La prééclampsie, une complication obstétricale fréquente, est la première cause de mortalité maternelle au Canada. La grossesse génère un état hypercoagulable physiologique, état exagéré chez les femmes prééclamptiques, conduisant parfois à des complications thrombotiques. Nous avons tenté de répliquer des associations publiées entre des polymorphismes des gènes des facteurs de coagulation II, V et VII et la prééclampsie dans un important échantillon de femmes nullipares canadiennes-françaises (307 appariées à deux témoins normotensifs pour l’IMC et l’âge maternel). Les génotypes ont été déterminés par PCR-ASO suivie d’une détection fluorimétrique. La puissance était de 80 % (α = 0,05) de détecter ces associations si, contrairement aux résultats, les fréquences alléliques avaient été différentes de plus de 3 % entre les cas et les témoins. L’équilibre de Hardy-Weinberg était respecté pour chacun des polymorphismes. Nos résultats ne supportent donc pas de rôle pour ces polymorphismes dans la physiopathologie de la prééclampsie chez les Canadiennes Françaises. / Preeclampsia, a common pregnancy complication, is the leading cause of maternal death in Canada. Normal pregnancy is associated with a physiologic increase in coagulation activities. In preeclamptic women, this change is further exaggerated and may lead to thrombotic complications. We attempted to validate published associations with SNPs in genes for coagulation factors II, V and VII in a large sample of French-Canadian pregnant nulliparous women (307 cases were matched with two controls for BMI and maternal age). All genotypes were obtained by a PCR-ASO method combined to a fluorimetric detection. Power was 80 % (α = 0,05) to detect association if differences between rare allele frequencies had been superior to 3 % between groups. We observed no such difference. Genotypes distribution followed Hardy-Weinberg equilibrium for all SNPs studied. Thus, our results do not support a role for those SNPs in the pathophysiology of preeclampsia in the French Canadian population.

L’hypertension artérielle pulmonaire (PAH) est une condition clinique rare caractérisée par une augmentation progressive de la résistance vasculaire pulmonaire menant à une défaillance cardiaque droite. Sur le plan histologique, plusieurs processus coexistent au sein des artères pulmonaires, notamment de l’inflammation, une vasoconstriction et un remodelage vasculaire. Ce dernier est principalement la conséquence d’une prolifération incontrôlée des cellules musculaires lisses (PASMC) résidentes et d’une résistance à l’apoptose de celles-ci. À ce titre, la PAH présente de fortes similitudes avec le cancer. En dépit d’une augmentation des connaissances des mécanismes physiopathologiques et des progrès dans la prise en charge des patients, cette maladie demeure toujours incurable avec un taux de survie de 60% à 5 ans. Il est donc nécessaire de trouver de nouvelles avenues thérapeutiques pour ces patients. Plusieurs stress environnementaux sont présents dans la PAH, notamment l'inflammation, le stress de cisaillement et la pseudo-hypoxie. Malgré ces conditions favorisant les dommages à l’ADN, les cellules vasculaires sont prolifératives et résistantes à l’apoptose. Par des études translationnelles basées sur des tissus humains, nous avons mis en évidence le rôle du dommage à l’ADN et des mécanismes épigénétiques dans la physiopathologie de la PAH. De par ses similitudes avec le cancer, nous nous sommes d’abord intéressés à la poly(ADPribose) polymérase 1 (PARP-1), une enzyme clé dans les processus de réparation de l’ADN et dans le contrôle de la survie cellulaire. Dans le chapitre 2, nous montrons que les poumons, les artères pulmonaires et les PASMC isolées de patients atteints de PAH présentent davantage de dommages à l’ADN et une surexpression de PARP-1. De manière intéressante, nous avons montré que PARP-1 pouvait réguler des facteurs de transcription impliqués dans la pathogénèse de la PAH tels que HIF-1α (Hypoxia-inducible factor 1- alpha) et NFAT (Nuclear factor of activated T-cells). La surexpression de PARP-1 entraînait également la diminution d’expression du microARN miR-204, un autre acteur clé de la maladie. L’effet thérapeutique des inhibiteurs de PARP-1 a été évalué dans deux modèles animaux de la PAH. L’administration de ces inhibiteurs a diminué le remodelage vasculaire pulmonaire et amélioré les paramètres hémodynamiques. De plus, l’inhibiteur pharmacologique de PARP-1 était plus efficace que les traitements de première ligne offerts aux patients atteints de PAH. Dans le chapitre 3, nous avons étudié les mécanismes par lesquels PARP-1 était surexprimé dans la PAH. En se basant sur des études dans le cancer et sur des prédictions bio-informatiques, nous nous sommes intéressé au microARN miR-223. Nous avons démontré que miR-223 est diminué au niveau vasculaire pulmonaire et dans les PASMC isolées de patients atteints de PAH. Par une approche bidirectionnelle, nous avons mis en évidence qu’une augmentation de HIF-1α diminue l’expression de miR-223 et que la diminution de miR-223 entraîne une augmentation de PARP-1, ce qui favorise la réparation des dommages à l’ADN. Nous avons montré que la diminution de miR-223 était également associée à une augmentation de la prolifération des PASMC et de la résistance à l’apoptose de celles-ci. Dans un modèle animal de la maladie, nous avons montré que l’augmentation ectopique de miR-223, à l’aide de mimic, permettait d’améliorer les paramètres hémodynamiques pulmonaires et cardiaques. Dans le chapitre 4, nous avons étudié un mécanisme épigénétique en aval de PARP-1 et miR-204. Nous avons montré que le lecteur épigénétique BRD4 (Bromodomain-containing protein 4) était surexprimé dans les tissus pulmonaires de patients atteints de PAH. Les lecteurs épigénétiques se lient aux queues acétylées des histones afin de favoriser la transcription de différents gènes. Dans la PAH, nous avons mis en évidence que BRD4 régule l’expression d’oncogènes impliqués dans la physiopathologie de la maladie, tels que p21, NFAT, Bcl-2 et Survivin. BRD4 régule également le métabolisme mitochondrial des PASMC. Nous avons montré que l’inhibition de BRD4 permettait de diminuer la prolifération, d’augmenter l’apoptose et de restaurer l’activité mitochondriale des PASMC. L’utilisation d’inhibiteurs de BRD4 dans un modèle de rat atteints de PAH a permis de mettre en évidence le potentiel thérapeutique de l’inhibition de ce lecteur épigénétique dans la PAH. En conclusion, ces études ont permis de mettre en lumière de nouvelles voies de signalisation impliquées dans la physiopathologie de la PAH et d’ouvrir la porte à de nouvelles avenues thérapeutiques dans le traitement de cette maladie toujours incurable. / Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare clinical condition characterized by a progressive increase in pulmonary vascular resistance leading to right heart failure and death. Histologically, several processes coexist within the pulmonary arteries, including inflammation, vasoconstriction and vascular remodeling. Remodeling of the pulmonary vessel is due to abnormal and uncontrolled growth of resident pulmonary artery smooth muscle cells (PASMC). As such, PAH exhibits some cancer-like characteristics. In spite of recent progress in understanding the pathophysiological mechanisms involved in disease development and progression, as well as major improvements in symptomatic treatments, no substantial modification in the fatal course of this disease has been achieved. The mean survival rate is about 60% 5 years after diagnosis. Therefore, the identification of new targets has become mandatory. PAH is associated with sustained inflammation, oxidative stress, shear stress and pseudo-hypoxia, all known to promote DNA damage. Despite these unfavorable environmental conditions, PAH PASMC exhibit increased proliferation and resistance to apoptosis. Using a translational approach, we highlighted the role for DNA damage signaling and epigenetic mechanisms in the pathophysiology of PAH. Since PAH shares many hallmarks with cancer, we first studied Poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1), a key enzyme in DNA repair mechanisms and in cell survival in the pathophysiology of PAH. In Chapter 2, we demonstrate that PAH is associated with sustained DNA damage leading to PARP-1 activation. Interestingly, we showed that PARP-1 overexpression triggers the expression and activation of transcription factors known to be implicated in PAH progression, such as HIF-1α (Hypoxia-inducible factor 1-alpha) and NFAT (Nuclear factor of activated T-cells). Overexpression of PARP-1 alsoresulted in decreased expression of microRNA miR-204, another key player in the disease. In animal studies, administration of a clinically available PARP-1 inhibitor decreased PAH in two experimental rat models. In addition, PARP-1 inhibitor was more effective than the first-line treatments offered to patients with PAH. In Chapter 3, we investigated the mechanisms by which PARP-1 was overexpressed in PAH. In silico analyses and studies in cancer demonstrated that miR-223 downregulation triggers PARP-1 overexpression. We provided evidence that miR-223 is downregulated in human PAH lungs, distal pulmonary arteries, and isolated PASMC. Furthermore, using a gain and loss of function approach, we showed that increased HIF-1α (hypoxia-inducible factor 1α), which is observed in PAH, triggers this decrease in miR-223 expression and subsequent overexpression of PARP-1 allowing PAH-PASMC proliferation and resistance to apoptosis. We also demonstrated that restoring the expression of miR-223, by using a mimic, allowed to improve pulmonary and cardiac hemodynamic parameters. In Chapter 4, we investigated epigenetic mechanisms downstream of PARP-1 and miR- 204. Interestingly, the epigenetic reader BRD4 (Bromodomain-containing protein 4) is a predicted target of miR-204 and has binding sites on NFAT’s promoter region. In our study, we showed that BRD4 is upregulated in lungs, distal pulmonary arteries and PASMC of PAH patients. Epigenetic readers bind to acetylated histone tails to promote gene transcription. In PAH, we demonstrated that BRD4 increases the expression of oncogenes involved in PAH pathogenesis, such as NFAT, Bcl-2, p21 and Survivin. BRD4 also regulates mitochondrial metabolism of PASMC. Blocking this oncogenic signature led to decreased proliferation and increased apoptosis of PAH-PASMC in a BRD4-dependant manner. In addition, pharmacological or molecular inhibition of BRD4 reversed established PAH in a rat model of the disease. In conclusion, these studies showed a key role for DNA damage signaling and epigenetic mechanisms in PAH pathophysiology. Our studies also offer new therapeutic perspectives for patients with PAH.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / La pancréatite aiguë (PA) constitue la principale cause d'admissions en centre hospitalier liée à des troubles gastrointestinaux dans le monde, et sa prévalence est en augmentation. La PA est associée à plusieurs comorbidités dont la prévalence mondiale est également en augmentation, comme le syndrome métabolique et le diabète de type 2. L'architecture génétique de la PA demeure toutefois peu caractérisée et peu ou pas d'options thérapeutiques existent présentement pour sa prévention ou son traitement. Notre hypothèse était qu'il est possible d'identifier de nouveaux gènes associés à la PA à l'aide d'études d'association pangénomiques et d'identifier des protéines circulantes associées à la PA à l'aide de la randomisation mendélienne à l'échelle du proteome sanguine humain, et que les résultats de ces analyses pouvaient permettre d'identifier des cibles thérapeutiques potentielles pour la PA. Nos résultats ont non seulement confirmé des associations connues entre certains genes et la PA, mais également mis en évidence de nouveaux gènes potentiellement impliqués dans la maladie. Nous avons également pu identifier plusieurs protéines sanguines causalement impliquées dans la pathophysiologie de la PA dont plusieurs sont des cibles thérapeutiques potentielles pour la PA. En outre, nous avons identifié des médicaments ciblant ces protéines, dont l'effet est cohérent avec celui obtenu grâce aux analyses de randomisation mendélienne et qui pourraient être réutilisés dans le cadre de la prevention ou du traitement de la PA. / Acute pancreatitis (AP) is the leading cause of hospital admissions related to gastrointestinal disorders worldwide, and its prevalence is increasing. AP is associated with several comorbidities whose global prevalence is also increasing, such as metabolic syndrome and type 2 diabetes. Despite this, its genetic architecture remains poorly characterized and few or no therapeutic options currently exist for its prevention or his treatment. Our hypothesis was that it is possible to identify novel genes associated with AP using genome-wide association studies and to identify circulating proteins associated with AP using blood proteome-wide Mendelian randomization, and that the results of these analyzes could help identify potential therapeutic targets for AP. Our results not only confirmed known associations between known genes and AP, but also highlighted new genes potentially involved in the disease. We were also able to identify several blood proteins causally involved in the pathophysiology of AP, several of which are potential therapeutic targets for AP. In addition, we identified drugs target those proteins, whose effect is consistent with that obtained through Mendelian randomization analyzes and which could be reused in the context of the prevention or treatment of AP.

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est caractérisée par une obstruction bronchique irréversible et progressive. L'atrophie musculaire périphérique est fréquente dans la MPOC et a un impact négatif sur la qualité de vie, la capacité fonctionnelle et la survie des sujets atteints. Un déficit dans la régénération du tissu musculaire pourrait contribuer au développement de l'atrophie musculaire, mais n'a jamais été directement évalué chez les sujets ayant une MPOC. La maintenance et la réparation du tissu musculaire sont du ressort des cellules satellites. Un nombre insuffisant de cellules satellites combinés ou non à un processus déficient de multiplication et de différenciation pourrait altérer la capacité du tissu musculaire à récupérer adéquatement à la suite d'un exercice physique ou d'un dommage musculaire. Nous proposons l'hypothèse que le potentiel de régénération musculaire est déficient chez les patients ayant une MPOC comparativement à des sujets sains d'âge similaire, contribuant ainsi au développement de l'atrophie musculaire observée chez ceux-ci. Pour vérifier cette hypothèse, un modèle de culture cellulaire primaire obtenu à partir d'échantillons musculaires a dû être développé. Ce projet permettra pour la première fois de mettre en culture et de caractériser les cellules satellites musculaires provenant de biopsies de patients ayant une MPOC. et d'évaluer leur potentiel de régénération. De plus, ce modèle pourra être utilisé pour répondre à différentes questions associées à la signalisation musculaire propre à la MPOC.

La tyrosinémie héréditaire de type 1 (TH1) est un désordre autosomique récessif causé par la déficience en fumarylacétoacétate hydrolase (FAH), la dernière enzyme du sentier catabolique de la tyrosine. Cette maladie métabolique sévère est caractérisée principalement par des dysfonctions hépatiques et rénales, dues à l’accumulation de métabolites toxiques. Par ailleurs, les dommages créés au niveau du foie peuvent mener jusqu’au développement d’un carcinome hépatocellulaire (CHC). Le seul traitement disponible est un apport quotidien en NTBC combiné avec une diète restrictive faible en tyrosine et phénylalanine. Alors que ce traitement augmente l’espérance de vie des patients, le risque de développer un CHC demeure. Les objectifs généraux du travail sont de définir les variations physiopathologiques du phénotype de la TH1 ainsi que les mécanismes moléculaires impliqués dans la transformation cellulaire et la progression de la dysfonction hépatique dans un modèle murin. Des souris fah-/- ont été soumises à une interruption du NTBC afin d’étudier l’implication des voies de signalisation à différentes étapes de la maladie. Le retrait du NTBC induit une dégénérescence des conditions physiologiques générales. L’analyse histologique a dévoilé une distorsion de la morphologie du foie avec des lésions hépatocellulaires accompagnées d’inflammation et de nodules stéatosiques. Les résultats d’immunobuvardage ont démontré une modulation progressive et chronique des voies de signalisation en réponse au stress et liées à la survie et la prolifération cellulaire. À ce stade, aucun cancer n’a été diagnostiqué, mais une importante activation des voies de signalisation du réticulum endoplasmique a été démontrée durant la progression de la TH1. Cette modulation peut jouer un rôle central lors de la dégénération des cellules hépatiques en créant un microenvironnement propice à l’éventuelle croissance et invasion du CHC. / Hereditary tyrosinemia type 1 (HT1) is an autosomal recessive disorder caused by deficiency of fumarylacetoacetate hydrolase (FAH), the last enzyme of the tyrosine catabolic pathway. This severe metabolic disease is mainly caracterized by liver and kidney dysfuntion, due to the accumulation of toxic metabolites. Moreover, injuries inflicted on the liver could lead to the development of hepatocellular carcinoma (HCC). Actually, the only treatment is a daily intake of NTBC combined with a restrictive diet low in tyrosine and phenylalanine. While this treatment increases the life expectancy of patients, the risk of developing HCC remains. The general objectives of this work are to determine the pathophysiological changes of the HT1 phenotype and the molecular mechanisms involved in cell transformation and progression of liver dysfunction in a mouse model. fah-/- mice were subjected to NTBC withdrawal to investigate the signaling pathways involved in various stages of the disease. The interruption of NTBC induced a degeneration of general physiological conditions. Histological analysis revealed a distortion of the liver’s morphology with hepatocellular lesions, inflammation and steatotic nodules. Western blotting results have shown a chronic and progressive modulation of signaling pathways related to cell survival and proliferation in response to stress. At this point, no cancer has been diagnosed, but a significant activation of the endoplasmic reticulum signaling pathways has been demonstrated during the progression of TH1. This modulation may play a central role in the degeneration of liver cells by creating a microenvironment suitable for future HCC growth and invasion.

La sténose aortique (SA) est une maladie s'apparentant à l'athérosclérose caractérisée par la présence de lipoprotéines à l'intérieur de la valve, d'inflammation chronique, de remodelage et de calcification de la valve aortique. La SA est la première cause de remplacement valvulaire en Amérique du Nord et en Europe et il s'agit de la troisième maladie cardiovasculaire en importance après la maladie coronarienne et l'hypertension. Le seul traitement pour la SA sévère demeure le remplacement de la valve aortique. L'infiltration de lipoprotéines dans la valve aortique entraîne l'oxydation de ces lipoprotéines, qui sont alors à l'origine de la formation de cellules spumeuses et des processus d'inflammation chronique, de remodelage et de calcification. Les lipoprotéines, particulièrement des LDL oxydées (ox-LDL), peuvent être mesuré dans le plasma sanguin et ces ox-LDL sont en lien avec le remodelage de la valve et pourraient être un marqueur de ce processus dans la SA.

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative autosomique dominante qui affecte environ 3 à 8 personnes sur 100 000 dans le monde. La MH est causée par une mutation du gène HTT, lequel code pour la protéine huntingtine (HTT). Cette mutation consiste en une expansion de 35 répétitions CAG à même l'exon 1 du gène et aboutit à une répétition de la séquence polyglutamine (polyQ) au sein du segment N-terminal de la protéine HTT. Les personnes atteintes de MH développent des troubles moteurs, cognitifs et psychiatriques sévères, principalement à l'âge adulte. L'âge d’apparition des symptômes est généralement inversement proportionnel au nombre de répétitions CAG bien que la symptomatologie varie considérablement d'un patient à l'autre. L'origine de la MH est associée à l'expression de la protéine HTT mutée (mHTT) qui, en raison de son expansion polyQ, adopte une conformation pathogène et s'accumule en petits et/ou gros agrégats cytotoxiques. Bien que l'on suppose que ces événements soient responsables de la neurodégénérescence, le mécanisme sous-jacent aux voies physiopathologiques menant à l'apparition de la maladie et à la mort neuronale est toujours à l'étude. Un nombre croissant d'observations suggère que la mHTT possède des capacités de type prion, c’est-à-dire une aptitude à recruter des protéines endogènes normales et les corrompre afin de créer des agrégats toxiques; capacités qui sont également connues pour d'autres protéines, notamment l'amyloïde, la tau et la a-synucléine, associées à diverses maladies neurodégénératives. Nous avons émis l'hypothèse que le mHTT se propage de cellule en cellule et qu'elle se comporter tel un prion, contribuant à influencer le développement de la MH. Afin de tester cette hypothèse, des fibrilles synthétiques de mHTT ont été administrées à plusieurs lignées cellulaires ainsi qu'à des souris de différentes souches génétiques. Suite à une période d'incubation, les effets des fibrilles de mHTT sur la viabilité cellulaire, le comportement animal et les caractéristiques neuropathologiques ont été examiné. Nous avons ainsi observé que les fibrilles de mHTT provoquaient la mort cellulaire et des changements morphologiques des cellules cultivées, tandis qu’elles induisaient un phénotype comportemental transitoire de la maladie chez des souris saines. Les fibrilles de mHTT pouvaient également exacerber les déficits moteurs, anxieux et cognitifs de type MH dans un modèle de souris huntingtonien. Ainsi, notre étude suggère que la mHTT extracellulaire peut se propager de cellule à cellule et, une fois recrutée au sein de la cellule, provoquer des changements pathologiques. À la lumière de ces observations, nous croyons que la mHTT extracellulaire pourrait représenter une cible attrayante pour le développement de futures stratégies thérapeutiques. De surcroît, la plupart des traitements en études cliniques sont conçus pour cibler le gène HTT dans le but de diminuer l'expression de la protéine, ignorant la quantité importante de mHTT déjà présente dans le système à l'âge adulte. Par conséquent, une thérapie combinatoire ciblant, à la fois l'expression de mHTT et la mHTT extracellulaire préexistante, pourrait se révéler une voie prometteuse pour le traitement de la MH. / Huntington’s disease (HD) is an autosomal dominant neurodegenerative disease that affects approximately 3 - 8 people in 100,000 individuals worldwide. HD is caused by a mutation in the HTT gene, which codes for the protein huntingtin (HTT), consisting of an expansion of 35 CAG repeats in the exon 1 of the gene and resulting in the elongated polyglutamine (polyQ) stretch at the N-terminal fragment of the protein HTT. Individuals who suffer from HD develop severe motor, cognitive and psychiatric impairments, which primarily manifest in adulthood. The onset of the disease is usually inversely proportional to the CAG repeat expansion, however, HD comes with a high variability of symptoms. HD is also associated with the expression of the mutated HTT (mHTT) protein. The mHTT protein adopts a pathogenic conformation, which accumulates in small and/or large cytotoxic aggregates. Although these events are suspected to contribute to neurodegeneration, the exact mechanisms underlying the pathophysiological pathways leading to disease onset and neuronal death are still under investigation. A growing body of evidence suggests that mHTT possesses prion-like capacities – the capacity to spread between cells and seed disease – a phenomenon associated with other proteins such as amyloid, tau and a-synuclein, all involved in various neurodegenerative diseases. We hypothesized that mHTT propagates in a non-autonomous manner and behaves in a prion-like fashion to influence the onset and severity of HD. To address this, exogenous synthetic mHTT fibrils were administered to several cell lines and to mice of different genetic backgrounds. Following an incubation period, the effects of mHTT fibrils on cellular viability, animal behavior and neuropathological features were examined. We observed that mHTT fibrils provoked cell death and morphological changes in cultured cells, induced transient HD-related behavioral phenotypes in healthy mice and exacerbated motor, anxiety-like and cognitive deficits in an HD mouse model. Our study suggests that extracellular mHTT can propagate between cellular elements and once uptaken, trigger pathological changes. In light of these observations, we believe that extracellular mHTT could represent an appealing target for future therapeutic strategies. Current disease-modifying treatments tested in the clinic are designed to target the HTT gene to decrease the expression of the protein, overlooking the mHTT load outside of the cell boundaries and/or which has accumulated in the system prior to the application of gene silencing/editing. Hence, a combinational therapy addressing both the intracellular and extracellular expression of mHTT could serve as a more global treatment of HD.

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) a des répercussions significatives sur la vie des personnes qui en sont atteintes. L'intolérance à l'effort en est une conséquence majeure. Des altérations au niveau des muscles périphériques ont été observées chez ces patients, ce qui contribuerait à les rendre plus susceptibles à la fatigue musculaire. Une fatigue au niveau du quadriceps a déjà été observée après un effort sur ergocycle. L'objectif de ce travail vise à comparer la réponse cardiorespiratoire et l'activation électrique dans cinq muscles périphériques entre les sujets MPOC et les sujets témoins pendant la marche. Des changements semblables au niveau du profil électromyographique ont été observés dans les deux groupes, mais à des intensités d'effort moindres pour les MPOC. Ces résultats démontrent que, dans le quotidien, les patients ayant une MPOC doivent déployer un effort d'intensité relative beaucoup plus élevée que les sujets en santé afin de marcher.

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est caractérisée par une intolérance à l'effort, qui contribue de façon importante à la morbidité et à la mortalité associée à la maladie. Les composantes physiologiques pouvant compromettre la tolérance à l'effort dans la MPOC sont multiples et complexes. Parmi celles-ci, on compte notamment la présence de dysfonction musculaire périphérique. Par conséquent, cet ouvrage propose de faire la lumière sur les origines et certains mécanismes de l'intolérance à l'effort dans la MPOC, mais également de comprendre le rôle qu'y occupe la dysfonction musculaire périphérique. Les mécanismes de l'intolérance à l'effort sont surtout décrits dans les stades plus avancés de la MPOC, alors que peu d'études s'attardent aux patients avec une atteinte légère. C'est pourquoi dans un premier temps, nous proposons trois études qui portent spécifiquement sur des patients MPOC d'atteinte légère, celles-ci portant sur des enjeux cliniques majeurs. Tout d'abord, un premier article vise à éclaircir l'impact de la dyspnée sur les caractéristiques fonctionnelles et pulmonaires de patients MPOC légers. Un deuxième article s'intéresse à mesurer l'impact d'un traitement bronchodilatateur sur la tolérance à l'effort à la marche chez ces mêmes patients. Enfin, un troisième article porte sur les caractéristiques fonctionnelles et intrinsèques du quadriceps, toujours chez des patients MPOC légers. Dans un deuxième temps, nous nous sommes attardés à mieux documenter la dysfonction musculaire périphérique chez des patients MPOC de stade modéré à sévère. Une première étude vise à caractériser l'impact fonctionnel d'une dysfonction musculaire distale des membres inférieurs, alors qu'à ce jour, la vaste majorité des études s'intéressant au phénomène de dysfonction musculaire dans la MPOC se sont concentrées sur les muscles de la portion proximale du membre inférieur. Enfin, une deuxième étude porte spécifiquement sur les mécanismes de régulation physiologique liant la dysfonction musculaire périphérique à l'intolérance à l'effort dans la MPOC. Cette thèse comporte donc cinq articles scientifiques visant d'une part, à démystifier les origines de l'intolérance à l'effort par l'étude d'une population MPOC avec une atteinte légère et d'autre part, à explorer certains mécanismes de l'intolérance à l'effort chez des patients MPOC plus sévères.

Le problème d'obésité étant plus qu'omniprésent dans la société actuelle, les effets de la perte de poids, traitement de prédilection du surplus de poids, qu'ils soient bénéfiques ou néfastes se doivent d'être étudiés. Le principal objectif visé par la rédaction de ce mémoire réside en l'évaluation et la clarification de la relation potentiellement existante entre la perte de poids et les variations du profil hématologique de la personne obèse, plus particulièrement chez les femmes. Dans le cadre de ce présent mémoire, les données d'une étude longitudinale impliquant des femmes soumises à une restriction calorique ont permis l'observation d'une réduction significative de l'hémoglobine, de l'hématocrite et du décompte érythrocytaire, sans toutefois permettre d'établir clairement un lien avec la perte de poids. Cependant, ces constatations mettent en lumière un risque augmenté d'anémie chez les personnes obèses, de même qu'un effet indésirable de la perte de poids à ce même niveau.