil de la formation de bulles dans ce mélange. Le modèle de Seitz décrivant la formation des bulles a été bien étudié dans le cadre de fluide pur, mais pas dans le cas de mélange de perfluorocarbone. Ce type de calibration effectuée avec le détecteur PICO-0.1 nous a permis de confirmer la validité du modèle de Seitz et que les effets du transport de masse peut être négligés pour ce mélange. La vérification de cette hypothèse était cruciale à la compréhension de la dynamique impliquée dans la formation des bulles et nécessaire pour l’utilisation du futur détecteur PICO-500. / The PICO experiment is one of the world’s leading experiments in the effort to directly detect dark matter. This experiment specializes in the use of superheated liquid detectors for that end. The future PICO detector, PICO-500, will attempt to detect WIMPs (Weakly Interacting Massive Particle) once it will be built at the underground laboratory SNOLAB. This detector will use a mixture of perfluorocarbon as an active fluid, a novelty for bubble chambers in dark matter searches. The use of mixture presents important advantages in the design of this detector. This will allow to lessen some of the engineering constraints while still offering a high sensitivity. The PICO-0.1 bubble chamber is mainly used for the calibration of perfluorocarbon. With the help of the Université de Montréal’s tandem and a target of vanadium-51, I was able to send monoenergetic neutrons to evaluate the threshold energy of bubble nucleation of this mixture. The Seitz model describing bubble formation has been widely studied in the context of pure fluid, but not in the case of perfluorocarbon mixture. This type of calibration with PICO-0.1 has allowed us to confirm that the Seitz model still apply and that the effects of mass transport can be neglected for this mixture. The verification of this hypothesis was crucial to the understanding of the dynamics implicated in bubble formation and was necessary for the future use of PICO-500.