L'approche qui a été développée dans l'équipe imXgam du CPPM est de combiner sur un unique support rotatif les modules de détection de la caméra pour petit animal ClearPET avec un détecteur de rayons X à comptage de photons dans le but d'acquérir simultanément des images anatomiques (TDM) et fonctionnelles (TEP) du même champ de vue. L'étude préliminaire du système hybride ClearPET/XPAD3 menée en simulation avec Gate a permis d'implémenter une nouvelle géométrie de détection TEP à 21 détecteurs phoswich, de fixer les grandes lignes de l'assemblage TEP/TDM, ainsi que d'étudier et de solutionner les difficultés liées au régime de fonctionnement bimodal. Pour finir, l'outil de simulation a également permis d'imaginer comment un tel système pourrait judicieusement exploiter la corrélation spatiale et temporelle des informations anatomo-fonctionnelles. Du point de vue de l'instrumentation, ce projet a vu la mise en oeuvre du système hybride simultané ClearPET/XPAD3. Une fois les deux systèmes TEP et TDM opérationnels individuellement, il a été démontré, d'une part que le ClearPET est parfaitement capable d'opérer en régime de fonctionnement simultané moyennant un blindage approprié de ses modules de détection, et d'autre part que la nouvelle génération de caméra à pixels hybrides XPAD3-S/Si s'avère très prometteuse compte tenu de la bonne qualité des premières images reconstruites. Finalement, la preuve de concept d'une acquisition TEP/TDM simultanée avec une source de positons scellée et un tube à rayons X a pu être concrètement démontrée.

L'objectif du projet, dont le travail présenté dans cette thèse est une partie, était de développer une caméra à rayons X ultra-rapide utilisant des pixels hybrides pour l'imagerie biomédicale et la science des matériaux. La technologie à pixels hybrides permet de répondre aux besoins des ces deux champs de recherche, en particulier en apportant la possibilité de sélectionner l'énergie des rayons X détectés et de les imager à faible dose. Dans cette thèse, nous présentons une caméra ultra-rapide basée sur l'utilisation de circuits intégrés XPAD3-S développés pour le comptage de rayons X. En collaboration avec l'ESRF et SOLEIL, le CPPM a construit trois caméras XPAD3. Deux d'entre elles sont utilisée sur les lignes de faisceau des synchrotrons SOLEIL et ESRF, et le troisième est installé dans le dispositif d'irradiation PIXSCAN II du CPPM. La caméra XPAD3 est un détecteur de rayons X de grande surface composé de huit modules de détection comprenant chacun sept circuits XPAD3-S équipés d'un système d'acquisition de données ultrarapide. Le système de lecture de la caméra est basé sur l'interface PCI Express et sur l'utilisation de circuits programmables FPGA. La caméra permet d'obtenir jusqu'à 240 images/s, le nombre maximum d'images étant limité par la taille de la mémoire RAM du PC d'acquisition. Les performances de ce dispositif ont été caractérisées grâce à plusieurs expériences à haut d'ebit de lecture réalisées dans le système d'irradiation PIXSCAN II. Celles-ci sont décrites dans le dernier chapitre de cette thèse.

Dans le domaine de la tomographie par rayons X préclinique, la tomographie spectrale est une voie de plus en plus en plus explorée. Les objectifs de la tomographie spectrale sont tant la caractérisation et la quantification des tissus et agents de contraste que l'amélioration de contraste entre tissus mous. Cela passe par l'exploitation de l'information spectrale (ou énergétique) des photons X et non plus seulement par la quantité de rayons X détectée comme en tomographie standard par absorption de rayons X. L'intérêt de la tomographie spectrale se trouve renforcé par l'arrivée des caméras à comptage comme le détecteur à pixels hybrides XPAD3 qui ont la capacité de sélectionner les photons X en fonction de leur énergie. Ce détecteur a été développé pour fonctionner dans le micro-tomodensitomètre PIXSCAN construit au CPPM. Dans ce contexte, cette thèse a deux buts~: participer à la construction du prototype PIXSCAN et y effectuer une preuve de concept de la tomographie spectrale. Le premier but est rempli grâce au développement de l'interface d'acquisition du PIXSCAN. Le second est atteint par l'implantation de la méthode de séparation de composantes dont le but est d'isoler les contributions photoélectrique, Compton et celles des agents de contraste. Ce travail débute par la caractérisation de cette méthode et se termine par sa démonstration sur données réelles acquises à l'aide du prototype PIXSCAN.

L'approche développée par l'équipe imXgam du CPPM a consisté à adapter la technologie des pixels hybrides XPAD à l'imagerie biomédicale. C'est dans cette optique qu'un micro-tomodensitomètre PIXSCAN II basé sur la nouvelle génération de détecteurs à pixels hybrides appelés XPAD3 a été développé. Ce travail de thèse décrit la démarche engagée pour évaluer l'apport de la technologie à pixels hybrides en tomodensitométrie par rayons X en termes de contraste et de dose et pour explorer de nouvelles possibilités d'imagerie biomédicale à faible dose. L'évaluation des performances ainsi que la validation des résultats obtenus avec les données acquises avec le détecteur XPAD3 ont été comparées aux résultats obtenus avec la caméra CCD DALSA XR-4 similaire aux détecteurs utilisés dans la plupart des micro-TDM usuels. Le détecteur XPAD3 permet d'obtenir des images reconstruites d'une qualité satisfaisante et proche de celle des images de la caméra DALSA XR-4, mais avec une meilleure résolution spatiale. A faible dose, les images du détecteur XPAD3 sont de meilleure qualité que celles de la caméra CCD. Du point de vue de l'instrumentation, ce projet a prouvé le bon fonctionnement du dispositif PIXSCAN II pour la souris. Nous avons pu reproduire une qualité d'image semblable à celle obtenue avec un détecteur à intégration de charges de type caméra CCD. Pour améliorer les performances du détecteur XPAD3, il va falloir optimiser la stabilité des seuils et avoir des courbes de réponses des pixels en fonction de l'énergie assez homogènes en utilisant un capteur plus dense comme le CdTe par exemple. / The pathway that has been followed by the imXgam team at CPPM was to adapt the hybrid pixel technology XPAD to biomedical imaging. It is in this context that the micro-CT PIXSCAN II based on the new generation of hybrid pixel detectors called XPAD3 has been developed. This thesis describes the process undertaken to assess the contribution of the hybrid pixel technology in X-ray computed tomography in terms of contrast and dose and to explore new opportunities for biomedical imaging at low doses. Performance evaluation as well as the validation of the results obtained with data acquired with the detector XPAD3 were compared to results obtained with the CCD camera DALSA XR-4 similar to detectors used in most conventional micro-CT systems. The detector XPAD3 allows to obtain reconstruced images of satisfactory quality close to that of images from the DALSA XR-4 camera, but with a better spatial resolution. At low doses, the images from the detector XPAD3 have a better quality that is those from CCD camera. From an instrumentation point of view, this project demonstrated the proper erations of the device PIXSCAN II for mouse imaging. We were able to reproduce an image quality similar to that obtained with a charge integration detector such as a CCD camera. To improve the performance of the detector XPAD3, we will have to optimize the stability of the thresholds and in order to obtain more homogeneous response curves of the pixels as a function as energy by using a denser sensor such as CdTe.

L'approche développée par l'équipe imXgam du CPPM a consisté à adapter la technologie des pixels hybrides XPAD à l'imagerie biomédicale. C'est dans cette optique qu'un micro tomodensitomètre PIXSCAN II basé sur la nouvelle génération de détecteurs à pixels hybrides appelés XPAD3 a été développé. Ce travail de thèse décrit la démarche engagée pour évaluer l'apport de la technologie à pixels hybrides en tomodensitométrie par rayons X en termes de contraste et de dose et pour explorer de nouvelles possibilités d'imagerie biomédicale à faible dose. L'évaluation des performances ainsi que la validation des résultats obtenus avec les données acquises avec le détecteur XPAD3 ont été comparées aux résultats obtenus avec la caméra CCD DALSA XR-4 similaire aux détecteurs utilisés dans la plupart des micro-TDM usuels. Le détecteur XPAD3 permet d'obtenir des images reconstruites d'une qualité satisfaisante et proche de celle des images de la caméra DALSA XR-4, mais avec une meilleure résolution spatiale. A faible dose, les images du détecteur XPAD3 sont de meilleure qualité que celles de la caméra CCD. Du point de vue de l'instrumentation, ce projet a prouvé le bon fonctionnement du dispositif PIXSCAN II pour la souris. Nous avons pu reproduire une qualité d'image semblable à celle obtenue avec un détecteur à intégration de charges de type caméra CCD. Pour améliorer les performances du détecteur XPAD3, il va falloir optimiser la stabilité des seuils et avoir des courbes de réponses des pixels en fonction de l'énergie assez homogènes en utilisant un capteur plus dense comme le CdTe par exemple.

Le mise en commun de la tomographie par émission de positons (TEP) et de la tomodensitométrie (TDM) sur des scanner bimodaux TEP/TDM a été un axe de recherche essentiel en imagerie ces vingt dernières années et a mené à un développement rapide de cette technique en clinique et en pré-clinique. Cependant, même si les deux modalités peuvent être juxtaposées sur le même statif, l’idée originelle de David W. Townsend prévoyait d’acquérir de manière simultanée les données TEP et TDM provenant du même champ de vue. Cela devrait permettre de connaître la position exacte du sujet lors de l’acquisition, et donc potentiellement de corriger de ses mouvements. C’est dans cet optique que nous avons développé le prototype ClearPET/XPAD : le premier scanner TEP/TDM simultané combinant les modules phoswich à scintillateurs du prototype ClearPET et un détecteur à pixels hybride développé au CPPM faisant face à une source de rayons X sur le même rotateur. Je présente les premières images TEP/CT simultanées de source ponctuelles, du fantôme Derenzo et d’une souris vivante acquises sur le prototype ClearPET/XPAD et discute les limites et les particularités de l’imagerie hybride TEP/TDM simultanée. / The combination of Positron Emission Tomography (PET) and X-ray Computerized Tomographie (CT) for PET/CT imaging has been an essential line of research in the previous decades and led to a rapid expansion of this technique in clinics and preclinics. However, even if the two modalities can be juxtaposed on the same gantry, the original concept invented by David W. Townsend foresaw to do both PET and CT imaging at the same time, while imaging a common Field-Of-View (FOV). This will allow to know the exact position of the animal during the scan and possibly to correct for the animal movements. Therefore we developed the ClearPET/XPAD prototype: the first simultaneous PET/CT scanner for mice combining on the same gantry ClearPET modules and the hybrid pixels camera XPAD3 facing an X-ray source. I present the first simultaneous PET/CT scans of point sources, of the Derenzo phantom and of a living mouse acquired with the ClearePET/XPAD prototype and discuss the limitations and prospects of simultaneous hybrid PET/CT imaging.

La caméra à pixels hybrides XPAD3 intégrée dans le micro-CT PIXSCAN II est un nouveau dispositif dans lequel le comptage de photons remplace l’intégration de charges utilisée dans les systèmes de radiographie standard. XPAD3 apporte des avantages, en particulier l’absence de bruit de courant noir et la possibilité d’imposer un seuil de discrimination sur chaque pixel. Ces particularités ont pu être exploitées au cours de ce travail de thèse en imagerie préclinique classique sur petit animal et ont permis de faire la preuve de faisabilité d’un marquage ex vivo puis intra-vital des macrophages. D’autre part les capacités de cette caméra sont intéressantes pour le développement d’une nouvelle méthode d’imagerie spectrale dite au K-edge. L’imagerie au K-edge permet de différencier des compartiments contenant un agent de contraste par rapport à l’os dans des radiographies classiques. Elle est obtenue via l’étalonnage de 3 différents seuils autour de l’énergie de liaison de la couche K de l’agent de contraste considéré. Le développement d’un nouvel d’étalonnage avec l’utilisation de pixels composites a permis d’établir la preuve de concept d’un brevet et d’obtenir les premiers résultats sur souris vivantes en divisant le temps d’acquisition par 3 avec un compromis sur la résolution spatiale. Cette nouvelle approche peut être implémentée en "2 couleurs" pour séparer deux différents types d’agents de contraste. Ceci offre une nouvelle manière de visualiser des informations biologiques pertinentes dans un contexte applicatif visant à étudier de manière dynamique (longitudinale) l’interdépendance de la vascularisation et de la réponse immunitaire au cours du développement tumoral. / The hybrid pixel camera XPAD3 integrated in the micro-CT PIXSCAN II is a new device for which photon counting replaces charge integration used in standard X-ray CT. This novel approach involves advantages, in particular the absence of dark noise and the ability to set an energy threshold on each pixel of the detected photons. This features has been exploited during this thesis work for standard small animal preclinical imaging and permitted to establish the faisability of ex vivo, and then in vivo labelling of marcrophages. On another hand, the ability of this camera is of uppermost importance for the development of K-edge imaging approaches, which exploit spectral information on the counted photons. K-edge imaging permits to identify contrast agent compartiments with regards to bones in classical radiography. K-edge imaging is obtained by selecting, for each pixel calibration, those pixel that are set at one of the three different thresholds around the K-shell’s binding energy of the selected contrast agents and then to proceed with a subtraction analysis to the images obtained above and below the K-edge energy. We develop a new way of calibrating the XPAD3 detector that permits to provide the proof of concept of a patent, and to obtain the first results on living mice by dividing the acquisition time by three with a compromise on the resolution. This novel approach can be implemented in “2 colours” in order to separate clearly two different contrast agents. This brings a new way to visualize biological information and to provide possible future approaches for the study of the inter-dependance of vascularisation and inflammation during the tumor development.

L’objectif du projet, dont le travail présenté dans cette thèse est une partie, était de développer une caméra à rayons X ultra-rapide utilisant des pixels hybrides pour l’imagerie biomédicale et la science des matériaux. La technologie à pixels hybrides permet de répondre aux besoins des ces deux champs de recherche, en particulier en apportant la possibilité de sélectionner l’énergie des rayons X détectés et de les imager à faible dose. Dans cette thèse, nous présentons une caméra ultra-rapide basée sur l’utilisation de circuits intégrés XPAD3-S développés pour le comptage de rayons X. En collaboration avec l’ESRF et SOLEIL, le CPPM a construit trois caméras XPAD3. Deux d’entre elles sont utilisée sur les lignes de faisceau des synchrotrons SOLEIL et ESRF, et le troisième est installé dans le dispositif d’irradiation PIXSCAN II du CPPM. La caméra XPAD3 est un détecteur de rayons X de grande surface composé de huit modules de détection comprenant chacun sept circuits XPAD3-S équipés d’un système d’acquisition de données ultra-rapide. Le système de lecture de la caméra est basé sur l’interface PCI Express et sur l’utilisation de circuits programmables FPGA. La caméra permet d’obtenir jusqu’à 240 images/s, le nombre maximum d’images étant limité par la taille de la mémoire RAM du PC d’acquisition. Les performances de ce dispositif ont été caractérisées grâce à plusieurs expériences à haut débit de lecture réalisées dans le système d’irradiation PIXSCAN II. Celles-ci sont décrites dans le dernier chapitre de cette thèse. / The aim of the project, of which the work described in this thesis is part, was to design a high-speed X-ray camera using hybrid pixels applied to biomedical imaging and for material science. As a matter of fact the hybrid pixel technology meets the requirements of these two research fields, particularly by providing energy selection and low dose imaging capabilities. In this thesis, high frame rate X-ray imaging based on the XPAD3-S photons counting chip is presented. Within a collaboration between CPPM, ESRF and SOLEIL, three XPAD3 cameras were built. Two of them are being operated at the beamline of the ESRF and SOLEIL synchrotron facilities and the third one is embedded in the PIXSCAN II irradiation setup of CPPM. The XPAD3 camera is a large surface X-ray detector composed of eight detection modules of seven XPAD3-S chips each with a high-speed data acquisition system. The readout architecture of the camera is based on the PCI Express interface and on programmable FPGA chips. The camera achieves a readout speed of 240 images/s, with maximum number of images limited by the RAM memory of the acquisition PC. The performance of the device was characterize by carrying out several high speed imaging experiments using the PIXSCAN II irradiation setup described in the last chapter of this thesis.

Ma thèse de doctorat s’inscrit à l’interface entre la physique expérimentale et la biologie. Ce travail a été développé au sein de l’équipe imXgam du CPPM, qui a construit un prototype de micro-tomographie pour le suivi non-invasif du petit animal, équipé d’une caméra à pixels hybrides XPAD3 fonctionnant en mode comptage de rayons X. Le comptage de rayons X rendu possible par la technologie des pixels hybrides, permet de s’affranchir du bruit électronique et d’augmenter ainsi la détectabilité des tissus faiblement contrastés. Elle présente de plus la capacité d'appliquer à chaque pixel un seuil de détection en énergie permettant d’accéder à l’information spectrale des rayons X détectés et ouvre la voie au développement d’une méthode d’imagerie spectrale dite au K-edge, qui permet de différencier des agents de contraste particuliers. La caméra XPAD3 développée avec un capteur en Si présente une efficacité de détection qui limite son utilisation pour l’imagerie du vivant. Une caméra XPAD3 avec une meilleure efficacité au delà de 25 keV a été assemblée avec des capteurs en CdTe. Dans un premier temps, nous avons effectué une comparaison des caméras XPAD3/Si et XPAD3/CdTe en imagerie d’absorption standard et en imagerie au K-edge. Nous avons ensuite, en collaboration avec des biologistes de l’IBDM, assuré le suivi quantitatif et in vivo sur plusieurs mois, du développement de tumeurs hépatiques chez un modèle spécifique de souris et de l’efficacité d’un traitement ciblant les cellules tumorales. Enfin, nous avons développé un protocole d’acquisition spectrale à faible dose pour réaliser une tomographie spectrale in vivo d’un foie de souris en exploitant le K-edge du baryum. / My PhD thesis is at the interface between experimental physics and biology. This work has been developed within the imXgam team at CPPM, which has built a micro-computed tomography prototype for the non-invasive longitudinal monitoring of small animal, equipped with the XPAD3 hybrid pixel camera that operates in X-ray photon counting mode. X-ray photon counting that has been made possible by hybrid pixels, allows to free images from the electronic noise and thus to increase detectability of weakly contrasted tissues. Moreover, it provides the possibility to set an energy threshold for each pixel that allows to accessing spectral information on the detected X-rays and paving the way to the development of a spectral imaging modality also named K-edge imaging, which allows to differentiate selected contrast agents. Actually, the XPAD3 camera developed with a Si sensor presents a low detective efficiency that limits its use for biomedical imaging. A XPAD3 camera with a better efficiency above 25 keV has been assembled with high-Z CdTe sensors. Firstly, we have performed a comparison of XPAD3/Si and XPAD3/CdTe cameras for standard absorption CT and K-edge imaging. Then, in collaboration with a team of biologists from IBDM, we have carried out the quantitative and in vivo follow-up of hepatic tumour development in a specific mouse model over several months, and of the effectiveness of a treatment targeting these tumour cells. Finally, we have developed a protocol for low dose acquisition of spectral data to realize an in vivo spectral tomography of a mouse liver using the barium spectral signature.

Par rapport aux détecteurs de rayons X couramment utilisés pour la cristallographie, les détecteurs à pixels hybrides apportent des avantages majeurs qui proviennent principalement de l’utilisation d'une chaîne de comptage propre à chaque pixel permettant de compter les photons individuellement et très rapidement. Les principales innovations de ces détecteurs sont les suivantes : (1) Suppression quasi totale du bruit ; (2) Obturateur électronique ultra rapide (de l'ordre de 100 ns) ; (3) Vitesse d'acquisition de 500 images par seconde. Ces avantages déjà mis à profit depuis une petite dizaine d’années sur les lignes synchrotron, sont également très prometteurs pour les diffractomètres de laboratoire. L’objet de la thèse a été de développer un diffractomètre expérimental de laboratoire équipé d’un détecteur à pixels hybrides, XPAD, et de réaliser les premières mesures de diffraction sur monocristal. Ces mesures ont permis de déterminer les corrections et calibrations du détecteur nécessaires pour les mesures sur monocristaux. Conjointement, les méthodes et techniques de traitement des images pour intégrer les intensités de diffraction ont été étudiées. L’intérêt du très faible bruit du détecteur pour l’étude de modèles de densité électronique a été démontré ; le prototype avec le détecteur XPAD a donné de meilleurs résultats que les diffractomètres usuels. Une deuxième application a consisté à utiliser les qualités de vitesse du détecteur pixel pour la mise en œuvre de mesures résolues en temps à l’échelle de la milliseconde. Des mesures sous champs électrique commuté ont permis de montrer le potentiel de ce type de détecteur dans ce domaine de recherche / Compared to X-ray detectors commonly used for crystallography, hybrid pixels detectors provide major advantages primarily due to the use of a counting system proper to each pixel allowing for very fast and individual photon counting. The main innovations of these detectors are: (1) Almost total suppression of noise ; (2) Ultra-fast electronic shutter (about 100 ns) ; (3) Acquisition rate of 500 images per second. These advantages have already been exploited over the past ten years on synchrotron beam lines and are also very promising for laboratory diffractometers. The thesis work was to realize a prototype laboratory diffractometer equipped with such a detector, XPAD, and to achieve single crystal X-ray diffraction measurements. The necessary corrections and calibrations of the detector required for diffraction measurements on single crystals were determined. The methods and image processing techniques to integrate the diffraction intensities were studied. Benefits of the very low noise of the detector for electron density models study were demonstrated; the prototype diffractometer equipped with an XPAD detector gave better results than conventional diffractometers. A second type of application was to use the pixel detector for the implementation of time-resolved diffraction measurements at millisecond timescale. Measurements under switched electric fields have shown the potential of this type of detector in this area of research