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La dysarthrie dans la maladie de Parkinson : corrélats physiologiques, cognitifs et fonctionnels / Dysarthria in Parkinson’s disease : physiological, cognitives and functional correlatesAtkinson-Clement, Cyril 23 October 2017 (has links)
La dysarthrie dans la maladie de Parkinson (MP) fait partie des symptômes qui ne répondent pas de manière satisfaisante aux prises en charge médicales. Bien que largement étudiée, certains aspects de la dysarthrie restent insuffisamment détaillés : quels sont ses corrélats physiologiques, ses liens avec des fonctions non-motrices et ses répercussions fonctionnelles ? Construit en quatre axes, ce projet doctoral avait pour objectif d'apporter des éléments de réponse à ces questionnements.Un premier axe a exploré les bases physiopathologiques de la dysarthrie. Considérant les effets du traitement médicamenteux et de la neurochirurgie, nous avons montré qu'aucun de ces traitements ne permettait de restaurer un profil neuro-fonctionnel similaire à celui de participants sains, d'autant plus lors d'une tâche combinant motricités axiale et distale. Le second axe a porté sur les liens entre dysarthrie et fonctions non-motrices. Nos résultats suggèrent que ces deux catégories de fonctions pourraient évoluer conjointement, mais aussi se majorer mutuellement. À l'aide de comparaisons inter-dysarthrie et inter-linguistique, le troisième axe a considéré l'impact fonctionnel de la dysarthrie. Nous avons rapporté que les conséquences de la dysarthrie ne sont pas fonction de l'intelligibilité, qu'elle affecte davantage les patients ayant un profil akinéto-rigide et qu'elle réduit les différences inter-linguistiques. L'étude des rééducations orthophoniques a constitué notre axe quatre. Nos conclusions ont relevé que pour être efficaces, les rééducations doivent être focalisées sur un unique paramètre de parole, être réalisées de manière intensive et apporter un retour au patient. / Dysarthria in Parkinson’s disease (PD) is one of the symptoms that do not respond well to treatments. Even though it has been widely described, some aspects of dysarthria remain insufficiently detailed: what are its physiological correlates, its relations with non-motor functions and its functional consequences? Structured in four axes, this thesis aimed at bringing some elements to address these issues.The first axis explored the pathophysiology of dysarthria. Considering the effects of pharmacological and neurosurgical treatments, we demonstrated that none of these treatments allowed to restore a neuro-functional profile equivalent to healthy controls, especially during a task combining axial and distal actions. The second axis focused on the relations between dysarthria and non-motor functions. Some outcomes suggested that these two categories of functions could progress jointly, but also reinforce each other. Using between-dysarthria and between-linguistic comparisons, the third axis considered the functional consequences of dysarthria. We reported that the consequences of dysarthria do not depend on the intelligibility degradation, that it impacts more the patients with an akineto-rigid profile, and that it tends to weaken the between-linguistic differences. The study of speech therapies represented our fourth axis. We concluded that, to be effective, speech therapies in PD have to focus on a unique speech parameter, to be realised intensively and to give feedback to the patient on their productions.
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Rôle de la réponse immunitaire de type allergique et de la protéine parasitaire PfTCTP dans la physiopathologie du paludisme / Role of allergic immune response and parasite protein PfTCTP in the pathophysiology of malariaPelleau, Stéphane 20 December 2010 (has links)
Le paludisme, responsable du décès d’un million de personnes chaque année, reste un problème majeur de santé publique. Des études récentes ont évoqué des mécanismes immunopathologiques communs entre les manifestations allergiques et le paludisme, soutenus par l’existence d’un homologue parasitaire du facteur de relargage d’histamine humain (PfTCTP). Notre objectif était de déterminer l’implication des acteurs de la réponse allergique dans la gravité de l’accès palustre, et la capacité de la PfTCTP à moduler ces réponses.Trois groupes de sujets ont été recrutés dans des structures de santé à Dakar. Les patients infectés présentaient des taux élevés d’IgE totales et spécifiques, par rapport aux sujets sains, mais sans corrélation avec la gravité. A l’aide d’un test d’activation des basophiles basé sur l’expression du CD203c, nous avons montré que les basophiles de patients en accès simple présentaient un niveau d’activation basal significativement réduit. Ces mêmes patients présentaient des concentrations plasmatiques élevées en IL-10, suggérant un meilleur contrôle de leur réponse inflammatoire. Les basophiles de patients en accès grave présentaient une hyperréactivité à l’hémozoïne, ainsi qu’à des stimulations IgE-dépendantes (anti-IgE). Enfin, la présence de PfTCTP circulante a été associée à une plus grande réactivité des basophiles, tandis que l’acquisition d’anticorps contre cette protéine est associée à une protection envers une trop grande réactivité cellulaire.En conclusion, nos travaux soutiennent l’hypothèse d’une activation allergique excessive au cours du paludisme grave. Ce travail ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques. / Malaria is responsible of the death of a million person each year and remains a major public health problem. Recent studies have suggested the existence of common immunopathologic mechanisms between allergic manifestations and malaria, supported by the existence of a parasite homolog of the human histamine releasing factor (PfTCTP). Our objective was to determine i) the implication of allergic response actors in the severity of malaria, and ii) the ability of PfTCTP to modulate these responses.Three groups of subjects were recruited in health structures in Dakar. Infected patients presented high levels of total and specific IgE, compared to healthy controls, although not correlated with severity. With a basophil activation test based on CD203c expression, we demonstrated that basophils from mild malaria patients presented a significantly reduced basal level of activation which paralleled higher levels of IL-10, thus suggesting a better control of their inflammatory responses. Basophils from severe malaria patients showed an hyperreactivity to haemozoin and to IgE-dependent stimulations (anti-IgE). Finally, presence of circulating PfTCTP was associated with a higher basophil reactivity, whereas acquisition of anti-PfTCTP antibodies was associated with protection towards excessive cellular reactivity.In conclusion, our results support the hypothesis of an excessive allergic activation during severe malaria. This work might open the way to new therapeutic approaches.
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Etude de l’hépatolyse induite par les cellules immunitaires dans des modèles murins d’hépatites : rôles des protéines RIPK1 et PARP1/2 / Study of hepatolysis induced by immune cells in murine hepatitis models : roles of RIPK1and PARP1/2Filliol, Aveline 16 November 2016 (has links)
La mort des hépatocytes est un des éléments initiateurs de la progression des maladies hépatiques par l’induction de processus inflammatoires et de régénération. Ces événements, bénéfiques à court terme pour le rétablissement de l’homéostasie hépatique sont parfois dérégulés et peuvent conduire au développement de la fibrose, de la cirrhose, voire d’un carcinome hépatocellulaire. Ainsi, les voies conduisant à la mort des hépatocytes et leur blocage comme une potentielle approche thérapeutique sont aujourd’hui étudiées. Les cellules de l’immunité innée et acquise sont responsables de l’induction ou de l’amplification de cette hépatolyse, principalement via l’expression et la libération de ligands de mort appartenant à la superfamille du TNF-α, dont TNF-α, FasL et TRAIL. Des travaux suggèrent le rôle des protéines RIPK1 et PARP1/2 dans l’induction de l’hépatolyse dans l’hépatite induite par la Concanavaline A (ConA) chez la souris. Par l’utilisation de modèles chimiques et génétiques, nous avons étudié l’implication de ces protéines dans le processus de mort des hépatocytes.Tout d’abord, nous nous sommes intéressés au double rôle de la protéine RIPK1 dans le contrôle de la vie et la mort de l’hépatocyte. En bloquant son activité kinase nous avons confirmé son rôle dans l’induction de l’hépatolyse dans l’hépatite induite par la ConA. Cependant, en utilisant des souris conditionnellement déficientes pour RIPK1 dans les cellules parenchymateuses hépatiques (LPC) (Ripk1LPC-KO) nous avons révélé sa fonction nécessaire à la survie des hépatocytes et au maintien de l’homéostasie hépatique au cours de l’hépatite. Ces travaux démontrent que l’absence de RIPK1 sensibilise les hépatocytes à l’apoptose induite par le TNF-α en déstabilisant la protéine TRAF2. Ainsi RIPK1 joue un rôle clef dans la protection des hépatocytes au cours des hépatites induites par la ConA, le lipopolysaccharide (LPS), les motifs CpG ou induite par une co-administration d’IFN--γ et de TRAIL recombinantes. De plus, nous avons mis en évidence que RIPK1 protège partiellement de l’hépatolyse et de l’hépatite induite par l’activation de Fas. Enfin, nous avons montré que l’absence de la protéine PARP2 conduisait à une diminution du nombre de NKT invariants systémiques, dont hépatiques, conduisant à une inhibition de la mort des hépatocytes induite par l’administration de ConA. Ces travaux ont permis de préciser le rôle de RIPK1 et de PARP2 dans les hépatites aiguës. La capacité de RIPK1 à contrôler la mort et la survie de la cellule suggère son implication au cours des hépatites chroniques et ouvre la porte à son investigation dans les maladies hépatiques humaines. / Hepatocyte death is a starting point of liver disease progression by promoting inflammatory and regenerative processes. These events are beneficial at the beginning of the pathology for the restoration of hepatic homeostasis. However when they are unregulated, they lead to the development of fibrosis, cirrhosis or hepatocellular carcinoma. Thus, it is important to study the signaling pathways leading to the hepatocyte death as their inhibition is a potential therapeutic approach to reduce liver diseases progression. Innate and acquired immune cells play key roles in the induction or amplification of hepatolysis, mainly mediated by expression and release of death ligands belonging to the TNF-superfamily including TNF-α, FasL and TRAIL. Some studies had already suggested the role of RIPK1 and PARP1/2 proteins in the induction of hepatocyte death during hepatitis induced by Concanavalin A (ConA) in mice. Through chemical and genetic approaches, we studied the role of these proteins in the hepatocyte death process during hepatitis. First, we were interested in the dual role of RIPK1 protein that controls the cell fate by promotingsurvival or death. By blocking its kinase activity, we confirme its role in the induction of liver injury induced by ConA. However, using specific conditional mice deficient in RIPK1 only in liver parenchymal cells (LPC) (Ripk1LPC-KO), we reveale its necessary function in the protection of hepatocyte during hepatitis. These works demonstrate that deletion of RIPK1 sensitizes hepatocytes to TNF-α-induced apoptosis by TRAF2 destabilization. Thus RIPK1 plays a key role in the protection of hepatocytes during hepatitis induced by ConA, lipopolysaccharide (LPS), DNA-CpG, or recombinant IFN-γ and TRAIL co-administration. In addition, we demonstrate that RIPK1 partially protects from hepatitis and hepatocyte death induced by the activation of Fas. Finally, we showe that PARP2 deficiency leads to a systemic decrease of the number of the invariant NKT-subpopulation of lymphocytes, including in the liver, which prevente hepatocyte death during ConA hepatitis. To conclude, this work helps to clarify the roles of RIPK1 and PARP2 during acute hepatitis. The ability of RIPK1 to control hepatocyte death and survival suggests its involvement during chronic hepatitis and opens the door to its investigation into human liver diseases.
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Altérations physiologiques et récupération à long terme dans un modéle murin de séparation associée à une restriction du temps d'accés à l'alimentation : un outil pour l'étude des conséquences de l'anorexie mentale / Physiological changes and long-term recovery in a murine model of separation associated with a time restricted feeding : tool for the study of consequences of Anorexia NervosaZgheib, Sara 10 September 2014 (has links)
L'anorexie mentale (AM) est un trouble du comportement alimentaire qui se caractérise par une recherche obsessionnelle de minceur, une forte réduction de la prise alimentaire et une distorsion de l'image de soi. Elle est associée à de multiples perturbations endocriniennes et métaboliques, et à une altération de la masse et de la microarchitecture osseuses. Les facteurs et les mécanismes qui interviennent dans cette maladie sont très mal connus ce qui limite les options thérapeutiques. Il est donc nécessaire de développer un modèle animal qui reproduise les perturbations physiologiques observées en AM et permette d'étudier les facteurs associés à l'altération osseuse. Dans ce but nous avons développé un modèle murin avec une restriction du temps d'accès à l'alimentation associée à un stress induit par la séparation (separation-based anorexia, SBA). Cette phase SBA de 10 semaines est suivie d'une phase de récupération en conditions standard (REC) de 10 semaines. Chez les souris femelles C57B1/6 en fin de croissance rapide, la phase SBA induit une perte rapide et importante du poids corporel. L'analyse de la composition corporelle par DEXA révèle une diminution rapide de près de 40% de la masse grasse ainsi qu'une baisse progressive de la masse maigre et un arrêt de l'acquisition de la masse osseuse. Au niveau des tibias, la densité minérale cortical et la microarchitecture trabéculaire sont altérées. L'observation des frottis vaginaux et la mesure des ovaires révèlent une perturbation importante des fonctions reproductrices. Les tests de tolérance au glucose ont montré que les souris SBA ont une capacité très élevée à corriger la glycémie. Ces animaux sont fortement hypoleptinémiques, et l'axe GH-IGF-1 est très perturbé. L'étude de l'expression génique de différents tissus adipeux a montré une augmentation du niveau des marqueurs de lipogénèse et de lipolyse, ainsi qu'une forte induction du phénotype "adipocyte brun" dans le tissu adipeux sous-cutané. Après deux semaines de REC, les souris SBA retrouvent très rapidement leur poids corporel, leurs masses maigre et grasse. La masse minérale toujours basse à ce stade est corrigée après 10 semaines de REC, ainsi que la microarchitecture osseuse (étude préliminaire). Tous les autres paramètres étudiés sont normalisés, sauf l'hypoleptinémie qui étonnamment persiste même après 10 semaines de protocol REC et malgré la normalisation de la masse adipeuse. D'après ces résultats, on peut conclure que le modèle SBA reproduit de nombreuses perturbations physiologiques observées en AM. La phase de REC révèle que ces souris ont une importante capacité de récupération. L'hypoleptinémie persistante pourrait favoriser la récupération. L'identification des mécanismes impliqués pourrait fournir des pistes thérapeutiques afin de favoriser la reconstitution du capital osseux des patientes anorexiques. / Anorexia nervosa (AN) is an eating disorder mainly developed in adolescent girls and young women. It is characterized by an obsessive search for thinness, a profound undernutrition and a distorted self-image.It is associated with multiple endocrine and metabolic disturbances, decreased bone mass and microarchitectural alteration. Some of the developed adaptations are supposed to be involved in the blockade of the pathologic state. Unfortunately, these adaptations are poorly known and most of them cannot be studied on patients. So it is necessary to develop an animal model which mimics the main consequences observed in human pathology and allows studying the recovery process. For this purpose we adapted a murine model of time restricted feeding associated with chronic stress induced by separation-based anorexia (SBA). C57B1/6 female mice are submitted to a long term SBA protocol (10 weeks) and then a long term phase of recovery (10 weeks). At the beginning of the protocol mice are 8 weeks old, so their fast growth is finishing. SBA protocol induced a rapid and significant loss of body weight. Body composition analysis by DEXA showed a 40% decrease of the fat mass, a progressive loss of lean mass and a blockade of bone mass acquisition. Mice deveoped a high glucose tolerance. The observation of vaginal smears revealed a disruption of the estrous cycle and ovarian histology showed an atrophy of the ovaries. These two alterations suggest a major alteration of reproductive functions. These animals showed a very low leptinemia, and the GH/IGF-1 axis was disrupted. The study of bone alteration by microtomography indicated an alteration of bone microarchitecture and of cortical bone mass, mimicking osteoporosis often described in AN patients. Body weight, lean and fat masses were normalized quickly during the REC protocol. Bone mineral content still low after 2 weeks of REC protocol was fully corrected after 10 weeks. The estrous cycle ovarian size and the GH/IGF-I were normalized. Surprisingly, hypoleptinemia persisted even after 10 weeks of REC and despite the normalization of the fat mass. This result has been confirmed by the low level of leptin gene expression in various adipose tissues. Finally, the SBA protocol is valuable model of AN because numerous physiological alterations described in AN are mimicked in this model. The recovery phase revealed the high capacity of mice to normalize the long term alterations. Persitent hypoleptinemia could contribute to the normalization of body composition. However, the balance between central and peripheral effects of the uncorrected hypoleptinemia remains to be determined. This persisting hypoleptinemia could be used for the revision of the therapeutic strategies aiming to correct AN-induced osteoporosis.
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Contribution à l'étude de la désadaptation cardiovasculaire à l'effort : évaluation des pressions de remplissages à un faible niveau de charge et réponse cardio-circulatoire lors d'un exercice dynamique maximal / Impairment of cardiovascular reserve during exercise : study of left ventricular filling pressures at a low workload and global cardiovascular response to maximal exerciseHammoudi, Nadjib 12 December 2016 (has links)
L’altération de la réserve fonctionnelle cardiovasculaire (CV) à l’exercice est un signe précoce d’insuffisance cardiaque (IC). Nous avons étudié l’hypothèse d’une altération de la réserve CV dans deux modèles physiopathologiques : -une étude des pressions de remplissages du ventricule gauche (VG) lors d’un exercice de faible intensité avait pour finalité de démasquer une anomalie cardiaque latente au repos; cette approche a été appliquée à des patients à risque élevé d’IC à fraction d’éjection préservée.-une étude plus approfondie de la réponse CV au cours d’un exercice maximal avait pour double objectif, de démasquer, mais aussi d’analyser en détail les composantes physiopathologiques de l’altération de la fonction cardiaque. Cette approche a été appliquée à l’étude de la drépanocytose, un modèle de cardiopathie à haut débit. Dans la première partie de ce travail, nous avons montré qu’il était possible de démasquer une altération du remplissage VG dès une faible intensité d’exercice. Ces résultats observés initialement en utilisant des outils non-invasifs ont été confirmés en utilisant le cathétérisme cardiaque comme gold standard. Dans la seconde partie de ce travail, l’évaluation de patients drépanocytaires au cours d’un exercice maximal a permis de mettre en évidence une altération de la réserve fonctionnelle CV liée à un défaut de la réserve chronotrope et de la réserve en pré-charge du VG.Nos travaux constituent une contribution à l’étude de la physiopathologie CV. Les différentes modalités d’exploration qui ont été utilisées, et qui ont pour certaines été mises au point pour la réalisation de cette thèse, pourraient servir à l’étude d’autres cardiopathies. / Despite normal investigations at rest, latent heart failure can be observed in a number of patients during exercise. We investigated the hypothesis of an impairment of cardiovascular reserve in two pathophysiological models: - in patients at high risk of heart failure with preserved ejection fraction, we measured left ventricular filling pressures at low exercise level in order to unmask early stages of left ventricular diastolic dysfunction;- moreover, using combined echocardiography and cardiopulmonary exercise testing, a comprehensive study of cardiovascular response to maximal exercise was performed in patients with sickle cell anemia which was chosen as a model of chronic high-output states. We showed that very low exercise level could unmask early stage heart failure with preserved ejection fraction. These results, initially observed using Doppler echocardiography, were confirmed by direct invasive measurement of left ventricular filling pressure during exercise. In patients with sickle cell anemia, we found a decrease of cardiac output response to exercise. This alteration of cardiovascular reserve was characterized by a chronotropic incompetence and a blunted left ventricular preload reserve. The pathophysiological data provided by our studies may help improve and optimize management of patients with heart failure. The stress protocols which have been developed and used in our investigations could be useful to study other models of heart diseases.
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Mise en place d’un modèle cellulaire permettant l’exploration fonctionnelle du canal ionique NALCN : caractérisation du courant de fuite induit par le canal humain NALCN et de différents mutants rencontrés dans un contexte pathologique / Setting a cellular model to functionnally explore the ion channel NALCN activity : characterization of human NALCN leak current and differents mutants in a pathological contextBouasse, Malik 20 September 2017 (has links)
L'activité électrique des neurones dépend de la l’expression et de l'activité des canaux ioniques, dont le canal de fuite de sodique récemment décrit, appelé NALCN. Dans les neurones, NALCN est un canal activé par un récepteur couplé aux protéines G qui conduit un courant de fuite de sodium résistant à la TTX et résistant à Cs + et contribue à la mise en place du potentiel de la membrane du repos. Chez l'homme, des mutations récessives et dominantes de NALCN ont récemment été décrites dans des troubles neurologiques complexes tels que la Dystrophie Neuroaxonale Infantile (syndrome INAD) et l'Arthrogryposis Distal de Type 2A (syndrome CLIFHADD). Ces troubles partagent des symptômes communs tels que l'ataxie, les crises épileptiques, l'hypotonie, le retard cognitif et le retard de développement. Les conséquences fonctionnelles de ces mutations NALCN ne sont toutefois pas connues principalement en raison de l'absence d'un modèle cellulaire reproductible pour réaliser une analyse électrophysiologique du courant NALCN. Dans la présente étude, nous décrivons les propriétés des canaux NALCN recombinants dans la lignée cellulaire neuronale, NG108-15. Ces cellules, qui expriment les sous-unités auxiliaires UNC79 et UNC80 de NALCN, ont été transfectées avec des constructions encodant NALCN (type sauvage ou mutants) et sa sous-unité NLF-1. Après la transfection du NALCN de type sauvage, les enregistrements par la technique de patch-clamp ont révélé la présence d'un courant de fuite entrant dans des cellules différenciées. A noter que la transfection des mutants CLIFHADD a entraîné l'expression d'un courant de fuite de sodium significativement plus élevé, comparé aux cellules exprimant des canaux NALCN de type sauvage. Au contraire, aucun courant de ce genre n'a été observé dans les cellules exprimant le mutant INAD. Ces résultats confirment fortement l'hypothèse selon laquelle les mutations dominantes CLIFHADD est un gain de fonction, alors que l'INAD est une mutation de perte de fonction. En conclusion, nos données démontrent que la lignée cellulaire NG108-15 est un modèle cellulaire fiable pour étudier l'activité électrophysiologique des canaux NALCN de type sauvage et mutant. / Electrical activity of neurons is critically dependent on the presence and activity of ion channels, including the recently described “sodium-leak channel” named NALCN. In neurons, NALCN is a G protein-coupled receptor-activated channel that conducts a TTX-resistant and Cs+-resistant sodium-leak current and contributes to setting-up the resting’s membrane potential. In humans, both recessive and dominant mutations of NALCN were recently described in complex neurological disorders such as Infantile Neuroaxonal Dystrophy (INAD) and Type 2A Distal Arthrogryposis (CLIFHADD). These disorders share common symptoms such as ataxia, epileptic seizures, hypotonia, cognitive delay and developmental retardation. The functional consequences of these NALCN mutations are however not known mainly because of the lack of a reliable cellular model to achieve electrophysiological analysis of the NALCN current. In the present study, we describe the properties of recombinant NALCN channels in the neuronal cell line, NG108-15. These cells, which express the NALCN’s ancillary subunits Unc79 and Unc80, were transfected with constructs encoding NALCN (wild-type or mutants) and its NLF-1 subunit. Following transfection of the wild-type NALCN, patch-clamp recordings revealed the presence of an inward background current in differentiated cells. Importantly, transfection of the CLIFHADD mutants resulted in the expression of a significantly larger sodium-leak current, compared to cells expressing wild-type NALCN channels. On the contrary, no such current was observed in cells expressing the INAD mutant. These results strongly support the hypothesis that CLIFHADD are gain-of-function, while INAD are loss-of-function mutations. Altogether, our data demonstrate that the NG108-15 cell line is a reliable cellular model to study electrophysiological activity of wild-type and mutant NALCN channels
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Pancreatic islet function in long-chain polyunsaturated [omega-3] fatty acid-depleted ratsZhang, Ying January 2010 (has links)
Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished
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Caractérisation phénotypique et physiopathologie du somnambulisme / Phenotype and pathophysiology of sleepwalkingLopez, Régis 19 December 2016 (has links)
Les parasomnies forment un ensemble de troubles du sommeil caractérisés par la survenue de comportements ou de phénomènes psychiques indésirables au cours du sommeil. Les parasomnies du sommeil lent profond (SLP) regroupent le somnambulisme, les terreurs nocturnes et les éveils confusionnels et surviennent au décours d’éveils brutaux en SLP. Elles s’associent souvent chez un même individu et pourraient représenter des variantes cliniques d’une même pathologie.Longtemps considérées comme des troubles bénins du sommeil, les données actuelles soulignent les conséquences des parasomnies, avec des mises en danger et un retentissement fonctionnel diurne. Nos trois premiers travaux ont permis une meilleure caractérisation du phénotype et des conséquences des parasomnies, en particulier sur le plan de la somnolence et des phénomènes douloureux chroniques. Près de la moitié des adultes parasomniaques rapportaient une plainte de somnolence diurne excessive associée à une propension marquée au sommeil sur les premières heures de la journée. Nous retrouvions une fréquence élevée de douleurs chroniques, de céphalées et de migraine. Par ailleurs nous avons décrit un phénomène fréquent d’hypo/analgésie au cours des accès parasomniaques.Le diagnostic des parasomnies du SLP repose uniquement sur des éléments cliniques, sans critères polysomnographiques objectifs. Si des travaux récents suggèrent que les parasomnies sont associées à des altérations discrètes de la microstructure du SLP, les performances diagnostiques de ces paramètres n’ont pas fait l’objet d’études spécifiques. Nous avons développé une nouvelle méthode d’analyse polysomnographique qui offre de bonnes performances de classification chez des adultes parasomniaques et des sujets témoins.Malgré cinq décennies d’études cliniques et expérimentales, la physiopathologie de ces parasomnies reste mal connue. Un modèle permet de conceptualiser les mécanismes de la maladie. Chez un patient prédisposé génétiquement, certaines conditions responsables d’une instabilité du SLP favorisent la survenue d’un éveil dissocié précipité par un stimulus éveillant. Nos travaux en cours et futurs porteront sur l’étude de ces mécanismes au moyen de techniques innovantes de génétique, d’électrophysiologie et d’imagerie fonctionnelle. / Parasomnias are sleep disorders characterized by undesirable behavioral or experiential phenomena occurring during sleep. Disorders such as sleepwalking (somnambulism), sleep terrors and confusional arousal are classified under the term “Non Rapid Eye Movement (NREM) Sleep-related parasomnias” as they frequently occur during sudden arousals from slow wave sleep. They often coexist within the same individual and are considered as different phenotypes for a similar underlying pathophysiology.The widespread belief that NREM parasomnias are benign disorders is actually challenged as they can result in various adverse consequences such as violent and injurious behaviors and daytime functional impairment. Our first three studies investigated the clinical phenotype and the consequences of NREM parasomnias, especially subjective and objective daytime sleepiness and chronic pain. We found that almost an half of sleepwalkers had complaint of sleepiness with an increased objective sleep propensity in the morning. We also reported a high frequency of chronic pain, headaches and migraine in patients and described a frequent analgesia phenomenon during injurious parasomniac episodes.The diagnosis of NREM parasomnias is usually made from clinical history, without polysomnographic-based diagnostic criteria. If recent works suggested that NREM parasomnia were associated with subtle changes on the NREM microstructure, the diagnostic performances of these parameters have been poorly studied with appropriate design. We developed a new polysomnographic scoring method that offers a good classification rate of NREM parasomnia patients and controls.Despite almost five decades of clinical and laboratory investigations, the pathophysiology of NREM parasomnias remains poorly understood. One model is currently used to conceptualize the mechanisms of the disease. A predisposed patient is primed by conditions that impair slow wave sleep stability resulting in dissociated arousal precipitated by arousing stimuli. Our further works will investigate the pathophysiology of NREM parasomnia using innovative genetic, electrophysiological and functional imagery approaches.
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Sécrétion du précurseur de la protéine amyloïde par les plexus choroïdes : implications dans la neurogenèse adulte et la maladie d'Alzheimer / Secretion of the amyloid precursor protein by the choroid plexus : implications on adult neurogenesis and Alzheimer's diseaseArnaud, Karen 23 September 2016 (has links)
Le vieillissement et la dégénérescence du cerveau, associés à des déficits cognitifs, comportementaux et neurologiques, représentent aujourd'hui un problème majeur de santé publique. L'une des principales maladies liées à l'âge est la maladie d'Alzheimer (MA). L'une des caractéristiques de la MA est l'apparition de plaques amyloïdes, résultant de l'agrégation du peptide ßA4. Physiologiquement, le précurseur de la protéine amyloïde (APP) est clivé par une alpha-sécrétase qui génère un fragment soluble de l'APP (sAPP), important pour la formation de nouvelles cellules nerveuses (neurogenèse). Ce clivage en prévient deux autres, par les béta- et gamma-sécrétases, impliqués dans la MA, et conduisant à la formation du ßA4 toxique. Une analyse du plexus choroïde (PCh) a mis en évidence la forte expression de l’APP par cette structure cérébrale. Le PCh est une structure facilement accessible et produisant le liquide cérébro-spinal : son impact peut donc être répercuté à l’ensemble du cerveau. Il pourrait être une source cérébrale importante d’APP, et contribuer fortement à la pathologie. Mon projet de thèse s'inscrivait dans la possibilité de réguler génétiquement l'expression des formes sauvages et mutées de l'APP au niveau de cette source, et suivre les conséquences sur la neurogenèse adulte et la formation des plaques amyloïdes, marqueur histopathologique de la MA. Par l’utilisation de la thérapie génique pour moduler l’expression de l’APP dans les PCh, nous avons confirmé l’importance de l’APP soluble provenant des PCh dans la neurogenèse adulte. Les PCh semble être une source importante d’APP dans le cerveau, et pourraient avoir un rôle clé dans la maladie d’Alzheimer. / Aging and degeneration of the brain with cognitive decline and neurologic symptoms are major individual and societal problems. The major age-related brain degeneration disease is Alzheimer’s disease (AD) with about 40 million people affected in 2015.Physiologically, the Amyloid Precursor Protein (APP) is cleaved by an alpha-secretase, releasing soluble APP (sAPP) an important regulator of adult neurogenesis. This cleavage prevents two others in positions beta and gamma that generate the ßA4 toxic peptide, a hallmark of Alzheimer Disease.Next generation RNA-sequencing has revealed that APP is the 16th most expressed genes in the choroid plexus (CP), suggesting that it may be a major source of sAPP and ßA4 in the cerebrospinal fluid (CSF). If so, adult neurogenesis in the SVZ and hippocampus may be regulated by the choroid plexus and impeded in mutations favoring ßA4 production. My thesis project fell under the possibility to regulate App expression in the CP, and follow consequences on adult neurogenesis and plaques formation in AD. Using viral vectors to modulate App expression in the CP, we confirmed the importance of sAPP coming from CP in adult neurogenesis. With so, CP seems to be an important source of APPin the brain, and could have a key role in AD.
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Rôle du monoxyde d'azote dans la physiopathologie des atteintes pulmonaires de la sclérodermie systémiqueTiev, Kiet Phong 18 December 2008 (has links)
La pneumopathie interstitielle (PI) est devenue la principale cause de décès de la sclérodermie systémique (ScS). Au cours de PI, l’activation immunitaire déclenche une forte production du monoxyde d’azote (NO) et l’augmentation de la concentration de NO dans l’air expiré des patients atteints de ScS avec PI suggère que cette méthode pourrait détecter précocement l’alvéolite, afin de traiter à temps la PI pour éviter son évolution vers la fibrose pulmonaire. En utilisant le modèle à deux compartiments séparant le NO alvéolaire (CANO) du NO bronchique, nous avons montré que la CANO est : (1) augmentée chez les patients atteints de ScS comparativement aux volontaires sains; (2) associée à l’alvéolite et (3) corrélée à la sévérité de la PI. De plus, une valeur de CANO = 10,8 ppb permettait d’affirmer la présence de la PI et une valeur = 3,8 ppb, d’écarter l’existence d’une PI avec une valeur prédictive= 95%. Le modèle bi-compartimenté néglige la distribution arborisée des voies aériennes et la diffusion axiale du NO, que prend en compte le nouveau « modèle de la trompette ». Les résultats de CANO des 2 méthodes sont comparables (rho=0,98, p<0.001). Enfin, La capacité des sérums à induire la prolifération des fibroblastes pulmonaires et sa conversion en myofibroblaste est augmentée chez les patients atteints de ScS avec une CANO > 5ppb par rapport à celle des patients atteints de ScS qui ont une CANO = 5 ppb et à celle des volontaires sains. Nos résultats suggèrent une relation possible entre l’inflammation alvéolaire et la fibrose pulmonaire au cours de la ScS / Interstitial lung disease (ILD) has become the main cause of death in systemic sclerosis (SSc). In ILD, immune activation leads to strong nitric oxide (NO) output by inducible NO synthase. Increased the whole fractional rate of NO in exhaled air has been reported in SSc patients with ILD and suggested that exhaled NO can be an accurate none-invasive marker of early alveolar inflammation in order to initiate in time treatment. The two compartment-model method partitioned exhaled NO into alveolar concentration (CANO) and conducting airway flux, We hypothesized that overproduction of NO in the lung eventually leads to ILD in SSc. We have found that CANO is significantly increased in SSc patients as compared with healthy controls. We have also demonstrated that high levels of CANO were related to alveolitis and the severity of ILD in SSc. Moreover, we have found that ILD could be ruled in (positive predictive value > 95%) when CANO = 10.8 ppb, and ruled out when CANO values = 3.8 ppb (negative predictive value > 95%). The two-compartment model neglected the trumpet shape of airway tree and the axial diffusion of NO that the advanced “trumpet model” takes account. We have found that CANO levels assessed by the two models were comparable (rho=0,98, p<0.001). Finally, we have found that the serum ability to induce lung fibroblast proliferation and myofibroblast transition was increased in SSc patients with high levels of CANO (>5ppb) as compared to SSc patients with low levels of CANO (=5ppb) and healthy controls. Our findings suggest a possible link between alveolar inflammation, and lung fibrosis in SSc. 1624 caractères avec espace
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