Ao longo dos últimos anos, tornou-se evidente que o início e a progressão do câncer dependem de vários componentes do microambiente tumoral, incluindo células imunes e inflamatórias, fibroblastos, células endoteliais, adipócitos e matriz extracelular. Estes componentes e as células neoplásicas interagem entre si e trocam sinais pró e antitumor. O presente estudo teve como objetivo analisar o secretoma de células neoplásicas sob estresse e seu efeito no microambiente tumoral. Para este fim, duas linhagens celulares de carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço foram cultivadas em duas condições de estresse: hipóxia e radiação. Os meios condicionados por estas células (secretoma 1) e o seu controle foram utilizados para cultivar células neoplásicas e fibroblastos humanos normais da cavidade oral. Os resultados sugerem que os sinais derivados das células neoplásicas em resposta a estresse dirigem a expressão gênica e proteica, bem como o comportamento celular das células vizinhas. Foram identificadas 38 proteínas celulares e nove proteínas secretadas com expressão aumentada e 61 proteínas celulares e 70 secretadas com expressão reduzida em células neoplásicas sob estresse hipóxico. Também foram identificadas 59 proteínas celulares e 29 proteínas secretadas com expressão aumentada e 59 proteínas celulares e 19 secretadas com expressão reduzida em células neoplásicas e fibroblastos humanos normais tratados com o meio condicionado por células sob estresse hipóxico. O secretome de células sob estresse não foi capaz de induzir proliferação de células neoplásicas e fibroblastos humanos normais, mas promoveu migração e invasão. Os resultados podem contribuir para o melhor entendimento do efeito dos fatores parácrinos liberados pelas células neoplásicas sobre a expressão gênica, bem como sobre o comportamento das células tumorais e estromais / Over the past years, it has become evident that cancer initiation and progression depends on several components of the tumor microenvironment, including inflammatory and immune cells, fibroblasts, endothelial cells, adipocytes, and extracellular matrix. These components and the neoplastic cells interact with each other providing pro and antitumor signals. The present study aimed to analyze the secretome of cancer cells under stress and their effect on the tumor microenvironment. For this purpose, two cell lines from head and neck carcinomas were cultured in two stress conditions - hypoxia and radiation. The medium conditioned by these cells (secretome 1) and their control were used to grow untreated neoplastic cells and normal human fibroblasts from oral cavity. Our results showed that signals derived from cancer cells in response to stress drive gene and protein expression and cell behavior. Thirty-eight overexpressed cellular and 9 secreted proteins, and 61 underexpressed cellular and 70 secreted proteins were identified in neoplastic cells under hypoxic stress. Fifty-nine overexpressed cellular and 29 secreted proteins, and 59 underexpressed cellular and 19 secreted proteins were identified in neoplastic cells and normal human fibroblasts treated with the medium conditioned by cells under hypoxic stress. The secretome of cells under stress was not able to induce proliferation of cancer cells and normal human fibroblasts, but promoted migration and invasion. The results may contribute to understand the effect of paracrine factors released by neoplastic cell on gene expression as well as on stromal and tumor cells behavior

Introdução: A verificação do tempo até o tratamento de pacientes com câncer é importante para a avaliação da resolutividade do serviço de saúde. No Brasil, a Lei nº 12.732 determina o início do tratamento para pacientes com neoplasia maligna em sessenta dias contados a partir da data do diagnóstico, entretanto, são escassos os estudos que avaliam a eficácia da referida lei. Objetivos: 1 Descrever o itinerário dos pacientes com câncer de cabeça e pescoço do Estado de São Paulo no serviço de saúde, a partir da queixa principal; 2 Descrever o tempo decorrido entre queixa principal, diagnóstico, admissão e tratamento em pacientes com carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço; 3 Comparar as médias de tempo até o tratamento segundo variáveis clínicas e sociodemográficas; 4 Verificar se houve mudanças no tempo até o tratamento antes e após a Lei nº 12.732. Metodologia: A população do estudo foi composta por pacientes com câncer de cabeça e pescoço pertencentes à segunda fase do Projeto Head and Neck Genome Project (GENCAPO II). Foram incluídos pacientes atendidos em cinco hospitais de referência para o tratamento de câncer no estado de São Paulo no período de 2011 a 2017. Dados clínicos relativos às datas e características dos pacientes foram extraídos do banco de dados do próprio GENCAPO II e do Registro de Câncer de Base Populacional do Município de São Paulo. Para a verificação da trajetória do paciente, foram descritas as médias e medianas dos dias, dias mínimos e máximos. A mesma verificação foi utilizada para descrever o período anterior e posterior à lei. As médias dos tempos avaliados foram comparadas com as variáveis clinicas e sociodemográficas por meio do teste de não paramétrico Mann-Whitney e Kruskal-Wallis. Resultados: Foram incluídos 1159 casos válidos. Verificou-se maior proporção de pacientes do sexo masculino, com idade média de 59,1 anos, não brancos, e com escolaridade igual ou inferior a ensino fundamental incompletos. A maioria (90,7%) foi diagnosticada nos estádios avançados e com tumores de boca. Foram identificados grupos com itinerários diferentes: Grupo 1. Com diagnóstico anterior à admissão no centro de tratamento, Grupo 2. com diagnóstico posterior à admissão no centro de tratamento, para os quais não se sabe se houve biópsia prévia à admissão e Grupo 3. com biópsia prévia à admissão e rebiópsia no centro de tratamento. A média do tempo entre diagnóstico e o início do tratamento foi de 96 dias no Grupo 1 , 58 dias no Grupo 2 e 118 dias no Grupo 3. A média de tempo entre o diagnóstico e o tratamento no Grupo 1 foi menor entre os pacientes brancos em comparação com os da raça/cor não branca (102 x 93), o mesmo ocorrendo no Grupo 2 (59 x 57) e Grupo 3 (177 x 76). A média de tempo entre o diagnóstico e o tratamento foi superior entre os pacientes com câncer de laringe no Grupo 1 e de boca no grupo 2. O tempo entre diagnóstico e tratamento diminuiu após a lei dos sessenta dias no Grupo 1 (de 96 dias para 93 dias) e no Grupo 2 (de 66 dias para 46 dias). Conclusão: Não houve um itinerário único para todos os pacientes. Realizar rebiópsia elevou o tempo para início do tratamento. Os negros tiveram maior tempo entre diagnóstico e tratamento. Após a lei dos sessenta dias, houve redução em dias entre diagnóstico e tratamento. São necessários meios que garantam a acessibilidade ao serviço de saúde e aperfeiçoem o itinerário do paciente. / Not available

Introdução: A reconstrução de cabeça e pescoço é desafiadora por ser região exposta e por abrigar funções essenciais à vida. Apesar de existirem estudos clínicos do uso do retalho supraclavicular, ainda há duvidas sobre o real papel do retalho na reconstrução de cabeça e pescoço. Objetivo: Este estudo avalia as complicações resultantes do uso do retalho fasciocutâneo supraclavicular (RFSC) nas reconstruções de cabeça e pescoço após ressecções oncológicas em pacientes submetidos a reconstruções imediatas ou de resgate. Material e Método: Um estudo retrospectivo, incluindo a casuística de 87 casos de reconstrução de diversos defeitos em cabeça e pescoço, foi realizado. O retalho supraclavicular foi utilizado nas reconstruções imediatas ou em resgate, caso tenha havido alguma complicação na reconstrução primária que necessitasse de novo retalho. Os seguintes dados foram coletados dos registros médicos: idade, diagnóstico, tempo de hospitalização, seguimento e complicações. A análise estatística incluiu o teste exato de Fisher e o teste da razão de verossimilhança para análise dos dados. O nível de significância foi estabelecido em p < 0,05. Resultados: Entre julho de 2008 e março de 2015, dos 87 pacientes estudados, 32 (29,4%) eram do sexo feminino. A idade variou de 29 a 88 anos, com média de 62,55 ± 12,83 anos. Vinte e quatro retalhos supraclaviculares (27,5%) desenvolveram necrose distal, sendo necessária reabordagem cirúrgica em 21 deles (24%). Não foram observadas diferenças estatisticamente significantes na média de complicações entre o grupo de reconstrução primária e de resgate utilizando o RFSC (28% versus 25%, p = 0.816). A comparação da taxa de complicações entre os grupos de reconstruções intraorais e cutâneas também não demostrou diferença significante (27% versus 28%, p = 0.932). A média de internação foi de 17 dias +- 18. Em três casos, foi necessário o uso de enxertia cutânea para fechamento da área doadora. Todos os pacientes tiveram reconstruções funcionais. Alguns fatores, como dobradura da extremidade do retalho (p = 0,002), associação com retalho livre (p = 0,002) e radioterapia previa (p = 0,04) foram associados com aumento significante do número de complicações, enquanto que o tabagismo (p = 0,43) não provocou o mesmo efeito. Conclusão: O retalho supraclavicular é um importante recurso em reconstrução de cabeça e pescoço. Ele pode ser utilizado tanto em reconstruções primárias, associado ou não a outros retalhos, quanto em cirurgias de resgate. Embora o retalho supraclavicular seja confiável, ainda apresenta certa limitação, a fragilidade em sua porção distal, tornando-o vulnerável à dobradura, principalmente em reconstruções tridimensionais. A radioterapia prévia e a associação com retalhos livres podem levar a um maior número de necroses do retalho / Introduction: The reconstruction of head and neck is challenging because it is an exposed region that hosts essential functions of life. Although there are some clinical studies of supraclavicular flap, there are still doubts about its role in the reconstruction of head and neck. Objective: The objective of this study was to assess the complications resulting from the use of the supraclavicular island flap (SCIF) in head and neck reconstructions based on the location of the oncological defect in patients undergoing immediate reconstructions and salvage surgeries. Material and Methods: A retrospective study including a series of 87 cases of reconstruction of various defects in the head and neck was performed. The supraclavicular flap was used in the immediate reconstructions, or in salvage procedures if there were any complications in primary reconstruction requiring a new flap. Patients were grouped according to the region: skin reconstruction and intraoral reconstruction. The following data were collected from medical records: age, diagnosis, hospitalization time, follow-up and complications. Statistical analysis included the Fisher\'s exact test and the likelihood ratio test. The level of significance was set at p < 0.05. Results: Between July 2008 and March 2015, of the 87 patients studied, 32 (29.4%) were female. The age ranged from 29 to 88 years, with a mean of 62.55 ± 12.83 years. Twenty-four supraclavicular flaps (27.5%) developed distal necrosis, 21 of them required new surgical procedure (24%). Overall, we observed no significant difference in mean complication rates of SCIF used for primary or salvage reconstruction (28% versus 25%, respectively, p = 0.816). We also observed no significant difference when we examined the mean complication rate in the groups undergoing cutaneous and intraoral reconstruction (27% versus 28%, p = 0.932). The average hospital stay was 17 days + - 18. In 3 cases, skin grafting was used to the donor area closure. All patients had functional reconstructions. Some factors such as distal flap folding (p = 0.002), association with free flap (p = 0.002) and preoperative radiotherapy (p = 0.04) were significantly associated with higher number of complications, while smoking (p = 0.43) did not have the same effect. Conclusion: The supraclavicular flap is an important resource in reconstruction of head and neck. It can be used in reconstructions with or without the other flaps, primary or in secondary operations. The supraclavicular flap is reliable, but there are certain limitations, such as lack of volume and weakness in its distal portion, making it vulnerable to folding, especially in three-dimensional reconstructions. Radiotherapy and the association with free flaps can lead to higher rate of flap necrosis

As proteínas pequenas ricas em prolina (small proline-rich protein/SPRRs) compreendem uma sub-classe específica de precursores da camada córnea, codificadas por uma família multi-gênica do complexo de diferenciação epidérmica mapeado no cromossomo 1q21. Vários estudos têm sugerido que as SPRs estão relacionadas com proliferação epitelial elevada e processos malignos. O presente trabalho teve como objetivo investigar a participação das SPRs no desenvolvimento de carcinomas epidermóides de cabeça e do pescoço e no fenótipo da célula neoplásica. O perfil de expressão de onze genes SPRRs foi avaliado em cinco linhagens celulares (FADU, HEP-2, UM-SCC-38, SCC-9) e em carcinomas primários da cabeça e pescoço, utilizando PCR em tempo real. Os tumores foram classificados em agressivos (A) e menos agressivos (LA) dependendo da presença ou da ausência de células neoplásicas nos nódulos linfáticos regionais. Os resultados revelaram baixa expressão de genes SPRRs em todas as linhagens celulares, exceto o SPRR4. Por outro lado, foram observados níveis elevados de transcritos de SPRR2G, SPRR4 e SPRR2E e níveis reduzidos de transcritos de SPRR3 tanto nos grupos A e LA de carcinomas. A expressão ectópica de SPRR2E resultou em menor capacidade de invasão celular em ensaio de câmara de Boyden, bem como em mudança do fenótipo epitelial para fibroblastóide, mas não afetou a proliferação celular ou a migração. Após o tratamento das células HEP-2 com a proteína anti-inflamatória anexina A1 (peptídeo AC2-26), ocorreu um aumento substancial de expressão da maioria dos SPRRs, sugerindo uma associação entre SPRs e inflamação. Os genes SPRRs possuem sequências altamente conservadas e, após uma análise filogenética utilizando o método de neighbor-joining, os resultados indicaram um grupo homogêneo, que incluiu SPRR2 e SPRR4, e um grupo mais heterogêneo com SPRR1 e SPRR3. Aparentemente, a diversidade de sequência destes genes é baixa. Isto sugere que o controle da dosagem da proteína pode ser mais importante para o desempenho de sua função que a complexidade estrutural. A compreensão da função das SPRs avançou bastante nos últimos anos, mas muitas questões sobre o seu papel no processo neoplásico ainda permanecem sem resposta. Muitos dados são ainda necessários para identificar sua associação com outras proteínas e com vias de sinalização. Portanto, é importante melhorar nosso conhecimento sobre a regulação e a função de cada RPN, para que as descobertas obtidas na pesquisa básica sejam traduzidas em aplicações clínicas / The small proline rich proteins (SPRs) constitute a specific sub-class of cornified cell envelope precursors, encoded by a multi-gene family which are part of the epidermal differentiation complex on chromosome 1q21. Several studies have suggested that the SPRs are related to increased epithelial proliferation and to malignant processes. The present work aimed to investigate the participation of SPRs in the development of head and neck squamous cell carcinomas and in the phenotype of the neoplastic cell. The expression profile of eleven SPRRs genes was evaluated in five cell lines (FaDu, HEP-2, UM-SCC-38, SCC-9) and in primary carcinomas from head and neck, using real time PCR. The tumors were classified as aggressive (A) and less aggressive (LA) depending on the presence or absence of neoplastic cells in the regional lymph nodes. The results revealed low expression of SPRRs genes in all cell lines, except SPRR4. Otherwise, high levels of SPRR2G, SPRR4 and SPRR2E and low levels of SPRR3 transcripts were observed in both A and LA carcinomas. Ectopic SPRR2E expression resulted in reduced cell invasion evaluated by a Boyden chamber assay together with morphologic changes from epithelial to fibroblast-like phenotype, but did not affected cell proliferation or migration. After treatment of HEP-2 cell line with the anti-inflammatory protein annexin A1 (peptide Ac2-26), there was a substantial increase of expression of most SPRRs, suggesting an association between SPRs and inflammation. The SPRRs genes have highly conserved sequences and, after a phylogenetic analysis using the neighbor-joining method, the results indicated a homogeneous group including SPRR2 and SPRR4, and a more heterogeneous group with SPRR1 and SPRR3. Apparently, the sequence diversity of these genes is low. This suggests that the control of protein dosage may be more important to the performance of their function than the structural complexity. The understanding of the function of SPRs has advanced in the past years but many questions on their role in the tumorigenic process still remain unanswered. Much more data are required to recognize their association to other proteins and signaling pathways. Therefore, it is important to improve our knowledge on the regulation and function of each SPRs in order to translate findings from basic research into clinical applications

O objetivo deste estudo foi investigar as relações entre os parâmetros de halitose e sialometria em pacientes submetidos à radioterapia de cabeça e pescoço, avaliando a presença de saburra, classificada em termos de peso seco, fluxo salivar, teste BANA e halimetria oral e comparar os resultados entre os grupos. Foram examinados 48 pacientes divididos em três grupos. O grupo 1 (\"saúde\") foi constituído de pacientes que haviam terminado o tratamento na Faculdade de Odontologia de Bauru (FOB), sem queixa de halitose e com íntegra saúde oral; o grupo 2 (\"N. O.\") por indivíduos com necessidades odontológicas e o grupo 3 (\"radio\") pacientes que haviam sido submetidos à radioterapia na região de cabeça e pescoço. Foram avaliadas as concentrações bucal de Compostos Sulfurados Voláteis (CSVs) através do monitor portátil de sulfetos HalimeterTM, os valores relacionados à taxa de fluxo salivar em repouso e estimulado, teste BANA com material proveniente da saburra lingual e peso seco da mesma. Os resultados foram analisados utilizando o teste de análise de variância que quantificaram o hálito antes e após a remoção da saburra. As relações entre halimetria bucal, peso seco da saburra, fluxo salivar com e sem estímulo, e a relação entre fluxo salivar em repouso e estimulado foram feitas através do teste de correlação de Pearson. Para verificar correlações entre halimetria bucal inicial e teste BANATM foi utilizado o teste \"t\" de Student. Os resultados mostraram que houve diferença estatisticamente significante entre a halimetria oral nos grupo \"saúde\" e \"radio\" e, nos grupos \"saúde\" e \"N.O.\" Pode-se observar também que houve relação entre a presença de saburra e os níveis de CSVs. Em relação ao fluxo salivar, foi observada uma redução estatisticamente significante entre o grupo \"radio\" e os outros dois. Nas condições dessa pesquisa, foi constatado que a halitose pode ser considerada um efeito adverso da radioterapia, vinculada à hipossalivação e saúde oral deficiente. / The aim of this study was to verify the halitosis parameters in patients who had received head and neck radiotherapy. The degree of halitosis was determined through the presence of tongue coating, classified according to its dry weight; the salivary flow rate, the BANATM test and HalimeterTM oral measurements. A total of 48 subjects were examined, which were divided into three groups. Group 1 was consisted for patients with good oral health and no complains of bad breath; Group 2 consisted of patients with bad oral health condition and Group 3 comprised individuals who had received head and neck radiotherapy. The concentration of Volatile Sulfur Compounds (VSC) was assessed by means of a portable sulfide monitor (HalimeterTM) and the values were correlated to the resting and stimulated salivary flow rate and to the BANATM test with material collected from the tongue coating and its dry weight. Halitosis was quantified before and after the removal of the tongue coating and the data was analyzed by means of the ANOVA test. The correlation among salivary flow rate, weight of the tongue coating and HalimeterTM oral measurements was evaluated by the Pearson test. The results showed a statistically significant difference between group 1 and 3, and between groups 1 and 2. A relationship between the presence of tongue coating and the VSC levels was also demonstrated. In concerning to the salivary flow rate, there was a statistically significant reduction between group 1 and 3, and group 2 and 3. In the accordance of this study, halitosis can be considered a side effect of radiotherapy, tied with the hyposalivation and deficient oral health.

Os microRNAs regulam uma parte significativa dos genes humanos, dentre os quais genes responsáveis por controlar o ciclo celular. Em estudos anteriores identificou-se maior expressão do miR-196a em amostras de carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço (CECP), um dos tipos de tumor mais comuns no mundo, quando comparadas a margens cirúrgicas. Através de estudos de ganho de função, observou-se diminuição da proliferação de queratinócitos orais e de linhagens celulares após a super-expressão do miR-196a. Neste trabalho avaliamos a expressão gênica e de proteínas em linhagem celular em diferentes tempos após super-expressão do microRNA. Identificamos alterações na expressão de genes ativadores e repressores do ciclo e diminuição na expressão de p27, alvo do miR-196a. Observamos que após 48 horas de super-expressão a maioria dos genes repressores do ciclo celular estavam mais expressos, fato possivelmente associado à diminuição da proliferação. Sugerimos que a super-expressão de miR-196a possa ser considerada como uma possível terapia para o tratamento do câncer. / MicroRNAs regulate a proportion of human genes, among which genes responsible for cell cycle control. Squamous cell carcinoma of head and neck (HNSCC) is among the most common malignancies worldwide. In a previous study we identified enhanced expression of miR-196a in HNSCC samples compared with surgical margins and increased expression of miR-196a in HNSCC-derived cell lines compared to oral keratinocytes. Following a gain of function study, there was decreased oral keratinocyte and HNSCC cell line proliferation. In this study, gene expression and protein levels were assessed within 48 hours after overexpression of miR-196a. Changes in gene expression levels of cell cycle activators and repressors was observed, as well as the decreased expression of p27, a gene targeted by miR-196a. At 48 hours following the overexpression of miR-196a most inhibitor genes were more expressed. This fact could be associated with the decrease in cell proliferation after overexpression of miR-196a. We suggest that the overexpression of miR-196a is considered a tool for CECP therapy.

Os avanços na compreensão da biologia das neoplasias de cabeça e pescoço têm aberto novas direções na ciência. As pesquisas estão sendo direcionadas para o desenvolvimento de terapias com alvos moleculares específicos, os quais são úteis tanto na predição dos tratamentos, quanto na seleção de pacientes que podem responder a uma determinada terapia com base nas alterações moleculares dos tumores. As proteínas hnRNP K e SET, recentemente identificadas como superexpressas em câncer de cabeça e pescoço, representam um novo e atrativo alvo terapêutico para esse tipo de câncer. As mitocôndrias também tem sido objeto de estudo, pois participam nos processos de morte celular por apoptose, e estão envolvidas na sobrevivência celular. Neste estudo avaliamos os efeitos in vitro e in vivo em carcinoma oral e em célula não-tumoral, de novos compostos com alvo-específico (hnRNP K e SET) ou com ação na mitocôndria, para aplicação tanto como antitumoral, como citoprotetor. A citotoxicidade dos compostos foi avaliada pelo método de resazurina nas linhagens tumorais de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HN13, HN12, HN6 e CAL27). Os compostos 11 e 17, alvos específicos da proteína hnRNP K, apresentaram baixa citotoxicidade; o peptídeo OP449, alvo específico da proteína SET, e o composto YV-241, com ação na mitocôndria, apresentaram alta citotoxicidade, com valores de IC50 5,11 e 7,77 ?M, respectivamente. OP449 alterou as proteínas reguladas por SET e reduziu a proliferação das células tumorais no modelo de xenoenxerto ortotópico em camundongo BALB/ c nude; os resultados, porém, não foram significativos. A associação de OP449 com FTY720 promoveu um efeito sinérgico significativo (CID<0,7) na linhagem celular HN12 e reduziu os tumores do xenoenxerto no dorso em camundongos BALB/c nude. O composto YV-241 alterou o potencial de membrana mitocondrial das células tumorais e aumentou o número de mitocôndrias, observado por microscopia eletrônica de transmissão e por microscopia confocal, reduziu proteínas envolvidas com vias de sinalização de sobrevivência, proliferação, ciclo celular e angiogênese, e induziu apoptose com o envolvimento da mitocôndria. Além disso, o composto reduziu os tumores do modelo de xenoenxerto. O possível efeito citoprotetor do composto JM-E-H foi observado na linhagem NOK-SI, por meio da regulação da via de sinalização de HIF-1?. Portanto, OP449 + FTY720 e o composto YV-241 apresentam potencial terapêutico contra carcinoma oral, e o composto JM-E-H, potencial efeito citoprotetor / Advances in understanding the biology of head and neck cancer have opened new directions in science. Research is being directed at the development of therapies with specific molecular targets that are useful in predicting treatments or in selecting patients who may respond to a particular molecular therapy based on molecular changes of the tumors. The hnRNP K and SET proteins, recently identified as overexpressed in head and neck cancer, represent a new and attractive therapeutic target for this type of cancer. Mitochondria have also been the object of study, since they participate in the processes of cell death by apoptosis, and are involved in cell survival. In this work we evaluated the in vitro and in vivo effects in oral carcinoma and non-tumor cell of new compounds with specific target (hnRNP K and SET) or with action in mitocondria, for application either as antitumor or cytoprotectant. The cytotoxicity of the compounds was evaluated by the resazurin method in head and neck squamous cell carcinoma cell lines (HN13, HN12, HN6 and CAL27). Compounds 11 and 17, specific targets of hnRNP K protein, showed low cytotoxicity; the peptide OP449, specific target of SET protein, and compound YV-241, acting on mitochondria, showed high cytotoxicity, with IC50 values of 5.11 and 7. 77?M, respectively. OP449 altered SET-regulated proteins and decreased proliferation of tumor cells in the orthotopic xenograft model in BALB/c nude mouse. The results, however, were not significant. The association of OP449 with FTY720 caused a significant synergistic effect (CID <0.7) on HN12 cell line, and decreased the xenograft tumors. The YV-241 compound altered mitochondrial membrane potential of tumor cells and increased the number of mitochondria, observed by transmission electron microscopy and by confocal microscopy, reduced proteins involved with signaling pathways for survival, proliferation, cell cycle and angiogénesis, and induced apoptosis with the involvement of mitochondria. In addition,the compound reduced tumors of the xenograft model. The possible cytoprotective effect of the compound JM-E-H was observed in the NOK-SI lineage through the regulation of HIF-1? signaling pathway. Therefore, OP449 + FTY720 and compound YV-241 show therapeutic potential against oral carcinoma, and the compound JM-E-H, potential cytoprotective effect

A deformidade em pescoço de cisne é uma postura anormal do dedo caracterizada por hiperextensão da articulação interfalangeana proximal juntamente com a flexão da interfalangeana distal, que pode causar dor e incapacidade funcional. Na prática clínica, as órteses são amplamente aplicadas no tratamento conservador da deformidade, sendo indicados modelos adquiridos comercialmente ou confeccionados sob medida pelos terapeutas. Trabalhos anteriores do grupo de pesquisa propuseram um modelo de órtese articulada para correção da deformidade pescoço de cisne denominada AOA (Anel em Oito Articulado) que teve sua funcionalidade aprovada pelos voluntários da pesquisa. O presente trabalho objetiva a evolução deste projeto na busca de um modelo mais anatômico (maior conforto), mais funcional e melhorar a compreensão acerca da relação entre materiais, manufatura e custo da órtese. Para isto, foram utilizados os processos de Manufatura Aditiva (MA) ou impressão 3D e parametrização, que permite o redezenhar automaticamente a órtese. A metodologia aplicada foi baseada no desenvolvimento de produtos e otimização integrada entre a técnica e a participação de adultos, atendidos nos ambulatórios do HCFMRP-USP, que apresentam a deformidade a fim de identificar sua percepção acerca da experimentação. A metodologia foi dividida didaticamente em duas etapas. Na primeira, foram realizadas as medidas antropométricas de dedos com a deformidade, além da definição das medidas de referência para parametrização através de medidas das mãos dos pesquisadores e de clientes; na segunda etapa, foi realizada a otimização e a parametrização do desenho, foi testada a manufatura da órtese com diferentes materiais, teste de usabilidade, por teste de bancada com os pesquisadores e após aprovação foram experimentadas por dois clientes para avaliar a opinião e na sequencia, foi feita análise descritiva dos dados. As principais alterações do projeto atual sobre o original foram a substituição dos diâmetros das seções dos dedos pela altura e largura que as aproximou de formatos elípticos; aumentos e reposicionamentos dos apoios ao dedo; reposicionamento do eixo de rotação da articulação; alteração do ângulo de bloqueio segundo recomendação do terapeuta pela avaliação da deformidade; modelagem paramétrica e manufatura aditiva em resina de alta resistência. Foram realizados também ensaios mecânicos para avaliação das propriedades das resinas curadas e teste com sensor de força, para conhecimento da distribuição de pressão da órtese no dedo. O presente modelo possibilitou aos usuários um ganho em funcionalidade e conforto e através do desenho paramétrico e manufatura aditiva direta possibilitou a dispensação da órtese personalizada com maior agilidade, em poucas horas. A evolução da AOA foi considerada promissora pois apresenta uma ferramenta inovadora muito próxima da aplicação comercial para a resolução de um problema de saúde crônico. / The swan neck deformity is an abnormal posture of the finger characterized by the hyperextension of the proximal interphalangeal joint with distal interphalangeal flexion, which can cause pain and lead to functional disability. In clinical practice, the orthosis is widely recommended in the conservative treatment of the deformity, and both commercially-acquirable models and on demand models made by therapists can be indicated. The previous work of the research group proposed an articulated orthosis model for the correction of swan neck deformity called AOA (Articulated Eight-shape Ring) that had its functionality approved by the research volunteers. The present work aims to further develop this project by searching for a more anatomical and functional model, providing greater comfort, and seeking a compromise among materials, manufacture and cost of the orthosis. For this, the processes of Additive Manufacturing (MA) or 3D printing and parameterization were used, which allows the automatic redesign of the orthosis The applied methodology was based on the product development and the integrated optimization between the technique and the feedback of adult patients who were affected by the deformity and treated at the HCFMRP-USP ambulatories. The methodology was divided into two steps: firstly, the anthropometric measurements of the fingers with the deformity were carried out, and the reference measurements for parameterization were defined through the measurement of the researchers\' and the patients\' hands; secondly, the optimization and parameterization of the design was performed, followed by the manufacturing of the orthosis with different materials that were submitted to usability tests and a bench test with the researchers. After approval, the orthosis were tested by two patients in order to obtain their opinion, and subsequently, the descriptive analysis of collected data was established. When comparing the current design to the original one, the main changes were the replacement of the diameters of fingers sections by slightly elliptical formats, the enlargement and repositioning of the finger supports, the repositioning of the rotation axis of the joint, the alteration of the blockage angle according to the recommendation of the therapist to evaluate the evolution of the deformity, and the parametric modelling and additive manufacture in high strength resin. Mechanical tests were also carried out to evaluate the properties of the cured resins as well as load sensor tests to identify the pressure distribution from the orthosis to the finger. The present model provided the users with greater functionality and comfort. Moreover, the personalized orthosis can be fabricated in matter of a few hours due to the parametric design and direct additive manufacture. The evolution of AOA was considered promising as it presents an innovative tool very close to the commercial application for the resolution of a chronic health issue.

Made available in DSpace on 2016-08-10T10:38:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Cristiana da Costa Luciano.pdf: 1987242 bytes, checksum: 2f3402c7b9c457e5f89de59897be59ea (MD5) Previous issue date: 2012-11-14 / The head and neck cancer is the fifth most common in Brazil, being the most predominant histology type the squamous cell carcinoma. Radiation therapy is a procedure for treatment with the efficacy variable, and may play an important role in controlling tumor growth. Faced with this therapy, the patient is exposed to ionizing radiation that can cause adverse effects resulting cessation of treatment. The objective was to evaluate the association of polymorphisms of TP53 and ATM genes in patients with head and neck cancer with adverse effects on normal tissues presented as a result of radiotherapy. Materials: The DNA was extracted 54 samples of peripheral blood of patients with head and neck cancer, then the fragments of TP53 and ATM were amplified and subsequently sequenced to check for any polymorphism which may be responsible for the radiosensitivity of patients. Statistical analysis was performed using the SPSS 17.0 software. Results and Discussion: In univariate analysis, patients who had experienced adverse effects RT suspended acute low and high grade with RTOG skin (p = 0.012). Those who had a family history of cancer showed higher adverse acute laryngeal RTOG TGI high (p = 0.040). The exchange C> T at position 11322 of TP53 (intron 3), the ATM and TP53 polymorphisms analyzed and the frequency of acute and chronic adverse effects were not significant (p>05). Conclusions: Based on these results is of utmost importance that alternatives are created to predict the dose to be prescribed during radiotherapy, preventing adverse effects and discontinuation of treatment and also providing better tumor control. / O câncer de cabeça e pescoço, no Brasil, é o quinto mais comum, sendo o tipo histológico mais predominante de carcinoma de células escamosas. A radioterapia é uma das modalidades de tratamento com eficácia variável, podendo desempenhar um papel importante no controle do tumor. Diante essa terapêutica, o paciente está exposto a radiações ionizantes que podem causar efeitos adversos gerando a interrupção do tratamento. O objetivo foi avaliar a associação de polimorfismos dos genes TP53 e ATM em pacientes com câncer de cabeça e pescoço com efeitos adversos sobre os tecidos normais apresentados como resultado da radioterapia. Materiais: O DNA foi extraído de 54 amostras de sangue periférico de pacientes com câncer de cabeça e pescoço, em seguida os fragmentos de TP53 e ATM foram amplificados e posteriormente sequenciados a fim de verificar se os polimorfismos poderiam estar associados à radiossensibilidade dos pacientes selecionados. A análise estatística foi realizada utilizando o software SPSS 17.0. Resultados e Discussão: Por meio de análise univariada, pacientes que tiveram a RT suspensa apresentaram efeitos adversos agudo de baixo e alto grau com RTOG de pele (p=0,012). Aqueles que tinham história familiar de câncer apresentaram maiores efeitos adversos agudo de laringe com RTOG TGI alto (p=0,040). A troca C>T na posição 11322 do gene TP53 (intron 3), os polimorfismos de TP53 e ATM analisados e a frequência de efeitos adversos agudos e crônicos não foram significativos para (p>0,05). Conclusões: Diante dos resultados obtidos é de suma importância que alternativas sejam criadas para predizer a dose a ser prescrita durante a radioterapia, prevenindo os efeitos adversos e a interrupção do tratamento e ainda, promovendo melhor controle tumoral.

Neste estudo clínico verificaram-se os efeitos do laser em baixa intensidade na prevenção e tratamento da mucosite oral radio e/ou radioquimioinduzida. Foram selecionados 31 pacientes portadores de câncer em cabeça e pescoço a serem submetidos à radioterapia ou a radioterapia em associação a quimioterapia, os quais foram distribuídos aleatoriamente em três grupos: grupo 1 (controle) tratamento medicamentoso; grupo 2 tratamento medicamentoso e laserterapia diária, a partir do início da ulceração referente à mucosite grau 2 e grupo 3 tratamento medicamentoso e laserterapia diária a ser iniciada imediatamente antes do início da radioterapia. Os parâmetros de irradiação foram: comprimento de onda de 660nm, potência de 100mW, modo de operação contínuo, aplicação pontual, energia de 2J por ponto em 30 pontos pré-determinados, sendo o tempo utilizado de 20s por ponto. O grupo controle recebeu tratamento medicamentoso que consistia no uso de um conjunto de medidas preventivas e terapêuticas para abordagem dos efeitos adversos agudos radioinduzidos. Os resultados foram avaliados, quanto à ocorrência, graus e escore de dor associados à mucosite oral, perda de massa corpórea, uso de sonda nasogástrica, necessidade de internação e interrupção do tratamento oncológico decorrentes da mucosite oral. Os resultados indicam que o protocolo de aplicação do laser em sua forma preventiva é o mais efetivo na prevenção e tratamento da mucosite oral e que seu uso diário contribuiu para o alívio da sintomatologia dolorosa colaborando para melhora da qualidade de vida do paciente oncológico. / In this clinical study verified the effects of low intensity laser in the prevention and treatment of oral mucositis radio and/or chemical induced. Thirty one patients with head and neck cancer were selected before being submitted to cancer exclusive radiotherapy or radio and associated chemotherapy. The patients were distributed into three randomly groups as follows: group 1- (control) conventional medicine treatment; group 2 conventional medicine treatment and daily lasertherapy as soon as grade two oral mucositis appeared; group 3 conventional medicine treatment and daily lasertherapy to be initiated immediately before radiotherapy sessions.The irradiation parameters were: wavelength of 660nm, potency of 100mW, continuous mode, punctual application, 2J energy on thirty pre-determined 30 points, with 20s of exposure per point. The control group received medical treatment which consisted in using a set of preventive and therapeutic approach for acute radiation-induced adverse effects. Results were evaluated observing occurrence and grade of oral mucositis, score of pain, loss of body mass, use of nasogastric sound line, internment and interruption of oncologic treatment due to oral mucositis. The results showed that the preventive protocol as used was the most effective in prevention and treatment of oral mucositis and that its daily application contributed in relieving the painful symptomatology so collaborating to maintain and/or bettering the life quality of oncologic patients.