Les cannabinoïdes présents dans la marijuana agissent par l’intermédiaire de deux récepteurs, CB1 et CB2, qui sont également activés par des molécules endogènes, les endocannabinoïdes. Les récepteurs CB1, majoritairement exprimés dans le cerveau, relaient les effets psychoactifs du cannabis, mais exercent également de nombreux effets périphériques. Les récepteurs CB2 prédominent dans les cellules du système immunitaire et interviennent notamment dans la régulation de la réponse immune et inflammatoire. Il apparaît aujourd’hui que le système endocannabinoïde joue un rôle crucial au cours des maladies du foie. En effet, le récepteur CB1 participe au développement de l’hypertension portale et de la cardiomyopathie cirrhotique, deux complications de la cirrhose. Il possède des propriétés stéatogènes associées à l’obésité et à la consommation excessive d’alcool. Le récepteur CB2 quant à lui possède des propriétés antifibrogéniques et protège de l’ischémie reperfusion. L’obésité est associée à une réponse inflammatoire qui joue un rôle déterminant dans l’insulino-résistance et la stéatopathie métabolique. Des travaux récents ont montré que le système cannabinoïde favorise le développement de la stéatose par l’intermédiaire des récepteurs CB1. Les récepteurs CB2 interviennent dans la régulation de la réponse immune et inflammatoire. Dans la première partie de ce travail, nous avons donc étudié le rôle des récepteurs CB2 dans le développement de l’obésité, de l’insulino résistance et de la stéatopathie métabolique à l’aide de souris sauvages et invalidées pour le récepteur CB2. Nous avons observé que les souris invalidées pour le récepteur CB2 soumises à un régime hyperlipidique ont une prise de poids significativement plus faible que les souris sauvages consécutivement à une augmentation de l’excrétion fécales des lipides et de l’oxydation des acides gras. Les souris obèses invalidées pour le récepteur CB2 sont plus sensibles à l’insuline et développent une stéatose réduite par rapport aux souris sauvages. Les souris sauvages développent une inflammation importante dans le tissu adipeux viscéral. En revanche, l’induction des cytokines proinflammatoires est significativement plus faible chez les souris CB2-/- exposées au régime hyper lipidique ou chez des souris sauvages obèses traitées avec l’AM630 un antagoniste du récepteur CB2. À l’inverse, l’activation des récepteurs CB2 par un agoniste sélectif conduit à une augmentation de la production de TNFα et de CCL2 dans des explants de tissu adipeux isolés de souris obèses sauvages. Ces résultats constituent la première mise en évidence du rôle des récepteurs CB2 dans le développement de l’obésité, de l’insulino résistance et de la stéatose. Le mécanisme mis en jeu implique probablement un effet proinflammatoire des récepteurs CB2 dans le tissu adipeux. La fibrose est la complication commune de toutes les maladies chroniques du foie et conduit à la cirrhose et à ses complications sévères. Nous avons observé que l’expression de récepteur CB1 est induite dans les zones de fibrose au cours de la cirrhose chez l’homme, notamment dans les cellules fibrogéniques du foie, alors qu’il est peu exprimé dans le foie humain normal. Ces résultats nous ont conduit à évaluer le rôle du récepteur CB1 dans la progression de la fibrose, en étudiant les conséquences de son invalidation génétique et pharmacologique dans trois modèles expérimentaux de physiopathogénie différente, l’administration chronique de tétrachlorure de carbone ou de thioacétamide, ou la ligature de la voie biliaire principale. Dans ces trois modèles, nous avons démontré que l’administration per os d’un antagoniste du récepteur CB1, le rimonabant prévient la fibrogenèse. L’étude des mécanismes impliqués dans les effets antifibrogéniques du rimonabant a révélé que la molécule diminue l’accumulation des cellules fibrogéniques du foie en inhibant leur prolifération. Ces résultats mettent en évidence les propriétés profibrogénique du récepteur CB1 et suggèrent que l’utilisation d’antagonistes du récepteur CB1 pourrait constituer une approche intéressante du traitement de la fibrose. / Résumé anglais manquant

Les Streptocoques Béta-hémolytiques du groupe A (GAS) sont responsables de manifestations cliniques variées et de séquelles non suppuratives comme notamment le rhumatisme articulaire aigu (RAA). Les affections sévères à GAS tuent plus de 500.000 personnes chaque année. Le pouvoir pathogène du GAS est encore mal compris. Il semble être notamment lié à la présence de nombreux gènes codant pour des facteurs de virulence dans le génome du GAS, dont celui codant la protéine emm. La protéine transmembranaire M joue un rôle essentiel dans la virulence du GAS. Le typage moléculaire des GAS se base sur la séquence de la partie hypervariable de ce gène (emm-typing). L’épidémiologie du GAS semble varier au cours du temps et en fonction de la localisation géographique et/ou du contexte socio-économique. Cependant, les différences dans les critères d’inclusion des différentes études épidémiologiques disponibles dans la littérature rendent les comparaisons difficiles. Pour mieux évaluer ces variations, nous avons mené une analyse prospective de l’épidémiologie clinique et moléculaire d’isolats de GAS provenant d’enfants présentant une infection à GAS, simultanément en deux localisations géographiques différentes (Bruxelles et Brasília, Brésil). Un des points importants de notre étude a été la mise en évidence de la diversité génétique de la protéine M des isolats belges et brésiliens. Alors que de nombreux emm-types différents sont retrouvés à Brasília (48 emm-types sur 128 isolats), ceux retrouvés à Bruxelles sont relativement peu nombreux (20 emm-types sur 200 isolats) et sont ceux communément retrouvés dans les pays industrialisés. Afin de mieux comprendre les bases moléculaires de cette différence, une analyse phylogénétique basée sur la quasi-totalité de la séquence de la protéine M exposée à la surface de la bactérie a été réalisée. Cette analyse a permis de montrer que les emm-types belges sont génétiquement éloignés les uns des autres alors que les emm-types brésiliens sont génétiquement plus proches. De manière intéressante, cette analyse a montré que les souches belges présentent une grande diversité au niveau de la région de la protéine M dite ‘constante’. En conséquence, la diversité génétique globale des protéines M belges et brésiliennes est similaire, mais elle se situe dans des régions différentes de la protéine M, ce qui pourrait indiquer l’existence de pressions de sélection différentes entre les deux pays. D’un point de vue vaccinal, ces résultats indiquent qu’un vaccin dirigé contre certaines des parties constantes de M présenterait une bonne couverture théorique dans les deux pays. Par contre, le vaccin 26-valent, en cours d’évaluation clinique, aurait une couverture théorique de 76% à Bruxelles et de 32% à Brasília. Notre analyse phylogénétique a également permis de montrer que la non-sensibilité à la ciprofloxacine (observée dans 22,5 % et 9% des souches belges et brésiliennes respectivement) survient dans des souches génétiquement éloignées, contrairement à ce qui est proposé actuellement dans la littérature. De plus, nous avons mis en évidence un polymorphisme au sein des gènes codant les topoisomérases cibles de la ciprofloxacine. L’identification de mutations responsables du phénotype de non-sensibilité nécessite par conséquent une confirmation expérimentale. Les manifestations cliniques sont assez différentes entre Bruxelles et Brasília. Les infections cutanées sont beaucoup plus fréquentes à Brasília. De manière intéressante au Brésil, des souches de GAS présentant un tropisme cutané sont isolées du pharynx. Ces souches ‘cutanées’ pourraient avoir acquis des déterminants génétiques leur permettant de se développer dans des tissus pharyngés. De plus, ces résultats pourraient remettre en question le postulat que seules les souches de tropisme pharyngé sont impliquées dans le développement du RAA. D’autres études épidémiologiques dans des pays où le RAA est endémique devront être réalisées afin de préciser nos résultats et de mieux comprendre les mécanismes moléculaires menant au développement du RAA. Cependant, étant donné la prévalence du RAA et l’accès limité au diagnostic microbiologique des pharyngites dans le réseau public de soins au Brésil, nous avons développé un score clinique permettant de limiter les traitements antibiotiques chez les enfants probablement atteints de pharyngites virales. L’utilisation de ce score permettrait de réduire le nombre de prescriptions antibiotiques dans les pharyngites de l’enfant de 41 à 55% à Brasília. Le choc toxi-infectieux est une pathologie relativement rare et le RAA n’est quasi plus décrit dans les pays développés. Cependant, deux nourrissons ont présenté un choc toxi-infectieux suivi d’un RAA (HUDERF, Bruxelles). A notre connaissance, cette association clinique n’a jamais été décrite. L’analyse de ces deux cas du point de vue de la virulence bactérienne a révélé la présence de nombreux gènes de facteurs de virulence, portés par des phages et différents dans les deux souches. Nos résultats illustrent la complexité de la relation hôte-pathogène. La capacité des bactéries à s’adapter à leurs hôtes et à causer des pathologies dépend de nombreux facteurs, qui varient d’un isolat à l’autre, et dont l’importance varie d’un hôte à l’autre. Notre travail a permis d’exemplifier la diversité génétique des GAS, aussi bien au niveau du gène emm qu’au niveau des facteurs de virulence, et de l’implication de ceux-ci dans le développement de pathologies streptococciques rares.

Les alphavirus arthritogènes de la rivière Ross (RRV) et du chikungunya (CHIKV) sont des arbovirus à l’origine de maladies inflammatoires musculosquelettiques chez l'homme. Ils sont largement distribués dans le monde et provoquent périodiquement des épidémies explosives. Les principaux signes cliniques lors d’une infection par un alphavirus arthritogène sont les myalgies, polyarthrites et arthralgies intenses pouvant persister plusieurs mois après l'infection. Les mécanismes de développement de l’infection et des manifestations persistantes sont peu connus. Pour étudier la pathogenèse de l'infection par RRV, nous avons généré un virus recombinant exprimant une nouvelle luciférase brillante et brillante. Nous avons montré que les monocytes humains, malgré une faible susceptibilité à l'infection in vitro par RRV, étaient capables de maintenir une réplication virale jusqu'à 45 jours post infection indiquant leur rôle potentiel dans les formes chroniques. Grâce un modèle expérimental de l’infection par RRV, nous avons suivi les phases aiguë et chronique de la maladie in vivo. Nous avons montré que les cinétiques de réplication du virus recombinant étaient proches de celles du virus parental. Nous avons également observé un tropisme musculaire et articulaire et une corrélation entre le signal bioluminescent et la charge virale confirmant ainsi la relevance de ce modèle. En étudiant la dissémination virale, nous avons montré que le Bindarit, une molécule anti-inflammatoire diminuant le développement de la maladie dans le modèle murin, induit une plus grande réplication dans le tissu cardiaque. Enfin, nous avons pu observer une réplication virale dans les tissus musculaires durant la phase chronique de la maladie et avons montré le rôle de la dose inoculée dans le développement de la persistance virale. Suite à un traitement immunosuppresseur, nous avons observé une légère augmentation du signal bioluminescent indiquant un contrôle de la réplication virale persistante par la réponse immunitaire adaptative. Ce nouveau modèle d’imagerie in vivo permet un suivi en temps réel de la dissémination virale permettant des études de pathogenèse et l'évaluation de stratégies thérapeutiques. / Ross River virus (RRV) and chikungunya virus (CHIKV) are mosquito-transmitted viruses that cause musculoskeletal inflammatory diseases in humans. They are widely distributed and periodically cause explosive epidemics. After infection with RRV, patients experience fever, maculopapular rash, myalgia and intense pain in the peripheral joints. Approximately 30% of patients develop a chronic form of the disease with myalgia and poly-arthralgia persisting for months to years after infection. The mechanisms underlying these persistent symptoms remain unclear. To study the dynamics and pathogenesis of RRV infection in vitro and in living animals, we generated a recombinant virus expressing a novel small and bright luciferase. First we showed that human monocytes, despite a low susceptibility to RRV infection, were able to maintain viral replication in vitro up to 45 days post infection. Then, using a murine model of RRV infection, we monitored the acute and chronic phases of the disease. We observed near native replication kinetics and a muscular/articular tropism after infection with our recombinant virus. Moreover, the bioluminescent signal correlated with the viral load further confirming the relevance of this new imaging model. After monitoring of the viral dissemination in live mice, we showed that Bindarit, an anti-inflammatory molecule known to prevent the development of the alphaviral disease in a mouse model, induces a higher replication in the cardiac tissue; thereby indicating that caution must be used before treatment of patients. We were also able to observe viral replication in the muscles during the chronic stage of the disease when using a low inoculation dose. Finally, following an immunosuppressive treatment, we observed a slight increase in the bioluminescent signal indicating a control of remnant viral replication by the adaptive immune response. This new model provides a non-invasive real-time assessment of viral replication and dissemination allowing pathogenesis studies and therapeutic strategies evaluation.

Les cellules musculaires lisses (CML) jouent un rôle primordial dans la bronchoconstriction, l'hyper-réactivité, l'inflammation et le remodelage structural bronchique associés à l'asthme. L'augmentation de la masse de muscle lisse et l'altération de sa fonction contractile par modulation phénotypique, tant in vivo qu'in vitro, sont des facteurs étudiés dans le cadre de cette thèse de doctorat. Une première étude démontre qu'un échantillon de 6 biopsies bronchiques présente une excellente qualité pour les études morphologiques et pour la culture cellulaire et que 76,5% des biopsies prélevées chez des sujets asthmatiques légers et normaux comportent des faisceaux de muscle lisse. Une seconde étude documente le phénotype pleinement différencié des CML in vivo sur des coupes de biopsies bronchiques par l'expression de vimentine, de desmine, d'a-smooth muscle-actine, de calponine, de smooth muscle-myosine et de smootheline. L'isolement et la culture de CML à partir d'un échantillon de 10-12 biopsies bronchiques a été tentée, soit par des cycles consécutifs de digestion enzymatique ou par explants tissulaires. Lorsque comparé aux CML in vivo, le phénotype des cellules bronchiques obtenues par l'une ou l'autre des méthodes d'isolement est très variable et ne nous permet pas d'affirmer hors de tout doute que les cellules isolées sont des CML. Les autres cellules structurales pouvant contaminer les cultures, la plasticité phénotypique des CML et la petitesse du matériel de départ rendent la tâche ardue. Finalement, une dernière étude réalisée à l'aide d'un modèle animal d'asthme allergique, décrit le remodelage structural et phénotypique du muscle lisse trachéal et bronchique. Une augmentation de la masse et de la prolifération du muscle lisse, une perte de l'expression de protéines contractiles (myosine totale, SM-B et myosin light chain kinase) et une diminution de la génération de force sont observées à court terme suivant une série de provocations allergéniques. Ces divers facteurs sont de retour au niveau des valeurs contrôles après une semaine, suggérant que ces changements sont transitoires. Par son implication dans le remodelage structural de la muqueuse bronchique et dans la bronchoconstriction chez les sujets asthmatiques, le muscle lisse est une structure d'une importance prépondérante dans la physiopathologie de l'asthme.

En Amérique du Nord, les maladies chroniques sont en croissance exponentielle et constituent la première cause de décès, suivies de très loin par les accidents et les maladies infectieuses. La littérature s'entend pour affirmer que le stress oxydatif y joue un rôle majeur, ce stress résultant d'un apport insuffisant en antioxydants et/ou d'une exposition trop importante à des facteurs oxydants, deux réalités d'aujourd'hui. Mon projet consistait à vérifier l'impact sur les niveaux de stress oxydatif de sujets obèses d'une supplémentation en micronutriments dont les quantités se situent près des apports nutritionnels recommandés. Les résultats non significatifs obtenus s' ajoutent à de nombreux arguments pour revoir à la hausse les recommandations actuelles en antioxydants et autres micronutriments. Alors que plusieurs auteurs n'y voient aucun bienfait, d'autres sont d' avis que la supplémentation peut significativement diminuer le risque de développer une maladie chronique et critiquent les devis expérimentaux qui mènent à des résultats défavorables.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2005-2006 / L'hypertension artérielle (HTA) associée à l'insuffisance rénale chronique (IRC) est une cause importante de morbidité-mortalité chez les patients dialysés. La physiopathologie de cette HTA est encore imprécise et implique un ensemble de désordres hémodynamiques incluant une expansion volémique et un changement de l'activité du système nerveux autonome et du système rénine-angiotensine. La dysfonction endothéliale constitue un facteur majeur de maintien et de progression de cette HTA. La diminution de la relâche endothéliale du monoxyde d'azote (NO) apparaît comme l'un des déterminants les plus importants de cette dysfonction endothéliale. En plus d'avoir un puissant effet vasodilatateur, le NO inhibe la production d'endothéline-1 (ET-1), module le taux de filtration glomérulaire (GFR) et est impliqué dans le processus de stress oxydatif. Cette étude vise à déterminer l'effet de la surexpression de l'enzyme NO synthase endothéliale (eNOS) sur la progression de l'HTA et de l'IRC chez le rat urémique. Un adénovirus codant pour la eNOS est administré par voie intraveineuse à des rats en urémie induite par néphrectomie sub-totale 5/6. Le transfert du gène est observé uniquement dans l'endothélium des vaisseaux. Après quatre semaines de suivi, le traitement avec l'AdeNOS/GFP a freiné l'élévation de la pression artérielle systolique (PAS), préservé la fonction rénale et prévenu l'apparition des dommages tissulaires rénaux. Ces effets protecteurs sont associés à une augmentation de la concentration circulante et urinaire de nitrites et de nitrates (NO2-/NO3-) indiquant une augmentation de la relâche de NO. Ainsi, la surexpression de la eNOS entraîne une augmentation de la biodisponibilité du NO et atténue le développement de l'HTA chez le rat urémique en plus de ralentir la progression de l'IRC, probablement en prévenant la dysfonction endothéliale.

Encore aujourd'hui, les lésions de la moelle épinière représentent un défi colossal pour la science et la médecine. La découverte d'un traitement efficace nécessitera un approfondissement des connaissances sur les processus cellulaires et moléculaires qui sont déclenchés à la suite de la lésion, notamment concernant la réponse inflammatoire et la dégénérescence wallérienne puisque ces deux réponses pourraient influencer la régénérescence d'axones lésés. À ce sujet, nous avons récemment démontré qu'il est possible d'induire une déplétion importante des cellules myéloïdes CD Il b + chez des souris transgéniques exprimant une forme mutée du gène suicide HSV -TKmt 30 sous le contrôle du promoteur CD Il b, un promoteur spécifique aux macrophages et aux granulocytes. Nos résultats indiquent que les cellules CD Il b + sont essentielles à la régénérescence d'axones périphériques et centraux en favorisant l'élimination des débris de myéline et des inhibiteurs de croissance axonale associés à ceux-ci de même que via la synthèse de facteurs neurotrophiques et pro-angiogéniques.

La douleur neuropathique suite à une lésion d'un nerf périphérique est une condition répandue pour laquelle aucun traitement efficace n'est disponible. Sans nier le rôle joué par les neurones au niveau du système nerveux central (SNC), des données récentes ont démontré la participation active des cellules gliales dans le développement de la douleur neuropathique. En effet, des études ont montré un rôle critique des cellules gliales dans l'initiation et la maintenance de l'hypersensibilité liée à la douleur. Cependant, les origines de ces cellules gliales activées et les déclencheurs de leur activation n'ont pas encore été élucidés. Nous avons démontré dans cette étude que suite à une blessure au nerf périphérique, causée par la ligation partielle du nerf sciatique, en plus des l'activation de microglies résidentes du SNC, les cellules hématogènes, macrophages/monocytes, infiltrent la moelle épiniere, prolifèrent et se différencient en microglies ramifiées. La signalisation entre la chimiokine "monocyte chemoattractant protein-1" (MCP-1, CCL2) et son récepteur CCR2 est critique dans l'activation des cellules microglials de la moelle épiniere. En effet, l'injection intrathécale de MCP-1 exogène entraine l'activation des microglies chez des souris sauvages, mais pas chez des souris déficientes en CCR2. De plus, un traitement avec un anticorps neutralisant dirigé contre MCP-1 a empêché l'infiltration de cellules microglials dérivées de la moelle osseuse (MDMO) dans la moelle épiniere après le dommage du nerf sciatique. En utilisant les souris CCR2 knock-out-sélectif dans la microglie résidente ou la MDMO, nous avons constaté que, bien que des souris CCR2 knock-out-total n'ont pas développé l'activation microgliale ni l'allodynie mécanique, l'expression de CCR2 soit dans les microglies résidentes ou dans les MDMO est suffisante pour le développement d'allodynie mécanique. Ainsi, pour soulager de façon efficace la douleur neuropathique, il faut viser non seulement la microglie résidente du SNC, mais aussi la microglie provenant de la circulation sanguine. Ces découvertes ouvrent la porte pour une nouvelle stratégie thérapeutique: on peut profiter de la capacité naturelle des cellules dérivées de la moelle osseuse qui s'infiltrent sélectivement des régions affectées du SNC en utilisant ces cellules comme le véhicule pour la livraison de médicaments afin de contrôler l'hypersensibilité et la douleur chronique.

L'ischémie cérébrale induit une réponse inflammatoire aiguë et prolongée caractérisée par la production de cytokines, l'infiltration de leukocytes dans le cerveau, ainsi que l'activation des cellules gliales résidentes dont les microglies. Les microglies sont impliquées dans l'élimination des débris cellulaires, la production de cytokines proinflammatoires et de facteurs trophiques. Un rôle neuroprotecteur des microglies suite à une dégénérescence du SNC est proposé dans la littérature. Cependant, l'activation des cellules microgliales est aussi associée avec la sécrétion de molécules toxiques et l'atténuation de l'activation microgliale est bénéfique dans certaines maladies neurodegeneratives. Dans l'ischémie cérébrale, le rôle de la prolifération microgliale et de la dynamique de la réponse inflammatoire reste méconnu. L'analyse de la souris CDllb-TKmut³⁰ après l'ischémie cérébrale, a permis de montrer que l'élimination sélective des microglies en prolifération amplifie la réponse inflammatoire après l'ischémie cérébrale et augmente la taille de la lésion ischémique. La caractérisation de cette population a permis de déterminer que les premières cellules microgliales à proliférer sont les cellules résidentes exprimant le marqueur d'activation galectine-3. De plus, après l'ischémie cérébrale, cette population sert de source endogène d'IGF-1, une molécule neurotrophique. L'inactivation génétique de la galectine 3 chez la souris a permis de confirmer le rôle bénéfique de cette population microgliale ainsi que de lien potentiel entre la galectine 3 et l'induction de la réponse mitogénique d'IGF-1. De plus, l'étude longitudinale de l'activation des microglies à l'aide la souris transgénique TLR2-Fluc-GFP a permis de montrer que l'activation microgliale après l'ischémie cérébrale est biphasique et perdure plusieurs mois après l'attaque initiale. Deux sites majeurs d'activation ont pu aussi être détectés : la région ischémique et le bulbe olfactif. D'ailleurs, l'augmentation de signal au site de la lésion ischémique est toujours précédée par une augmentation significative du signal TLR2 dans le bulbe olfactif. Par leur position anatomique particulière, les cellules microgliales du bulbe olfactif sont plus sensibles aux signaux provenant autant de l'environnement que de l'intérieur du cerveau et pourraient servir de senseurs et/ou modulateurs de l'inflammation cérébrale. Les résultats obtenus par l'étude de différents modèles de souris transgéniques ont permis de montrer la dynamique de la réponse inflammatoire, le rôle neuroprotecteur des microglies en prolifération et le lien potentiel entre la galectine 3 et le facteur neuroprotecteur IGF-1

La maladie d'Alzheimer (MA) constitue la cause de démence la plus répandue à travers le monde, pour laquelle il n’existe aucun traitement à ce jour. La MA est une maladie neurodégénérative associée à une détérioration progressive de la mémoire et au déclin cognitif, menant ultimement à la perte des fonctions exécutives. Cette maladie se caractérise principalement par l'accumulation et l'agrégation de la protéine neurotoxique bêta-amyloïde (Aβ) dans la neurovasculature et le parenchyme cérébral, coïncidant avec la dysfonction et la dégénérescence des neurones. Malheureusement, les causes exactes de la maladie demeurent inconnues. Toutefois, des études ont souligné le dysfonctionnement de la vasculature cérébrale et de l’immunité innée dans la pathophysiologie de la MA, soit deux systèmes biologiques cruciaux pour le maintien de l’homéostasie au cerveau. Afin d’étudier leurs rôles dans les cascades neurodégénératives observées dans la MA, nous avons réalisé trois études distinctes visant à moduler la fonctionnalité de ces deux systèmes biologiques importants. Pour ce faire, nous avons employé diverses approches, d’abord chirurgicale pour induire la défaillance de la vasculature cérébrale, ensuite pharmacologique dans le but de réguler la réponse immunitaire au cerveau, et enfin, en modélisant deux facteurs de risques majeurs associés à la MA, soit l’âge et la diète riche en gras, afin d’identifier les mécanismes régissant la dysfonction de ces systèmes. Les résultats de ces trois études constituant cette thèse soulignent le rôle crucial de la vasculature cérébrale et de l’immunité innée dans le maintien de l’homéostasie au cerveau, impliquant non seulement l’élimination de l’Aβ, mais également la régulation de la réponse inflammatoire, favorisant ainsi un environnement sain pour les neurones. En ce sens, nos résultats suggèrent que leur défaillance contribuent inévitablement à l’initiation des cascades neurodégénératives observées dans la MA. Les retombées de ces travaux auront sans nul doute approfondi notre compréhension de cette terrible maladie. / Alzheimer's disease (AD) constitutes the most common cause of dementia worldwide, for which there is no curative treatment to date. AD is a neurodegenerative disease associated with progressive memory impairment and cognitive decline, which ultimately leads to the loss of executive functions. The main pathological hallmark is the accumulation and aggregation of the neurotoxic amyloid-beta (Aß) peptide within the neurovasculature and the brain parenchyma, coinciding with the dysfunction and degeneration of neurons. Unfortunately, the exact causes of AD remain unknown. However, several studies have highlighted the dysfunction of the cerebral vasculature and innate immunity in the pathophysiology of AD, which are two crucial biological systems for homeostasis in the brain. To investigate their implications in neurodegenerative cascades observed in AD, we conducted three separate studies to modulate the function of these important biological systems. To this end, we used various approaches, first surgical to induce cerebral vasculature dysfunction, then pharmacological in order to regulate the immune response in the brain, and finally, we modeled two major risk factors associated with AD, namely age and high fat diet, in order to identify mechanisms underlying the dysfunction of these systems. Our results obtained from these studies that constitute this thesis emphasize the crucial role of the cerebral vasculature and innate immunity in the maintenance of homeostasis in the brain, involving, on one hand, the elimination of Aß and, on the other hand, the regulation of the inflammatory response, thus promoting a healthy environment for neurons. As such, our results suggest that their dysfunction will inevitably contribute to the initiation of neurodegenerative cascades observed in AD. The impact of this work will undoubtedly deepen our understanding of this terrible disease.