La dysfonction endothéliale est associée à plusieurs pathologies, dont l'hypertension artérielle et l'insuffisance rénale chronique. Elle se caractérise par un déséquilibre dans la production des facteurs vasodilatateurs, vasoconstricteurs et de certaines cytokines. Chez le rat en insuffisance rénale chronique, la production du monoxyde d'azote (NO) est diminuée alors que la production de l'angiotensine II (Angll), de l'endothéline-1 (ET-1), du transforming growth factor-f31 (TGF-pl) et du tumor necrosis factor-a (TNF-a) est a ugmentée. Le rôle exact de ces facteurs endothéliaux et de ces cytokines dans le développement de l'hypertension artérielle en insuffisance rénale chronique reste à élucider. À l'aide d'un inhibiteur de la synthèse du NO, nous avons développé un nouveau modèle d'hypertension maligne chez le rat. Nous avons démontré que le traitement avec le Nu-nitro-L-arginine-méthyl ester (L-NAME) induit une hypertension maligne dose-dépendante et des dommages vasculaires et rénaux caractéristiques de la néphroangiosclérose maligne chez le rat Harlan Sprague-Dawley. Nous avons démontré que le traitement de l'hypertension artérielle contribue à ralentir la progression de l'insuffisance rénale chronique et que le blocage des récepteurs ATi de l'AnglI permet d'obtenir une protection tissulaire à long terme. Nous avons également observé que la neutralisation du TNF-a prévient l'hypertension artérielle, l'inflammation et la fibrose rénale chez le rat rendu urémique par réduction de la masse rénale. Ces effets sont associés à une diminution de l'activation du NF-KB et de l'expression de MCP-1, ICAM-1 et VCAM-1 et de la production rénale du TGF-f31 et de 1ET-1. L'ensemble de ces résultats suggèrent que le TNF-a joue un rôle important dans l'inflammation, les dommages rénaux et l'hypertension artérielle associés à l'insuffisance rénale chronique.

Les leucocytes sont connus pour jouer des rôles autant bénéfiques que néfastes dans le système nerveux central. La compréhension de leur mécanisme de recrutement est donc importante afin de contrôler leur circulation à travers la barrière hémato-encéphalique. De façon générale, l'adhésion forte est reconnue comme étant une étape clé de ce recrutement. Les principales actrices qui y sont impliquées sont les chimiokines et les intégrines. Cependant, l'identité de ces dernières peut changer selon le tissu, le stimulus et la nature des leucocytes recrutés. Dans ce travail, nous nous sommes intéressé à une population de leucocytes principalement composée de granulocytes : les leucocytes en forme de bâtonnets. Notre objectif principal a été de caractériser le mécanisme d'adhésion de ces cellules, dans le cerveau, en conditions inflammatoires via l'utilisation d'anticorps neutralisants ou d'animaux déficients pour les gènes d'intérêt. Notre hypothèse a été que l'intégrine αMβ2, via sa liaison avec ICAM-1, ainsi que l'une des chimiokines liant CXCR2, sont importantes pour adhésion des granulocytes en réponse à différents produits bactériens (la toxine pertussique (PTX) et le lipopolysaccharide (LPS)) et durant l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Afin de valider cette idée, nous avons, dans un premier temps, déterminé si l'expression spatio-temporelle d'ICAM-1 est régulée par la PTX et/ou le LPS et si son absence ainsi que la neutralisation d'αMβ2 influencent le recrutement des granulocytes. En second lieu, nous avons déterminé quel ligand de CXCR2 est le plus fortement exprimé dans ces conditions et vérifié si la neutralisation de cette chimiokine, CXCL1, affecte l'adhésion des granulocytes. Nos résultats ont démontré qu'ICAM-1 peut effectivement être régulée par le LPS et la PTX, qu'en réponse à cette dernière toxine, αMβ2 semble être l'unique intégrine responsable de l'adhésion des leucocytes bâtonnets et qu'elle joue son rôle via, entre autre, ICAM-1. De plus, il s'avère que CXCL1 et CXCR2 sont importants dans l'adhésion des granulocytes en réponse à la PTX et au LPS. Finalement, non seulement la neutralisation de CXCL1 diminue cette même adhésion durant l'EAE, mais réduit également la gravité de la maladie. En conclusion, dans ce projet, nous avons contribué à mieux comprendre le mécanisme de recrutement des granulocytes dans le cerveau sous différentes conditions inflammatoires.

Le génie tissulaire permet de reconstruire des tissus hautement physiologiques qui constituent des modèles tridimensionnels utiles à de nombreuses applications, notamment pour étudier des interactions cellules-cellules ou cellules-matrice. Notre objectif était de modéliser par génie tissulaire le système nerveux périphérique (SNP) sensoriel et moteur, afin de permettre l'étude in vivo et in vitro de la régénération nerveuse et des différents facteurs qui la favorisent, aussi bien que l'étude de la myélinisation et des diverses maladies du SNP, dans le but d'approfondir les connaissances sur ces phénomènes. Nous voulions aussi développer des méthodes permettant d'obtenir des cellules de la moelle épinière murine ainsi que des neurones humains pouvant éventuellement être utilisés dans la reconstruction tissulaire et pour l'étude du SNP. En se basant sur l'expertise déjà acquise au laboratoire, nous avons fabriqué une peau humaine reconstruite en prenant comme base une éponge de collagène et avons étudié son innervation dans un contexte in vivo chez la souris. Nos résultats ont révélé que cette peau pouvait être innervée en 2 à 4 mois par des axones en régénération et que l'invasion de cellules de Schwann précédait cette innervation. Cette peau reconstruite a été par la suite utilisée et adaptée pour développer un modèle unique de régénération nerveuse périphérique sensorielle in vitro. Des neurones sensoriels murins ont été ensemencés sur des éponges de collagène colonisées par des cellules endothéliales et/ou des fibroblastes et, dans certains cas, des kératinocytes. Une forte croissance des prolongements nerveux a été observée et l'addition de cellules endothéliales a provoqué l'association des prolongements nerveux avec les pseudocapillaires reconstruits dans le modèle. Ce modèle constitue un outil puissant pour étudier l'effet de diverses cellules et/ou molécules sur la croissance des prolongements nerveux sensoriels in vitro. Dans le but d'adapter ce modèle à l'étude des neurones moteurs, nous avons d'abord optimisé différentes techniques afin d'obtenir des neurones moteurs de la moelle épinière embryonnaire de souris. Notre méthode a permis l'obtention de populations de neurones moteurs pures à 97%. Par la suite, ces neurones ont été ensemencés sur des éponges de collagène colonisées par des cellules de Schwann et/ou des fibroblastes. Notre modèle a permis la survie, l'élongation et la maturation des prolongements des neurones moteurs. Lorsque des cellules de Schwann étaient présentes, la formation de gaines de myéline autour des prolongements nerveux a été détectée. En plus de son utilité pour des études fondamentales sur la myélinisation et la régénération nerveuse motrice, ce modèle peut être complété par l'addition d'astrocytes, de microglies et de cellules musculaires afin de mieux comprendre les maladies des neurones moteurs. Finalement, nous avons cultivé des précurseurs provenant de la peau humaine adulte et les avons différenciés en neurones matures. Les cellules en différenciation exprimaient de façon séquentielle différents marqueurs du développement normal des neurones pour finalement révéler des marqueurs neuronaux tardifs. Ceci ouvre la voie à de nombreuses applications thérapeutiques potentielles et procure de nouvelles possibilités d'études sur des neurones d'origine humaine. En conclusion, le génie tissulaire nous a permis d'effectuer des études uniques sur le comportement en coculture tridimensionnelle de plusieurs types cellulaires avec des neurones du SNP par l'utilisation des nouveaux modèles que nous avons développés. Ces derniers sont hautement flexibles et s'avéreront très utiles pour plusieurs études fondamentales en neuroscience et pour l'acquisition de nouvelles connaissances sur les diverses maladies du SNP. / Tissue engineering allows the in vitro reconstruction of highly physiological tissues which constitute three-dimensional models useful for numerous applications, particularly to study cell-cell or cell-matrix interactions. Our objective was to modelize the sensory and motor peripheral nervous System (PNS) by tissue engineering, allowing the in vivo and in vitro study of nerve regeneration and the various factors that influence it, as well as myelination and PNS diseases in the aim of looking further into our knowledge on these phenomena. Since the reconstruction of tissues begins with cell isolation, we wanted also to develop methods allowing us to obtain spinal cord cells, including motor neurons, and human neurons to eventually use them in our models. Based on the expertise acquired by our laboratory, we reconstructed a human skin using a collagen sponge and studied its in vivo innervation after graft on mice. Our results revealed that this skin can be innervated in 2 to 4 months by regenerating axons and that this innervation was preceded by Schwann cell invasion. This permissive reconstructed skin was then adapted for the development of a unique in vitro model of sensory nerve regeneration. Murine sensory neurons were seeded onto collagen sponges populated by endothelial cells and/or fibroblasts and, in certain cases, keratinocytes. A robust neurite outgrowth was observed and the addition of endothelial cells allowed the association of neurite with capillary-like tubes formed in the model. This model constitutes a powerful tool for the in vitro study of various cells and/or molecules on sensory neurite outgrowth. In the aim of adapting this system to the study of motor neurons, we optimized different techniques to obtain motor neurons from mouse embryonic spinal cord. Our method allowed the harvesting of a population of 97% pure motor neurons. Afterward, these motor neurons were seeded onto collagen sponges populated with Schwann cells and/or fibroblasts. Our model allowed the survival, neurite outgrowth and maturation of motor neurons. When Schwann cells were added, myelin formation and axon ensheathment was observed. In addition to its utility for fundamental studies on myelination and motor nerve regeneration, this model may be completed by the coculture of astrocytes, microglia and muscle cells to better understand motor neuron diseases. Finally, we cultured precursor cells from adult human skin and differentiated them into mature neurons. Differentiating cells sequentially expressed markers of normal neural development to finally reveal markers of terminally differentiated neurons. This opens the way for numerous potential therapeutic applications and provides new possibilities for the study of human neurons. In conclusion, the tissue-engineered models we developed allowed us to perform unique studies on the three-dimensional coculture comportment of many cells types with PNS neurons with the use of new models that we have developed. Those models are highly flexible and will be very useful for many fundamental neuroscience studies and for acquiring new knowledge on various PNS diseases.

L'enfant prématuré présente à la naissance un système nerveux immature le prédisposant à des troubles de la respiration tels que l'apnée, caractérisée par un arrêt de la respiration. Les apnées sont traitées en clinique avec de la caféine qui peut être administrée pendant plusieurs semaines. Ce traitement est sûr et efficace et ne présente pas à court terme d'effets secondaires notables. Cependant, les effets à long terme sur le développement des fonctions nerveuses ont peu été étudiés. L'objectif de cet ouvrage est de déterminer, à l'aide d'un modèle animal, les conséquences d'un traitement néonatal à la caféine similaire à celui utilisé en clinique (NCT, 15 mg/kg/jour du 3ème au 12ème jour suivant la naissance) sur le contrôle respiratoire, la fonction cardiovasculaire et la régulation du sommeil des rats juvéniles et/ou adultes. Les deux premières études de cet ouvrage montrent que le NCT accentue la réponse ventilatoire à l'hypercapnie du rat juvénile en modifiant la fonction du récepteur Ai de l'adénosine. Elles démontrent également que le NCT altère le patron respiratoire du rat adulte et que cet effet est observé chez le mâle uniquement. La troisième étude montre que le NCT augmente l'activité respiratoire du nerf phrénique et modifie l'activité cardiaque en hypercapnie chez le rat adulte anesthésié. La quatrième étude s'intéresse à la réponse à l'hypoxie et montre que le rat adulte NCT présente une fréquence respiratoire plus élevée en réponse à l'hypoxie que le rat contrôle; un effet en partie dû à une surexpression du récepteur A2A de l'adénosine dans les corps carotidiens. La cinquième étude montre qu'en plus de présenter une ventilation plus élevée que le rat contrôle, le rat NCT a un sommeil plus court et plus fragmenté. Les travaux de cet ouvrage démontrent qu'une exposition à la caféine en période néonatale altère le développement de plusieurs fonctions vitales et que ces effets persistent jusqu'à l'âge adulte. Ces études marquent les premières étapes de la compréhension des effets à long terme bénéfiques et/ou délétères du traitement à la caféine chez l'humain.

Les cannabinoïdes présents dans la marijuana agissent par l'intermédiaire de deux récepteurs, CB1 et CB2, qui sont également activés par des molécules endogènes, les endocannabinoïdes. Les récepteurs CB1, majoritairement exprimés dans le cerveau, relaient les effets psychoactifs du cannabis, mais exercent également de nombreux effets périphériques. Les récepteurs CB2 prédominent dans les cellules du système immunitaire et interviennent notamment dans la régulation de la réponse immune et inflammatoire. Il apparaît aujourd'hui que le système endocannabinoïde joue un rôle crucial au cours des maladies du foie. En effet, le récepteur CB1 participe au développement de l'hypertension portale et de la cardiomyopathie cirrhotique, deux complications de la cirrhose. Il possède des propriétés stéatogènes associées à l'obésité et à la consommation excessive d'alcool. Le récepteur CB2 quant à lui possède des propriétés antifibrogéniques et protège de l'ischémie reperfusion. L'obésité est associée à une réponse inflammatoire qui joue un rôle déterminant dans l'insulino-résistance et la stéatopathie métabolique. Des travaux récents ont montré que le système cannabinoïde favorise le développement de la stéatose par l'intermédiaire des récepteurs CB1. Les récepteurs CB2 interviennent dans la régulation de la réponse immune et inflammatoire. Dans la première partie de ce travail, nous avons donc étudié le rôle des récepteurs CB2 dans le développement de l'obésité, de l'insulino résistance et de la stéatopathie métabolique à l'aide de souris sauvages et invalidées pour le récepteur CB2. Nous avons observé que les souris invalidées pour le récepteur CB2 soumises à un régime hyperlipidique ont une prise de poids significativement plus faible que les souris sauvages consécutivement à une augmentation de l'excrétion fécales des lipides et de l'oxydation des acides gras. Les souris obèses invalidées pour le récepteur CB2 sont plus sensibles à l'insuline et développent une stéatose réduite par rapport aux souris sauvages. Les souris sauvages développent une inflammation importante dans le tissu adipeux viscéral. En revanche, l'induction des cytokines proinflammatoires est significativement plus faible chez les souris CB2-/- exposées au régime hyper lipidique ou chez des souris sauvages obèses traitées avec l'AM630 un antagoniste du récepteur CB2. À l'inverse, l'activation des récepteurs CB2 par un agoniste sélectif conduit à une augmentation de la production de TNFα et de CCL2 dans des explants de tissu adipeux isolés de souris obèses sauvages. Ces résultats constituent la première mise en évidence du rôle des récepteurs CB2 dans le développement de l'obésité, de l'insulino résistance et de la stéatose. Le mécanisme mis en jeu implique probablement un effet proinflammatoire des récepteurs CB2 dans le tissu adipeux. La fibrose est la complication commune de toutes les maladies chroniques du foie et conduit à la cirrhose et à ses complications sévères. Nous avons observé que l'expression de récepteur CB1 est induite dans les zones de fibrose au cours de la cirrhose chez l'homme, notamment dans les cellules fibrogéniques du foie, alors qu'il est peu exprimé dans le foie humain normal. Ces résultats nous ont conduit à évaluer le rôle du récepteur CB1 dans la progression de la fibrose, en étudiant les conséquences de son invalidation génétique et pharmacologique dans trois modèles expérimentaux de physiopathogénie différente, l'administration chronique de tétrachlorure de carbone ou de thioacétamide, ou la ligature de la voie biliaire principale. Dans ces trois modèles, nous avons démontré que l'administration per os d'un antagoniste du récepteur CB1, le rimonabant prévient la fibrogenèse. L'étude des mécanismes impliqués dans les effets antifibrogéniques du rimonabant a révélé que la molécule diminue l'accumulation des cellules fibrogéniques du foie en inhibant leur prolifération. Ces résultats mettent en évidence les propriétés profibrogénique du récepteur CB1 et suggèrent que l'utilisation d'antagonistes du récepteur CB1 pourrait constituer une approche intéressante du traitement de la fibrose.

L'athérosclérose est un problème de santé publique majeur puisque elle représente aujourd'hui la principale cause de décès dans les pays occidentalisés. Il est donc important de comprendre les mécanismes participant à la progression et aux complications de cette entité anatomoclinique. Nous nous sommes attachés dans ce travail de thèse à démontrer la place et l'apport potentiel de l'imagerie non invasive non expérimentale dans la mise en exergue des particularités de l'athérosclérose carotidienne et/ou coronarienne, et dans la stratégie de dépistage de ses complications chez le sujet non diabétique et diabétique de type 2, en fonction de l'existence ou non d'une stéatose hépatique non alcoolique. Nous présentons notamment dans ce travail, issu en partie de l'exploitation des données cliniques, biologiques et radiologiques de trois protocoles hospitaliers de recherche clinique, les différentes publications scientifiques internationales auxquelles il a donné lieu.

Thèse de doctorat : Sciences du vivant. Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie : Strasbourg 1 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. p. 121-155.

La fibrillation atriale (FA) est le trouble du rythme cardiaque le plus fréquent et dont la prévalence est en constante augmentation. Les extrasystoles déclenchant cette arythmie naissent le plus souvent des veines pulmonaires. Ainsi l'ablation des veines pulmonaires est devenue un traitement important de cette arythmie, surtout quand elle est paroxystique. Cependant le maintien de la FA est assuré par du substrat atrial pathologique.Le traitement endocavitaire de ce substrat comprend essentiellement l'ablation de potentielsfragmentés enregistrés en FA.Nous avons démontré que ces potentiels fragmentés existent aussi en rythme sinusal etqu'une partie de ces potentiels pouvait être générée par une activation vagale myocardiquelocale.Par ailleurs cette ablation de FA présente de nombresuses complications dont certaines sont potentiellement graves comme par exemple la tamponnade.Nous avons montré que la ponction transseptale nécessaire pour réaliser cette intervention pouvait être effectuée de manière sure en utilisant un monitorage du septum interatrial parechocardiographie endovasculaire utilisée par voie oesophagienne, diminuant ainsi le risque de tamponnade.Nous avons aussi montré que la présence d'une récidive d'arythmie précoce (<1 mois) postablationétait hautement prédictive d'une récidive tardive et qu'une réablation précoce dansle mois suivant la première intervention était efficace mais nécessitait un nombre plusimportant de procédures pour obtenir une efficacité stable dans le tempsPar ailleurs, nous avons montré que l'ablation de FA générait une importante inflammation systémique et que cette inflammation était associée à un taux plus faible de récidives précoces mais non tardives.Enfin nous avons montré qu'un cycle fibrillatoire rapide< 142 ms, une ancienneté de la FA >21 mois et une amplitude de l'onde fibrillatoire < 0.07 mV étaient des facteurs importants d'échec d'ablation de FA persistante.

L’arthrose est une pathologie fréquente et responsable d’une morbidité majeure. En France, cette pathologie est devenue une priorité de santé publique et jusqu’à récemment il n’existait aucune donnée épidémiologique en population générale. Mon travail a permis d’apporter les premiers chiffres de prévalence en population générale et a constitué une étape préliminaire essentielle à la réalisation d’une étude de prévalence nationale et à la constitution d’une cohorte de cas prévalents d’arthrose symptomatique des membres inférieurs. Ces travaux m’ont amené à m’intéresser à l’apport diagnostique des clichés en Schuss et ainsi mettre en évidence que ces clichés seuls sont aussi contributifs que l’association clichés en extension et clichés en Schuss classiquement réalisés pour le diagnostic de gonarthrose. L'ocytocine est une hormone exprimée dans un grand nombre de cellules dont les ostéoblastes et les adipocytes. Son rôle dans l'ostéoporose a été démontré. A ce jour aucune donnée sur son éventuel rôle dans l’arthrose n’a été publiée. J’ai donc recherché un éventuel rôle direct et/ou indirect de l'ocytocine. Pour cela, nous avons utilisé un modèle cellulaire: ’’Multipotent Adipose-Derived Stem’’ (hMADS) développé dans notre laboratoire de recherche. Nous avons, dans un premier temps, montré les capacités chondrogéniques de ces cellules ainsi que leur intérêt comme potentiel outil de tests pharmacologiques dans l’arthrose. La deuxième étape a consisté à démontrer un rôle de l’ocytocine dans la chondrogenèse. Nous avons montré que l’ocytocine a une action bénéfique sur l’expression des gènes chondrocytaire. De plus, le traitement des cellules par l'ocytocine atténue l'effet négatif de l'IL-1β sur ADAMTS-4 qui est responsable de la dégradation de l'aggrécane. L’ensemble de ces résultats indique que l'ocytocine représente un modulateur positif de la formation des chondrocytes et prometteur comme traitement potentiel pour l'arthrose. / Osteoarthritis is the most frequent cause of rheumatic complaints in Rheumatology. Osteoarthritis is responsible of major morbidity. Increase of life span is accompanied by an increase of aging diseases such as osteoporosis and osteoarthritis. In France, the disease became a public health priority, and until recently, there was no osteoarthritis epidemiologic data in the general population concerning lower limbs. My clinical studies enabled me to bring the first prevalence study in the general population. It was an essential preliminary step for a national prevalence study, and the constitution of a prevalent symptomatic cases cohort of lower limbs osteoarthritis. These observations let me to analyze the diagnostic contribution of Schuss X rays and to show that Schuss X-rays alone do not provide less information’s for the diagnosis of knee osteoarthritis, than the usual association standard extension X rays -Schuss X rays. Oxytocin is a hormone expressed by a large number of cells including osteoblasts and adipocytes. Recently, its role in osteoporosis has been shown. So far, no data about its potential role in osteoarthritis are available. I thus searched for a possible direct and / or indirect role of oxytocin on chondrogenesis. For that, I used a cellular model developed in our research laboratory: the “Multipotent Adipose-Derived Stem’’ (hMADS) cells. A first step, I show that hMADS cells are endowed with a chondrogenic capacity, and they represent a powerful tool for therapeutic test in osteoarthritis. The second step was to analyze the role of oxytocin in chondrogenesis. We shown that oxytocin has a benefic effect especially on the aggrecan (increase), probably via a negative effect on ADAMTS4, and also several other major chondrogenesis genes such as COMP and Sox9. Taken together, these results indicate that oxytocin represents a positive modulator of chondrocyte formation and holds promise as a potential therapy for osteoarthritis.

La dysarthrie dans la maladie de Parkinson (MP) fait partie des symptômes qui ne répondent pas de manière satisfaisante aux prises en charge médicales. Bien que largement étudiée, certains aspects de la dysarthrie restent insuffisamment détaillés : quels sont ses corrélats physiologiques, ses liens avec des fonctions non-motrices et ses répercussions fonctionnelles ? Construit en quatre axes, ce projet doctoral avait pour objectif d'apporter des éléments de réponse à ces questionnements.Un premier axe a exploré les bases physiopathologiques de la dysarthrie. Considérant les effets du traitement médicamenteux et de la neurochirurgie, nous avons montré qu'aucun de ces traitements ne permettait de restaurer un profil neuro-fonctionnel similaire à celui de participants sains, d'autant plus lors d'une tâche combinant motricités axiale et distale. Le second axe a porté sur les liens entre dysarthrie et fonctions non-motrices. Nos résultats suggèrent que ces deux catégories de fonctions pourraient évoluer conjointement, mais aussi se majorer mutuellement. À l'aide de comparaisons inter-dysarthrie et inter-linguistique, le troisième axe a considéré l'impact fonctionnel de la dysarthrie. Nous avons rapporté que les conséquences de la dysarthrie ne sont pas fonction de l'intelligibilité, qu'elle affecte davantage les patients ayant un profil akinéto-rigide et qu'elle réduit les différences inter-linguistiques. L'étude des rééducations orthophoniques a constitué notre axe quatre. Nos conclusions ont relevé que pour être efficaces, les rééducations doivent être focalisées sur un unique paramètre de parole, être réalisées de manière intensive et apporter un retour au patient. / Dysarthria in Parkinson’s disease (PD) is one of the symptoms that do not respond well to treatments. Even though it has been widely described, some aspects of dysarthria remain insufficiently detailed: what are its physiological correlates, its relations with non-motor functions and its functional consequences? Structured in four axes, this thesis aimed at bringing some elements to address these issues.The first axis explored the pathophysiology of dysarthria. Considering the effects of pharmacological and neurosurgical treatments, we demonstrated that none of these treatments allowed to restore a neuro-functional profile equivalent to healthy controls, especially during a task combining axial and distal actions. The second axis focused on the relations between dysarthria and non-motor functions. Some outcomes suggested that these two categories of functions could progress jointly, but also reinforce each other. Using between-dysarthria and between-linguistic comparisons, the third axis considered the functional consequences of dysarthria. We reported that the consequences of dysarthria do not depend on the intelligibility degradation, that it impacts more the patients with an akineto-rigid profile, and that it tends to weaken the between-linguistic differences. The study of speech therapies represented our fourth axis. We concluded that, to be effective, speech therapies in PD have to focus on a unique speech parameter, to be realised intensively and to give feedback to the patient on their productions.