Les résultats présentés dans cette thèse s’articulent autour de la synthèse d’observateurs de type grand gain pour des classes de systèmes non linéaires multi-entrées, multi-sorties non uniformément observables. Dans un premier temps, la classe de systèmes considérées est telle que la dynamique des variables d’état est décrite par la somme de deux termes. Le premier correspond à une partie affine en l’état décrite par le produit d’une matrice, dont les entrées (fonctions non linéaires de l’état) ont une structure triangulaire, par le vecteur d’état. Le deuxième terme est composé par les non linéarités du système qui ont aussi une structure triangulaire. Le gain de l’observateur proposé est issu de la résolution d’une équation différentielle ordinaire de type Lyapunov.La convergence exponentielle de l’erreur d’observation sous-jacente est établie sous une une certaine condition d’excitation persistante dépendant de l’entrée du système et de l’état de l’observateur.Dans un deuxième temps, la synthèse de cet observateur est étendue à une classe plus large de systèmes non linéaires où des états peuvent intervenir de manière non triangulaire.La notion d’indices caractéristiques associés à ces états est alors introduite et elle a permis de définir une structure triangulaire étendue pour la quelle la synthèse de l’observateur a aussi été effectuée.Enfin, il a été établi que les observateurs proposés peuvent être utiliséscomme observateurs adaptatifs pour l’estimation simultanée de l’état et de certains paramètres et une forme adaptative de ces observateurs a été générée.Les performances des différents observateurs proposés ont été illustrées à travers des exemples en simulation / The results given in this thesis deal with the design of high gain observers for some classes on Multi Input Multi Output non uniformly observable nonlinear systems. In a first step, the class of considered systems is such that the dynamics of the state variables is the sum of two terms. The first term is affine in the state and is composed by the product of a matrix, whose entries are nonlinear functions of the state with a triangular structure, by the state vector. The second term describes the system nonlinearities which also assume a triangular structure. The gain of the proposed observer is issued from the resolution of a Lyapunov ordinary differential equation. The exponential convergence of the underlying observation error is established under a persistent excitation condition involving the system inputs and the state of the observer. In a second step, the observer design has been extended to a larger class of nonlinear systems where some state variables may intervene in a non triangular way. The notion of the characteristic indices associated to these state variables is then introduced and it allowed to define an extended triangular structure for which a high gain observer has been designed. Finally, it has been established that the proposed observers can be used as adaptive ones to jointly estimate the system state together with some unknown parameters and an adaptive form of these observers has been derived. The performance and main properties of the proposed observers have been illustrated in simulation by considering many examples throughout this thesis.

Les multiples applications liées aux systèmes multi-agents en réseau, tels que les satellites en formation, les oscillateurs couplés, les véhicules aériens sans pilote, entre autres, ont été, sans aucun doute, une motivation majeure dans le développement de cette thèse, qui est consacrée à l’étude du consensus de systèmes dynamiques et à la commande en formation de robots mobiles non holonomes. Dans le contexte du consensus, nous étudions la topologie en anneau avec de liens de communication variant dans le temps. Notamment, la communication peut être perdue pendant de longs intervalles de temps. Nous donnons de conditions suffisantes pour le consensus qui restent simples à vérifier, par exemple, en utilisant le théorème du petite gain. En suite, nous abordons le problème de consensus en supposant que la topologie de communication est variable. Nous établissons que le consensus est atteint à condition qu’il existe toujours un chemin de communication du type « spanning-tree » pendant un temps de séjour minimal. L'analyse s'appuie sur la théorie de stabilité des systèmes variant dans le temps et les systèmes à commutation. Dans le contexte de la commande en formation de véhicules autonomes nous adressons le problème de commande en suivi de trajectoire sur ligne droite en suivant une approche type maître-esclave. Nous montrons que le suivi global peut être obtenu à partir d’un contrôleur qui possède la propriété d’excitation persistante. En gros, le mécanisme de stabilisation dépend de l’excitation du système par une quantité qui est proportionnelle à l’erreur de suivi. Ensuite, la méthode est utilisée pour résoudre le problème de suivi de formation de plusieurs véhicules interconnectés sur la base d’une topologie « spanning-tree ». Nous donnons des conditions de stabilité concernant les modèles cinématique et dynamique, en utilisant la seconde méthode de Lyapunov. / The multiple applications related to networked multi-agent systems such as satellite formation flying, coupled oscillators, air traffic control, unmanned air vehicles, cooperative transport, among others, has been undoubtedly a watershed for the development of this thesis. The study of cooperative control of multi-agent systems is of great interest for his extensive field work and applications. This thesis is devoted to the study of consensus seeking of multi-agents systems and trajectory tracking of nonholonomic mobile robots.In the context of consensus seeking, first we study a ring topology of dynamic agents with time-dependent communication links which may disconnect for long intervals of time. Simple checkable conditions are obtained by using small-gain theorem to guarantee the achievement of consensus. Then, we deal with a network of dynamic agents with time-dependent communication links interconnected over a time-varying topology. We establish that consensus is reached provided that there always exists a « spanning-tree » for a minimal dwell-time by using stability theory of time-varying and switched systems. In the context of trajectory tracking, we investigate a simple leader-follower tracking controller for autonomous vehicles following straight lines. We show that global tracking may be achieved by a controller which has a property of persistency of excitation tailored for nonlinear systems. Roughly speaking the stabilisation mechanism relies on exciting the system by an amount that is proportional to the tracking error. Moreover, the method is used to solve the problem of formation tracking of multiple vehicles interconnected on the basis of a « spanning-tree » topology. We derive stability conditions for the kinematic and dynamic model by using a Lyapunov approach.

Les entérovirus du groupe B (EV-B) sont une cause majeure de myocardite aiguë, précurseur de la myocardite chronique et de la cardiomyopathie dilatée (CMD) chez l’homme. Les mécanismes moléculaires viraux impliqués dans la progression de la myocardite aiguë vers la phase chronique et la CMD restent inconnus. En utilisant une approche NGS, nous avons détecté des populations persistantes majoritaires d’EV-B tronquées en extrémité 5’, associées à des formes complètes mineures dans des cas de CMD. Afin évaluer leur impact sur la fonctionnalité des cardiomyocytes, nous avons transfecté dans des cardiomyocytes primaires (HCM) des ARN viraux clonés et identiques à ceux détectés dans les cas de CMD. Les formes EV-B majoritaires tronquées en extrémité 5’, seules ou associées à des populations complètes « auxiliaires » pourraient altérer les fonctions des HCM par des activités de la P2A virale. L'existence de mécanismes de recombinaison génomique entre les populations virales persistantes tronquées et complètes a été étudiée par un test de recombinaison d’ARN EV-B défectifs transfectés dans des HCM. Cette approche in vitro a produit majoritairement des recombinants non-homologues caractérisés par des échanges génétiques dans la région 5’NC (spacer1/2). Nos résultats indiquent l’existence d’événements de recombinaison génomique en région 5’ entre les populations d’EV-B tronquées et complètes qui pourraient contribuer au développement de la CMD. Une meilleure compréhension des mécanismes de persistance virale permettra le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour lutter contre les infections chroniques par les EV-B. / Group-B Enteroviruses (EV-B) are a common cause of human acute myocarditis, a disease that is a precursor of chronic myocarditis and dilated cardiomyopathy (DCM). However, the viral molecular mechanisms involved in the progression of acute to chronic myocarditis and subsequently to DCM remain unknown. Using NGS approach, we detected persistent major EV-B populations characterized by 5’ terminal genomic deletions ranging from 17 to 50 nucleotides associated with minor complete viral forms in explanted hearts of DCM cases. To assess their impact on cardiomyocyte functions, we transfected viral RNA clones mimicking the viral genomes found in patients’ tissues into primary human cardiomyocytes (HCM). Our findings demonstrated that the major persistent 5’ deleted viral forms alone or associated with full-length populations of helper RNAs could impair cardiomyocyte functions by viral 2Apro activities in EV-DCM cases. To assess the existence of genomic recombination mechanisms between persistent deleted and full-length viral helper populations, we used a recombination assay based on the rescue of non-replicative EV-B RNAs transfected in HCM. This in vitro approach produced major (75%) non-homologous recombinants that nucleotides sequencing characterized modular exchanges into the spacers 1 & 2 of the 5’NC region. Our findings indicate the existence of genomic recombination events through which, 5’ deleted and complete collaborative EV-B populations could significantly contribute to the pathogenesis of unexplained DCM cases. A better understanding of these viral persistence mechanisms will stimulate new therapeutic strategies research for chronic infections caused by EV-B.

Cette thèse vise à développer des stratégies permettant d'augmenter la puissance du calcul séquentiel et des systèmes distribués, elle traite en particulier, la décomposition séquentielle des opérations ainsi que des systèmes d'édition collaboratifs décentralisés. La croissance rapide de l'utilisation des nouvelles technologies informatiques résulte de la nécessité d'avoir des performances élevées, dans tout domaine lié au calcul informatique. Une telle quête de performances a abouti à une plus grande complexité dans les architectures informatiques, conduisant à un stress non négligeable dans la technologie des compilateurs. De puissants microprocesseurs se trouvent au cœur de toute machine informatique, allant des serveurs et ordinateurs personnels, aux ordinateurs portables, jusqu'aux téléphones cellulaires " iPhone ". En effet, l'augmentation incessante des performances constitue un défi permanent dans les sciences informatiques. Par ailleurs, le développement rapide des réseaux informatiques a conduit à un progrès vers une édition collaborative en temps réel (RCE). Cette dernière permet à des groupes d'utilisateurs l'édition simultanée de documents partagés résidant dans des sites physiques dispersés, mais interconnectés par un réseau informatique. Dans de tels systèmes distribués, les conflits liés aux communications sont un défi à relever. De ce fait, la communication indexée devient une nécessité absolue. Nous introduisons, une méthode d'indexage avec précision contrôlée. Celle-ci permet la génération d'identifiants uniques utilisés dans l'indexage des communications dans les systèmes distribués, plus particulièrement dans les systèmes d'édition collaboratifs décentralisés. Ces identifiants sont des nombres réels avec un motif de précision contrôlé. Un ensemble fini d'identifiants est conservé pour permettre le calcul de cardinalités locales et globales. Cette propriété joue un rôle prépondérant dans la gestion des communications indexées. De plus, d'autres propriétés incluant la préservation de l'ordre sont observées. La méthode d'indexage a été testée et vérifiée avec succès. Ceci a permis la conception d'un système d'édition collaboratif décentralisé. Aussi, nous explorons les stratégies existantes, relatives a la décomposition séquentielle d'opérations, que nous étendons à de nouvelles stratégies. Ces stratégies mènent à une optimisation (processeur, compilateur, mémoire, code). Ces styles de décomposition portent un intérêt majeur à la communauté scientifique. Des recherches et des implémentations de plus en plus rapides résultent de la conception d'unité arithmétique.

Dans cette thèse, nous proposons la synthèse d'observateurs adaptatifs pour certaines classes de systèmes non linéaires multi-sorties uniformément observables. Dans un premier temps, les systèmes avec une paramétrisation linéaire sont considérés. Ensuite, les résultats obtenus ont été étendus au cas de paramétrisation non linéaire. La caractéristique principale des observateurs proposés réside dans le fait que leur gain fait intervenir une fonction de synthèse dont le choix permet d'obtenir différents types d'observateurs tels que des observateurs de type grand gain classiques ou à modes glissants. De plus, le réglage de ce gain se fait à travers le choix d'un seul paramètre scalaire. La convergence exponentielle des observateurs proposés a été établie sous une certaine condition d'excitation persistante qui a été donnée. Dans la dernière partie de la thèse, nous proposons un schéma de commande adaptative avec retour de sortie pour une classe de systèmes non linéaires commandables et uniformément observables. Les performances des observateurs proposés sont illustrées en simulation à travers des exemples académiques et des exemples réels d'application relatifs à un moteur asynchrone, un bioréacteur et un moteur à fuel.

Les méthodes de calcul en fatigue à grande durée de vie sont en cours de développement depuis des décennies et sont utilisées par les ingénieurs pour dimensionner les structures. Généralement, ces méthodes se basent sur la mise en équations de quantités mécaniques calculées à l'échelle macroscopique ou mésoscopique. Les critères de fatigue multiaxiale reposent généralement sur des hypothèses de changement d'échelle dont l'objectif est d'accéder à l'état de contraintes ou de déformations à l'échelle du grain. Dans les approches de type plan critique (Dang Van, Papadopoulos, Morel), l'amorçage d'une fissure de fatigue est considéré comme piloté par une quantité mécanique liée à une orientation matérielle particulière (plan critique). Si ces phénomènes sont bien établis dans le cas des chargements uniaxiaux, la nature des mécanismes liés à l'activation des systèmes de glissement, à la multiplicité du glissement et aux différents sites préférentiels d'amorçage de fissures sous chargements complexes reste peu connue.Afin de mieux comprendre les mécanismes d'endommagement en fatigue multiaxiale, les techniques d'analyse et de caractérisation de l'activité plastique (activation des systèmes de glissements, bandes de glissement persistantes) et d'observation de l'endommagement par fatigue ont été mises en place en se basant principalement sur des observations MEB et analyses EBSD. Ces investigations ont permis de mettre en lumière les effets des chargements non proportionnels sur la multiplicité du glissement sur du cuivre pur OFHC. L'étude statistique des sites préférentiels d'amorçage de fissures montre que les grains à glissement multiple présentent une forte probabilité d'amorçage de fissures, surtout sous les chargements non proportionnels. Nous avons également mis en évidence le rôle des joints de grains et des joints de macle sur le développement de la plasticité à l'échelle de la microstructure. Les résultats expérimentaux sont confrontés à ceux du calcul éléments finis (EF) en plasticité polycristalline sur des microstructures synthétiques 3D semi-périodiques. L'application du critère de Dang Van à l'échelle mésoscopique (le grain) montre une forte variabilité de la contrainte hydrostatique et du cisaillement. Cette variabilité est plus importante pour un modèle de comportement cristallin élastique anisotrope. Le rôle de la plasticité cristalline se révèle secondaire. Ces analyses permettent de remettre en perspective les hypothèses usuelles de changement d'échelle utilisées en fatigue multiaxiale. Enfin, une méthode basée sur la statistique des valeurs extrêmes est proposée pour le dépouillement des calculs EF sur agrégats. Cette analyse a été appliquée sur la contrainte équivalente associée au critère de fatigue de Dang Van pour les calculs d'agrégats polycristallins avec différentes morphologies et orientations des grains. Les effets de la surface libre, du type de chargement et du modèle de comportement mécanique des grains ont été analysés. Les résultats offrent des perspectives intéressantes sur la modélisation de l'amorçage des fissures en fatigue multiaxiale des matériaux et des structures avec une prise en compte de la microstructure. / The development of high cycle fatigue (HCF) strength assessment methods has now been running for more than a century, leading to relatively efficient methods for engineers. Generally, these methods are based on mechanical quantities calculated at macroscopic or mesoscopic scales and validated by the model's ability to accurately reproduce experimental results. Multiaxial fatigue strength criteria are usually based on scaling transition assumptions aiming at capturing the stress or strain state in the grain. In the case of critical plane based criteria (Dang Van, Papadopoulos, Morel), fatigue crack initiation is supposed to be controlled by a mechanical quantity linked to a particular orientation (critical plane). If fatigue crack initiation phenomena are well established in the case of uniaxial loadings, the nature of the mechanisms involved in the activation of slip systems, multiple slip and preferential sites of rack initiation under complex loadings remains little known.To better understand the mechanisms of multiaxial fatigue crack initiation, analysis and characterization of the plastic activity (e.g. activation of slip systems, persistent slip bands) and observations of fatigue damage have been carried out on pure OFHC copper, using SEM and EBSD analyses. These investigations enabled to highlight the effects of non-proportional multiaxial loadings through the induced multiplicity of slip. The statistical study of preferential crack initiation sites shows that grains with multiple slip have a high probability of crack initiation, especially under non-proportional loading. We also highlighted the role of grain boundaries and twin boundaries on the development of plasticity across the microstructure. The experimental results were compared with those of finite element crystal plasticity computations on synthetic 3D semi-periodic microstructures. The application of the Dang Van criterion at the mesoscopic (grain) scale showed a strong variability of the hydrostatic stress and the shear stress. This variability was greater for anisotropic elastic behavior, while the role of crystal plasticity seemed to be secondary. These analyses allowed putting into perspective the usual assumptions of scaling transition rules used in multiaxial fatigue. Finally, a method based on the extreme values statistics ​​was proposed and applied to the equivalent stress associated to the Dang Van fatigue criterion for polycrystalline aggregate computations with different morphologies and grains orientations. The effects of the microstructure, free surface, loading types and mechanical behavior were analyzed. The results offered interesting insights into the multiaxial fatigue modeling of metals and structures taking into account the microstructure.

L’objectif d’un traitement antirétroviral (ARV) est d’obtenir une charge virale VIH plasmatiqueindétectable afin de réduire la morbi-mortalité associée au VIH.La résistance du virus aux ARV est un facteur de risque d’échec virologique (EV). Les testsgénotypiques de résistance par séquençage classique (méthode de Sanger) ne permettent pas dedétecter les virus porteurs de mutations de résistance (MR) présents à taux minoritairereprésentant moins de 20% de la population virale plasmatique. Dans notre étude (cohorteANRS CO3), l’utilisation de l’ultra-deep sequencing (UDS) a permis de détecter 1.4 fois plusde MR avant traitement et 1.3 fois plus à l’EV en comparaison à la technique de séquençageclassique, confirmant la haute sensibilité de l’UDS pour la détection des MR. Les MRminoritaires détectées uniquement par UDS augmentaient la résistance génotypique du virus autraitement ARV chez 4% des patients à l’initiation du traitement et 21% des patients à l’EV.Les conséquences des épisodes de charges virales de faible niveau persistantes (CVF) entre 50et 200 copies/ml (CVF50-200) ne sont pas clairement établies du fait de l’insuffisance dedonnées dans la littérature. Dans nos études de cohortes (cohortes ANRS CO3 et ART-CC), 4-9% des patients ont présenté au moins un épisode de CVF50-200. La survenue d’une CVF50-200 était associée à un risque plus de 2 fois plus élevé d’EV>200 copies/ml, quels que soient ladurée de la CVF, l’historique de traitement ou le traitement ARV lors de la CVF50-200(régimes comportant des INNTI ou des IP/r). La survenue d’une CVF n’était pas associée à lasurvenue d’un évènement classant SIDA ni au décès, avec toutefois un suivi médian de 3 ans. / The goal of antiretroviral therapy (ART) is to reach undetectable plasma HIV viral load in orderto reduce HIV-related morbidity and mortality.The presence of ART-resistant virus can compromise the efficiency of these treatments,resulting in virological failure (VF). Standard genotyping by Sanger sequencing (SS) usedcurrently in clinical practice cannot detect low-frequency viral variants harbouring drugresistance associated mutations (DRM) representing less than 20% of the viral population. Inour study, the use of ultra-deep sequencing (UDS) allowed us to detect 1.4-fold more DRMsbefore ART and 1.3-fold more DRMs at VF compared to SS, confirming the high sensitivity ofUDS for the detection of DRMs. The low-frequency DMRs detected only by UDS modified thegenotypic resistance of the virus to the prescribed treatment for 4% of the patients before ARTinitiation and for 21% of the patients at VF.The impact of persistent low-level viremia (LLV) between 50 and 200 copies/ml (LLV50-200)remains uncertain due to the lack of controlled comparison data. In our cohort studies (ANRSCO3 and ART-CC cohorts), 4-9% of HIV-infected patients experienced at least one episode ofLLV50-200. LLV50-200 was strongly associated with a twice higher risk of VF>200copies/ml,independently of the duration of LLV, the history of treatment or the type of ART regimen atLLV (NNRTI or PI-based regimens). LLV was not associated with AIDS event or death witha median follow-up of only 3 years.

Nous proposons dans cette thèse de caractériser quantitativement la variabilité à différentes échelles au cours de l'embryogenèse. Pour ce faire, nous utilisons une combinaison de modèles mathématiques et de résultats expérimentaux. Dans la première partie, nous utilisons une petite cohorte d'oursins digitaux pour construire une représentation prototypique du lignage cellulaire, reliant les caractéristiques des cellules individuelles avec les dynamiques à l'échelle de l'embryon tout entier. Ce modèle probabiliste multi-niveau et empirique repose sur les symétries des embryons et sur les identités cellulaires; cela permet d'identifier un niveau de granularité générique pour observer les distributions de caractéristiques cellulaires individuelles. Le prototype est défini comme le barycentre de la cohorte dans la variété statistique correspondante. Parmi plusieurs résultats, nous montrons que la variabilité intra-individuelle est impliquée dans la reproductibilité du développement embryonnaire. Dans la seconde partie, nous considérons les mécanismes sources de variabilité au cours du développement et leurs relations à l'évolution. En nous appuyant sur des résultats expérimentaux montrant une pénétrance incomplète et une expressivité variable de phénotype dans une lignée mutante du poisson zèbre, nous proposons une clarification des différents niveaux de variabilité biologique reposant sur une analogie formelle avec le cadre mathématique de la mécanique quantique. Nous trouvons notamment une analogie formelle entre l'intrication quantique et le schéma Mendélien de transmission héréditaire. Dans la troisième partie, nous étudions l'organisation biologique et ses relations aux trajectoires développementales. En adaptant les outils de la topologie algébrique, nous caractérisons des invariants du réseaux de contacts cellulaires extrait d'images de microscopie confocale d'épithéliums de différentes espèces et de différents fonds génétiques. En particulier, nous montrons l'influence des histoires individuelles sur la distribution spatiales des cellules dans un tissu épithélial. / We propose in this thesis to characterize variability quantitatively at various scales during embryogenesis. We use a combination of mathematical models and experimental results. In the first part, we use a small cohort of digital sea urchin embryos to construct a prototypical representation of the cell lineage, which relates individual cell features with embryo-level dynamics. This multi-level data-driven probabilistic model relies on symmetries of the embryo and known cell types, which provide a generic coarse-grained level of observation for distributions of individual cell features. The prototype is defined as the centroid of the cohort in the corresponding statistical manifold. Among several results, we show that intra-individual variability is involved in the reproducibility of the developmental process. In the second part, we consider the mechanisms sources of variability during development and their relations to evolution. Building on experimental results showing variable phenotypic expression and incomplete penetrance in a zebrafish mutant line, we propose a clarification of the various levels of biological variability using a formal analogy with quantum mechanics mathematical framework. Surprisingly, we find a formal analogy between quantum entanglement and Mendel’s idealized scheme of inheritance. In the third part, we study biological organization and its relations to developmental paths. By adapting the tools of algebraic topology, we compute invariants of the network of cellular contacts extracted from confocal microscopy images of epithelia from different species and genetic backgrounds. In particular, we show the influence of individual histories on the spatial distribution of cells in epithelial tissues.

Nous proposons dans cette thèse de caractériser quantitativement la variabilité à différentes échelles au cours de l'embryogenèse. Pour ce faire, nous utilisons une combinaison de modèles mathématiques et de résultats expérimentaux. Dans la première partie, nous utilisons une petite cohorte d'oursins digitaux pour construire une représentation prototypique du lignage cellulaire, reliant les caractéristiques des cellules individuelles avec les dynamiques à l'échelle de l'embryon tout entier. Ce modèle probabiliste multi-niveau et empirique repose sur les symétries des embryons et sur les identités cellulaires; cela permet d'identifier un niveau de granularité générique pour observer les distributions de caractéristiques cellulaires individuelles. Le prototype est défini comme le barycentre de la cohorte dans la variété statistique correspondante. Parmi plusieurs résultats, nous montrons que la variabilité intra-individuelle est impliquée dans la reproductibilité du développement embryonnaire. Dans la seconde partie, nous considérons les mécanismes sources de variabilité au cours du développement et leurs relations à l'évolution. En nous appuyant sur des résultats expérimentaux montrant une pénétrance incomplète et une expressivité variable de phénotype dans une lignée mutante du poisson zèbre, nous proposons une clarification des différents niveaux de variabilité biologique reposant sur une analogie formelle avec le cadre mathématique de la mécanique quantique. Nous trouvons notamment une analogie formelle entre l'intrication quantique et le schéma Mendélien de transmission héréditaire. Dans la troisième partie, nous étudions l'organisation biologique et ses relations aux trajectoires développementales. En adaptant les outils de la topologie algébrique, nous caractérisons des invariants du réseaux de contacts cellulaires extrait d'images de microscopie confocale d'épithéliums de différentes espèces et de différents fonds génétiques. En particulier, nous montrons l'influence des histoires individuelles sur la distribution spatiales des cellules dans un tissu épithélial. / We propose in this thesis to characterize variability quantitatively at various scales during embryogenesis. We use a combination of mathematical models and experimental results. In the first part, we use a small cohort of digital sea urchin embryos to construct a prototypical representation of the cell lineage, which relates individual cell features with embryo-level dynamics. This multi-level data-driven probabilistic model relies on symmetries of the embryo and known cell types, which provide a generic coarse-grained level of observation for distributions of individual cell features. The prototype is defined as the centroid of the cohort in the corresponding statistical manifold. Among several results, we show that intra-individual variability is involved in the reproducibility of the developmental process. In the second part, we consider the mechanisms sources of variability during development and their relations to evolution. Building on experimental results showing variable phenotypic expression and incomplete penetrance in a zebrafish mutant line, we propose a clarification of the various levels of biological variability using a formal analogy with quantum mechanics mathematical framework. Surprisingly, we find a formal analogy between quantum entanglement and Mendel’s idealized scheme of inheritance. In the third part, we study biological organization and its relations to developmental paths. By adapting the tools of algebraic topology, we compute invariants of the network of cellular contacts extracted from confocal microscopy images of epithelia from different species and genetic backgrounds. In particular, we show the influence of individual histories on the spatial distribution of cells in epithelial tissues.

Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est à l’origine d’une infection chronique, elle-même responsable du développement du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), un état de grande vulnérabilité où le corps humain est à la merci d’infections opportunistes pouvant s’avérer fatales. Aujourd’hui, 30 ans après la découverte du virus, même si aucun vaccin n’a réussi à contrôler la pandémie, la situation s’est grandement améliorée. Conséquemment à l’arrivée de traitements antirétroviraux hautement actifs (HAART) à la fin des années 1990, la mortalité associée au VIH/SIDA a diminué et un plus grand nombre de personnes vivent maintenant avec l'infection. La présente thèse avait pour objectif d’aborder trois situations problématiques, en dépit de l’efficacité reconnue des HAART, plus particulièrement la faible charge virale persistante (LLV) et sa relation avec l’échec virologique, ainsi que les effets de certains antirétroviraux (ARV) sur les fonctions rénale et hépatique. Les objectifs précis étaient donc les suivants : 1) étudier le risque d’échec virologique à long terme chez les patients sous HAART dont la charge virale est indétectable comparativement aux patients affichant une LLV persistante; 2) évaluer sur le long terme la perte de fonction rénale associée à la prise de ténofovir (TDF) 3) étudier sur le long terme l'hyperbilirubinémie associée à la prise d’atazanavir (ATV) et ses autres déterminants possibles. Afin d’atteindre les trois objectifs susmentionnés, une cohorte de 2 416 patients atteints du VIH/SIDA, suivis depuis juillet 1977 et résidant à Montréal, a été utilisée. Pour le premier objectif, les résultats obtenus ont montré un risque accru d’échec virologique établi à >1000 copies/ml d’ARN VIH chez tous les patients qui présentaient une LLV persistante de différentes catégories durant aussi peu que 6 mois. En effet, on a observé qu’une LLV de 50-199 copies/ml persistant pendant six mois doublait le risque d’échec virologique (Hazard ratio (HR)=2,22, Intervalle de confiance (CI) 95 %:1,60–3,09). Ces résultats pourraient modifier la façon dont on aborde actuellement la gestion des patients affichant une LLV, et plus particulièrement une LLV de 50-199 copies/ml, pour laquelle aucune recommandation clinique n’a encore été formulée en raison du manque de données. Pour le deuxième objectif, on a observé une augmentation du risque de perte de fonction rénale de l’ordre de 63 % (HR=1,63; 95% CI:1,26–2,10) chez les patients sous TDF comparativement aux patients traités avec d’autres ARV. La perte de fonction rénale directement attribuable à la prise de TDF, indique que cette perte est survenue au cours des premières années de l’exposition du patient au médicament. D’une perspective à long terme, cette perte est considérée comme modérée. Enfin, pour ce qui est du troisième objectif, on a constaté que l’incidence cumulative d’hyperbilirubinémie était très élevée chez les patients sous ATV, mais que cette dernière pouvait régresser lorsque l’on mettait fin au traitement. L’hyperbilirubinémie à long terme observée avec la prise d’ATV n’a été associée à aucun effet néfaste pour la santé. Dans l’ensemble, la présente thèse a permis de mieux comprendre les trois situations problématiques susmentionnées, qui font actuellement l’objet de débats au sein de la communauté scientifique, et d’éclairer sous un jour nouveau la gestion des patients séropositifs sous traitement médicamenteux. / Human immonudeficiency virus (HIV) is a virus causing a chronic infection responsible for Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), a state of vulnerability of the body where different opportunistic infections will ultimately be fatal. About 30 years after the discovery of the virus, even if no vaccine is available to control the pandemia, situation has changed for the best. With the arrival of highly active anti-retroviral therapy (HAART) in the late 90's, a reduction in HIV/AIDS mortality rate and growing number of persons living with the infection were observed. The overall objective of this thesis was to address three problematic situations, despite recognised HAART efficacy, especially low-level viremia (LLV) and its relationship with virologic failure, and the impacts of certain antiretrovirals (ARV) on kidney and hepatic functions. The specific objectives were: 1) to study the risk of virologic failure in long-term perspective in undetectable patients under HAART in comparison to patients with persistent LLV; 2) to evaluate the long-term loss of kidney function related to tenofovir (TDF) exposure 3) to evaluate long-term hyperbilirubinemia related to atazanavir (ATV) exposure and other possible determinants. In order to address the three specific objectives, a cohort of patients 2416 living with HIV/AIDS followed in Montreal since July 1977 was used. For the first objective, analyses and results shown an increased risk of virological failure defined as >1000 copies/mL of HIV RNA, for all categories of persistent LLV as soon as 6 months of persistent duration. Persistent LLV of 50-199 copies/mL for 6 months doubled the risk of virologic failure (Hazard ratio (HR)=2,22, Confidence interval (CI) 95%: 1,60-3,09). The results shed new light for the management of patients with LLV, especially for LLV of 50-199 copies/mL, for which no clinical recommendation is currently available due to a lack of data. For the second objective, an increased risk of loss of kidney function of 63% (HR=1.63; 95% CI:1.26–2.10) associated to TDF exposure in comparison to patients taking other ARV was observed. The cumulative eGFR loss directly attribuable to TDF also shown that this loss occured during the first years of exposure. This loss was mild in a long-term perspective. For the third objective, it has been shown that the cumulative incidence of hyperbilirubinemia in ATV users was very high and that regression was possible if ATV exposure was ended. Long-term hyperbilirubinemia related to ATV use was not associated with adverse health outcome. Overall, this thesis allowed a better understanding of these three problematics currently debated in scientific literature and shed new lights on management of HIV positive patients under therapy.