Estruturas aeronáuticas são em sua grande parte fabricadas em material compósito para que sejam atendidas as especificações de projeto. Entre essas estruturas destaca-se a estrutura sanduíche. A utilização desse tipo de estrutura requer estudos extensos em novos materiais, bem como na aplicação dos mesmos. Uma atenção especial para o núcleo dessas estruturas é necessária, pois este material é na verdade uma estrutura celular, como as espumas poliméricas. Esta dissertação busca concatenar a literatura com a prática ao estudar a calibração de modelos de material para descrever o comportamento mecânico de espumas poliméricas, bem como avaliar suas potencialidades e limitações. Estas espumas são estruturas celulares cujos mecanismos de falha consistem em respostas micro e macroscópicas. A identificação e quantificação desses comportamentos podem ser feitas através da investigação de modelos de material micro-mêcanicos ou fenomenológicos (macro-mecânicos) associados a ensaios e análises experimentais tanto do material celular quanto da estrutura na qual este material é utilizado. Cada abordagem, micro ou macro-mecânica, possui vantagens e desvantagens que no presente trabalho são discutidas para o material estudado (espuma polimérica rígida de PVC, poli-cloreto de vinila, com estrutura de células fechada e densidade de 60kg/m³). Uma série de ensaios experimentais com bases em normas é realizada e os dados coletados são comparados com dados obtidos simultaneamente através de uma técnica de correlação de imagens. Todas as informações experimentais são confrontadas e associadas aos mecanismos de falha da espuma polimérica. Finalmente, os dados experimentais são utilizados nas identificações de parâmetros de modelos de material disponíveis em um programa comercial de elementos finitos - ABAQUS. Com os modelos de material calibrados, o presente trabalho investiga a representatividade e as limitações dos mesmos quando aplicados a estruturas aeronáuticas submetidas a cargas localizadas, monotônicas ou não. Observou-se que há uma forte dependência da resposta macroscópica da espuma com sua estrutura celular quando submetida a cargas localizadas e/ou não-monotônicas. Ademais, o uso de modelos de material simplificados, e/ou com hipóteses de implementação, gera resultados duvidosos quando estes modelos são aplicados a materiais celulares com respostas complexas (mecanismos micro-mecânicos, anisotropia, viscosidade, etc.). Todavia, o presente trabalho mostra que uma calibração estratégica relevando as hipóteses de implementação e as limitações do modelo de material, fornece bons resultados macroscópicos que são fortemente influenciados pelos mecanismos de falha micro-mecânicos. / Aircraft structures are mostly made of composite material in order to achieve the specifications of a project. Among these structures one highlights the sandwich structure. The usage of this structure requires extensive studies on new materials as well as on the application of these very materials. A special attention for the cores material of these structures is needed because it is in fact a cellular structure, as the polymeric foams. This dissertation seeks to concatenate the literature and practice, studying the calibration of material models to describe the mechanical behavior of polymeric foams, as well as to analyse their potentials and limitations. These foams are cellular structures whose failure mechanisms comprise micro and macro responses. The identification and quantification of these behaviors can be done through micro-mechanical or phenomenological (macro-mechanical) material models along with experimental tests and analyses of both the cellular material and the structure in which this material is used. Each approach, micro or macro, has advantages and disadvantages that in the present work are discussed for the studied material (PVC, poly-vinyl-chloride, rigid closed-cell polymeric foam with a density of 60kg/m³). A series of experimental tests based on standard procedures are carried out and the data collected are compared with data obtained simultaneously through an image correlation technique. All the experimental information are confronted and associated to the failure mechanisms of the polymeric foam. Finally, the experimental data are used for the identification of material models parameters, currently available in the commercial finite elements software - ABAQUS. With the material models calibrated, the present work investigates the representativeness and the limitations of these very models when applied to aircraft structures submitted to monotonic or not localized loads. One has observed that there is a strong dependence of the foams macroscopic response with its cellular structure when it is submitted to localized and/or non-monotonic loads. Moreover, the usage of simplified material models, and/or with some implementation hypotheses, renders doubtful results when these models are applied to cellular materials with complex responses (micro-mechanical mechanisms, anisotropy, viscosity, etc.). Nevertheless, the present work shows that a strategic calibration taking into account the implementation hypotheses and the limitations of the material model, yields good macroscopic results that are strongly influenced by the micro-mechanical failure mechanisms.

La aplicación de materiales compuestos de matriz polimérica reforzados mediante fibras largas (FRP, Fiber Reinforced Plastic), está en gradual crecimiento debido a las buenas propiedades específicas y a la flexibilidad en el diseño. Uno de los mayores consumidores es la industria aeroespacial, dado que la aplicación de estos materiales tiene claros beneficios económicos y medioambientales. Cuando los materiales compuestos se aplican en componentes estructurales, se inicia un programa de diseño donde se combinan ensayos reales y técnicas de análisis. El desarrollo de herramientas de análisis fiables que permiten comprender el comportamiento mecánico de la estructura, así como reemplazar muchos, pero no todos, los ensayos reales, es de claro interés. Susceptibilidad al daño debido a cargas de impacto fuera del plano es uno de los aspectos de más importancia que se tienen en cuenta durante el proceso de diseño de estructuras de material compuesto. La falta de conocimiento de los efectos del impacto en estas estructuras es un factor que limita el uso de estos materiales. Por lo tanto, el desarrollo de modelos de ensayo virtual mecánico para analizar la resistencia a impacto de una estructura es de gran interés, pero aún más, la predicción de la resistencia residual después del impacto. En este sentido, el presente trabajo abarca un amplio rango de análisis de eventos de impacto a baja velocidad en placas laminadas de material compuesto, monolíticas, planas, rectangulares, y con secuencias de apilamiento convencionales. Teniendo en cuenta que el principal objetivo del presente trabajo es la predicción de la resistencia residual a compresión, diferentes tareas se llevan a cabo para favorecer el adecuado análisis del problema. Los temas que se desarrollan son: la descripción analítica del impacto, el diseño y la realización de un plan de ensayos experimentales, la formulación e implementación de modelos constitutivos para la descripción del comportamiento del material, y el desarrollo de ensayos virtuales basados en modelos de elementos finitos en los que se usan los modelos constitutivos implementados. / The application of polymer-based composites reinforced by long fibers, called advanced Fiber Reinforced Plastic (FRP), is gradually increasing as a result of their good specific mechanical properties and increased flexibility of design. One of the largest consumers is the aerospace industry, since the application of these materials has clear economic and environmental benefits. When composites are to be used in structural components, a design development program is initiated, where a combination of testing and analysis techniques is typically performed. The development of reliable analysis tools that enable to understand the structure mechanical behavior, as well as to replace most, but not all, the real experimental tests, is of clear interest. Susceptibility to damage from concentrated out-of-plane impact forces is one of the major design concerns of structures made of advanced FRPs used in the aerospace industry. Lack of knowledge of the impact effects on these structures is a factor in limiting the use of composite materials. Therefore, the development of virtual mechanical testing models to analyze the impact damage resistance of a structure is of great interest, but even more, the prediction of the post-impact residual strength. In this sense, the present thesis covers a wide range of analysis of the low-velocity and large mass impact events on monolithic, flat, rectangular, polymer-based laminated composite plates with conventional stacking sequences. Keeping in mind that the main goal of this work is the prediction of the residual compressive strength of an impacted specimen coupon, a set of different tasks are performed in order to provide suitable tools to analyze the problem. Accordingly, the topics which are addressed in this thesis are: the analytical description of the impact, the design and the realization of an experimental test plan, the formulation and implementation of constitutive models for the description of the composite material behavior, and the assessment of the performance of virtual tests based on finite element models where the constitutive models are used.

Submitted by Emanuel Varela Cardoso (emanuel.varela@ufcg.edu.br) on 2018-06-25T20:43:17Z No. of bitstreams: 1 DIVÂNIA FERREIRA DA SILVA – TESE (UAEMa) 2015.pdf: 6209897 bytes, checksum: dff0cafabba0ab449d69fdaef6faf3af (MD5) / Made available in DSpace on 2018-06-25T20:43:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DIVÂNIA FERREIRA DA SILVA – TESE (UAEMa) 2015.pdf: 6209897 bytes, checksum: dff0cafabba0ab449d69fdaef6faf3af (MD5) Previous issue date: 2018-06-25 / Capes / O objetivo deste trabalho foi desenvolver blendas de poliestireno/composto de resíduo de borracha de estireno-co-butadieno (PS/SBRr) da indústria calçadista visando tenacificar o PS e reaproveitar o SBRr. As blendas foram preparadas nas composições (70/30; 60/40 e 50/50%) em massa e com 5% do compatibilizante estireno-butadieno-estireno (SBS). A fim de se estudar o efeito da sequência de mistura, escolheu-se a composição 50/50% que apresentou o melhor resultado de resistência ao impacto. As sequências realizadas foram: PS/SBRr/SBS 47,5/47,5/5%; PS/SBRr + SBS 47,5/47,5 + 5% e PS/SBS + SBRr 47,5/5 + 47,5% em massa. As blendas foram preparadas por extrusão seguida de injeção e caracterizadas por reometria de torque, tração, impacto, flexão, temperatura de deflexão térmica (HDT), análise térmica dinâmico-mecânica (DMTA), calorimetria exploratória diferencial (DSC), microscopia eletrônica de varredura (MEV) e microscopia eletrônica de transmissão (MET). Observou-se nos resultados dos ensaios mecânicos redução no módulo de elasticidade e na resistência à tração e um aumento significativo na resistência ao impacto quando comparados ao PS para todas as composições. A HDT das misturas reduziu pouco em relação ao PS. A sequência de mistura proporcionou bons resultados das propriedades mecânicas, principalmente na composição PS/SBS + SBRr 47,5/5 + 47,5% em massa. Por MEV e MET, pôde-se observar que as blendas compatibilizadas obtiveram uma melhor distribuição das partículas de borracha com uma morfologia mais estável que as não compatibilizadas. Estes resultados foram confirmados por meio dos maiores valores de resistência ao impacto, o que indica a ação do compatibilizante melhorando a adesão entre os componentes desta blenda. Por DMTA constatou-se que estas blendas são imiscíveis. Portanto, fica evidenciada a importância da reutilização dos resíduos de borracha tanto para a tenacificação do PS como também para a redução dos problemas causados ao meio ambiente, quando estes são descartados de forma indevida. / The aim of this study was to develop blends of polystyrene/compound of rubber waste (PS/SBRr) of the shoes industry aiming to tough the PS and to reuse the SBRr. The blends were prepared in the compositions (70/30; 60/40 and 50/50 wt.%) and with 5 wt.% of styrene-butadiene-styrene compatibilizer (SBS). In order to study the effect of mixing sequence, the 50/50 wt.% composition, which presented the best result in impact strength, was selected. The sequences were PS/SBRr/SBS 47.5/47.5/5%; PS/SBRr + SBS 47.5/47.5 + 5% and PS/SBS + SBRr 47.5/5 + 47.5 wt.%. The blends were prepared by co-rotational twin screw extruder and molded by injection and characterized by torque rheometer, mechanical properties, heat deflection temperature (HDT), dynamic mechanical thermal analysis (DMTA), differential scanning calorimetry (DSC), scanning electron microscopy (SEM) and transmission electron microscopy (TEM). From the mechanical tests, a reduction in elastic modulus and tensile strength and a significant increase in impact strength were observed in relation to PS. The HDT for all blends was reduced compared to the PS. The mixing sequence showed good results in mechanical properties, especially in composition PS/SBS + SBRr 47.5/ 5 + 47.5 wt.%. By SEM and TEM it can be seen that the compatibilized blends presented a better distribution of the rubber particles with a morphology that was more stable than the one that was not compatibilized. These results were confirmed by the highest impact strength values, indicating the compatibiliz er action that improves adhesion among the components of the blend. By DMTA it was possible to state that these blends are immiscible. Hence, the importance of the reusing of rubber wastes is evidenced both for toughening of the PS and for the reduction of problems caused to the environment, when they are discharged improperly.

Estruturas aeronáuticas são em sua grande parte fabricadas em material compósito para que sejam atendidas as especificações de projeto. Entre essas estruturas destaca-se a estrutura sanduíche. A utilização desse tipo de estrutura requer estudos extensos em novos materiais, bem como na aplicação dos mesmos. Uma atenção especial para o núcleo dessas estruturas é necessária, pois este material é na verdade uma estrutura celular, como as espumas poliméricas. Esta dissertação busca concatenar a literatura com a prática ao estudar a calibração de modelos de material para descrever o comportamento mecânico de espumas poliméricas, bem como avaliar suas potencialidades e limitações. Estas espumas são estruturas celulares cujos mecanismos de falha consistem em respostas micro e macroscópicas. A identificação e quantificação desses comportamentos podem ser feitas através da investigação de modelos de material micro-mêcanicos ou fenomenológicos (macro-mecânicos) associados a ensaios e análises experimentais tanto do material celular quanto da estrutura na qual este material é utilizado. Cada abordagem, micro ou macro-mecânica, possui vantagens e desvantagens que no presente trabalho são discutidas para o material estudado (espuma polimérica rígida de PVC, poli-cloreto de vinila, com estrutura de células fechada e densidade de 60kg/m³). Uma série de ensaios experimentais com bases em normas é realizada e os dados coletados são comparados com dados obtidos simultaneamente através de uma técnica de correlação de imagens. Todas as informações experimentais são confrontadas e associadas aos mecanismos de falha da espuma polimérica. Finalmente, os dados experimentais são utilizados nas identificações de parâmetros de modelos de material disponíveis em um programa comercial de elementos finitos - ABAQUS. Com os modelos de material calibrados, o presente trabalho investiga a representatividade e as limitações dos mesmos quando aplicados a estruturas aeronáuticas submetidas a cargas localizadas, monotônicas ou não. Observou-se que há uma forte dependência da resposta macroscópica da espuma com sua estrutura celular quando submetida a cargas localizadas e/ou não-monotônicas. Ademais, o uso de modelos de material simplificados, e/ou com hipóteses de implementação, gera resultados duvidosos quando estes modelos são aplicados a materiais celulares com respostas complexas (mecanismos micro-mecânicos, anisotropia, viscosidade, etc.). Todavia, o presente trabalho mostra que uma calibração estratégica relevando as hipóteses de implementação e as limitações do modelo de material, fornece bons resultados macroscópicos que são fortemente influenciados pelos mecanismos de falha micro-mecânicos. / Aircraft structures are mostly made of composite material in order to achieve the specifications of a project. Among these structures one highlights the sandwich structure. The usage of this structure requires extensive studies on new materials as well as on the application of these very materials. A special attention for the cores material of these structures is needed because it is in fact a cellular structure, as the polymeric foams. This dissertation seeks to concatenate the literature and practice, studying the calibration of material models to describe the mechanical behavior of polymeric foams, as well as to analyse their potentials and limitations. These foams are cellular structures whose failure mechanisms comprise micro and macro responses. The identification and quantification of these behaviors can be done through micro-mechanical or phenomenological (macro-mechanical) material models along with experimental tests and analyses of both the cellular material and the structure in which this material is used. Each approach, micro or macro, has advantages and disadvantages that in the present work are discussed for the studied material (PVC, poly-vinyl-chloride, rigid closed-cell polymeric foam with a density of 60kg/m³). A series of experimental tests based on standard procedures are carried out and the data collected are compared with data obtained simultaneously through an image correlation technique. All the experimental information are confronted and associated to the failure mechanisms of the polymeric foam. Finally, the experimental data are used for the identification of material models parameters, currently available in the commercial finite elements software - ABAQUS. With the material models calibrated, the present work investigates the representativeness and the limitations of these very models when applied to aircraft structures submitted to monotonic or not localized loads. One has observed that there is a strong dependence of the foams macroscopic response with its cellular structure when it is submitted to localized and/or non-monotonic loads. Moreover, the usage of simplified material models, and/or with some implementation hypotheses, renders doubtful results when these models are applied to cellular materials with complex responses (micro-mechanical mechanisms, anisotropy, viscosity, etc.). Nevertheless, the present work shows that a strategic calibration taking into account the implementation hypotheses and the limitations of the material model, yields good macroscopic results that are strongly influenced by the micro-mechanical failure mechanisms.

O interesse na utilização de fibras naturais com matrizes poliméricas para a preparação de compósitos espalhou-se rapidamente ao longo dos últimos anos. No entanto, a adesão interfacial entre a fibra e a matriz tem ainda de ser aperfeiçoada. Para melhorar a adesão entre os constituintes e, consequentemente as propriedades mecânicas e térmicas dos materiais, duas abordagens foram investigadas: a irradiação por feixe de elétrons e a mercerização. Este trabalho descreve a fabricação e caracterização de biocompósitos de polietileno de alta densidade e fibra do ouriço da castanha do Brasil que foram preparadas por duas metodologias diferentes: a primeira foi irradiar o compósito com 150 kGy e a segunda foi irradiar a matriz com 15 kGy e então produzir o compósito. Para ambas as metodologias foram utilizadas fibras naturais mercerizadas e não mercerizadas. O efeito dos tratamentos estudados para melhorar a adesão entre a fibra e a matriz polimérica foi avaliado através de caracterizações mecânica, química, térmica e morfológica. Com base neste estudo, observou-se que a fibra do ouriço da castanha do Brasil é um material tecnicamente viável para uso como reforço em compósitos poliméricos. Observou-se que o processo de irradiação da matriz seguida da produção dos compósitos é um método eficaz para melhorar as propriedades térmicas e mecânicas dos compósitos biopoliméricos e que, quando comparado com o processo de mercerização, esse método pode ser considerado mais ambientalmente correto (sem produtos químicos e sem geração de resíduo), mais barato e mais simples. / The interest in the use of natural fibres with polymeric matrix for the preparation of composite spread rapidly over the last years. However, the interfacial adhesion between the fiber and the matrix has to be improved. To improve the adhesion between the constituents and consequently the mechanical and thermal properties of materials, two approaches were investigated: electron beam irradiation and mercerization. This paper describes the fabrication and characterization of biocomposites compounds with high density polyethylene and fibre from Brazil nut pod that were prepared by two different methods: the first irradiating the composite with 150 kGy and the second was radiating matrix with 15 kGy and then produce the composite. For both methodologies, natural fibers, mercerized and non-mercerized were used. The effect of the treatments to improve adhesion between the fiber and the polymer matrix was evaluated through mechanical, chemical, thermal and morphology charcterization. Based on this study, it was observed that fibre from Brazil nut pod is a technically viable material for use as reinforcement in polymer composites. It was observed that the process of matrix irradiation followed by the composite fabrication is an effective method for improving the thermal and mechanical properties of the composites, when compared with mercerization process, this method can be considered more environmentally friendly (no chemicals, and without generating waste), cheaper and simpler.

Para la mayoría de los alimentos, el envase forma parte fundamental de su sistema de conservación, recibiendo, a menudo junto al alimento y en ocasiones de forma independiente, tratamientos de diversos tipos con los que se pretende alargar la vida útil del producto envasado mediante la reducción de su carga microbiológica inicial, así como mediante la inactivación de diversos enzimas. Algunos de estos tratamientos de conservación, como la esterilización térmica en autoclave, pueden producir efectos negativos en las propiedades de los envases, tal y como ocurre con los copolímeros de etileno y alcohol vinílico (EVOH), utilizados en la mayor parte de envases plásticos esterilizables como capa de alta barrera a gases. Estos materiales, aunque en la estructura de envase se encuentran protegidos mediante capas de polímeros hidrófobos, sufren, durante la esterilización, un considerable aumento en la permeabilidad a oxígeno. Los objetivos que se plantearon, por tanto, fueron: - Entender qué le ocurre al material desde un punto de vista fundamentalmente estructural y de propiedades barrera al someterlo a procesos de esterilización industrial con calor húmedo. - Modelizar la pérdida de propiedades barrera y proponer soluciones que disminuyan el daño morfológico de los copolímeros. - Sustituir al material y proponer nuevas tecnologías de conservación tales como altas presiones e irradiación. Se observó que la esterilización en autoclave causaba en los copolímeros EVOH, además de plastificación, daño morfológico y, por tanto, se ensayaron distintos tratamientos basados en la modificación estructural inducida por tratamientos térmicos, con los que se consiguió paliar e incluso evitar dichos efectos dañinos. También se utilizaron diversas mezclas de los copolímeros con poliamida amorfa e ionómero, que si bien respondieron mejor desde un punto de vista estructural, en lo que respecta a propiedades barrera no se obtuvieron, en la mayor parte de los casos, los resultados esperados. / López Rubio, MDLD. (2006). Efecto de distintos tratamientos de conservación de alimentos sobre la morfología y propiedades de materiales poliméricos de envase [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/1822

[ES] Los tumores malignos del cerebro y del sistema nervioso central representan el 21% de los tumores en niños y son la segunda causa principal de muerte por cáncer pediátrico después de la leucemia. Los gliomas de alto grado siguen siendo incurables y poseen altas tasas de mortalidad: una supervivencia a cinco años del 4,7 % para pacientes con glioblastoma multiforme (GBM) y menos de un año en pacientes con glioma pontino intrínseco difuso (DIPG). Los bajos niveles de penetración del fármaco a través de la barrera hematoencefálica y la baja tasa de supervivencia asociada resaltan en la necesidad de nuevas propuestas de tratamiento para esta necesidad clínica no cubierta. La administración intranasal ofrece un enfoque no invasivo prometedor que elude el metabolismo hepato-gastrointestinal y la barrera hematoencefálica, constituyendo una ruta directa de la nariz al cerebro. Los poliglutamatos (PGA) representan excelentes candidatos para la administración de agentes terapéuticos en el cerebro debido a su biodegradabilidad y multivalencia, lo que permite la unión covalente de fármacos y grupos directores que puedan contribuir a cruzar las diferentes barreras biológicas existentes desde la nariz hasta el cerebro. La conjugación covalente del agente terapéutico a la cadena polimérica ofrece una estabilidad prolongada en la circulación sanguínea y un mayor control sobre la liberación del fármaco en el microambiente tumoral. Esta tesis se centra en el diseño racional y desarrollo de nuevos conjugados PGA-fármaco y una plataforma intranasal segura y eficiente para la administración dirigida y la liberación del fármaco en el cerebro como tratamiento del glioma pediátrico. Se desarrolló una familia de conjugados de poliglutamatos que incorporan palbociclib, un inhibidor de CDK, utilizando diferentes espaciadores sensibles a estímulos, así como diferente carga de fármacos. Estudiamos el efecto de la carga y conjugación de un fármaco sobre la conformación en solución de PGAs lineales y en forma de estrella. Con dispersión de rayos X de ángulo pequeño y dicroísmo circular, demostramos la evolución del conjugado polipeptídico al aumentar la carga de fármaco. Además, establecimos el vínculo entre la conformación de los conjugados y su actividad biológica en células GBM y DIPG derivadas de pacientes. Nuestros hallazgos ilustran la necesidad de una comprensión profunda de las propiedades fisicoquímicas de los nanosistemas estudiados que pueden ayudar a predecir su resultado biológico. Para el cribado rápido y la validación de la formulación intranasal, establecimos con éxito una plataforma de detección ex vivo basada en células de difusión verticales de Franz con mucosa nasal de oveja. Varios sistemas basados en PGA lineal y en forma de estrella modificadas con diferentes ligandos (incluyendo el ácido docosahexaenoico, ácido hialurónico (HA), odorranalectina), así como sistemas entrecruzados del PGA en forma de estrella y la mezcla física con un HA entrecruzado (HA-CP®). A continuación, se realizó estudios de biodistribución mediante administración intranasal de los candidatos seleccionados, seguidos de la cuantificación ex vivo con la técnica IVIS y el ensayo de fluorescencia estándar después de la homogeneización de órganos y los estudios histológicos del cerebro. Los datos obtenidos mostraron claramente la presencia de las diferentes plataformas en el cerebro e, su internalización en células del bulbo olfativo y una buena difusión en el cerebro a través de diferentes áreas, llegando incluso a detectarse en el hipocampo. Los candidatos seleccionados se han escalado y en la actualidad su evaluación biológica en un modelo in vivo está en curso. En conclusión, se ha diseñado, desarrollado y validado diferentes plataformas basadas en PGA capaces de llegar al cerebro a través de la administración intranasal, constituyendo una base prometedora para el tratamiento de múltiples trastornos relacionados con el cerebro. / [CA] Els tumors malignes del cervell i del sistema nerviós central representen el 21% dels tumors en nens i són la segona causa principal de mort per càncer pediàtric després de la leucèmia. Els gliomes d'alt grau que continuen sent incurables amb taxes de mortalitat altes: una supervivència a cinc anys del 4,7 % per a pacients amb glioblastoma multiforme (GBM) i menys d'un any en pacients amb glioma pontí intrínsec difús (DIPG). Els nivells baixos de penetració del fàrmac a través de la barrera hematoencefàlica i la baixa taxa de supervivència associada ressalten en la necessitat de noves propostes de tractament per a una necessitat clínica no satisfeta. L'administració intranasal ofereix un enfocament no invasiu prometedor que eludeix el metabolisme hepatogastrointestinal i la barrera hematoencefàlica, cosa que permet l'administració directa del nas al cervell. Els poliglutamats (PGA) representen excel·lents candidats per a l'administració al cervell a causa de la seva biodegradabilitat i multivalència, la qual cosa dóna suport a la introducció covalent de fàrmacs i grups objectiu i pot facilitar la transició del nas al cervell. La conjugació covalent de l'agent terapèutic a la cadena polimèrica ofereix una estabilitat prolongada en la circulació sanguínia i un major control sobre l'alliberament del fàrmac al microambient tumoral. Aquesta tesi se centra en el desenvolupament de nous conjugats PGA-fàrmac dissenyats racionalment i una plataforma intranasal segura i eficient per a l'administració dirigida i l'alliberament del fàrmac al cervell com a tractament del glioma pediàtric. Es va desenvolupar una família de conjugats de poliglutamat que incorporen l'inhibidor de CDK palbociclib, utilitzant diferents enllaçadors sensibles a estímuls i nivells variables de càrrega de fàrmacs. Estudiem l'efecte del fàrmac hidrofòbic conjugat sobre la conformació en solució de PGA lineals i en forma d'estrella. Amb dispersió de raigs X d'angle petit i dicroisme circular, demostrem l'evolució del sistema conjugat en augmentar la càrrega de fàrmac. A més, establim el vincle entre la conformació dels conjugats i la seva activitat biològica provada en cèl·lules GBM i DIPG derivades de pacients. Les nostres troballes van il·lustrar la necessitat d'una comprensió profunda de les propietats fisicoquímiques dels nanosistemes estudiats que poden ajudar a predir-ne el resultat biològic. Per a la detecció ràpida de la formulació intranasal basada en els portadors de PGA, vam establir amb èxit una plataforma de detecció ex vivo basada en cèl·lules de difusió verticals de Franz amb mucosa d'ovella. Diversos sistemes basats en PGA lineal i en forma d'estrella amb fraccions conjugades (inclòs l'àcid docosahexaenoic, àcid hialurònic (HA), odorranalectina), així com partícules reticulades (a través de cicloaddició azida-alquí o enllaços disulfur) i la barreja física amb un HA es van provar els polímers creuats (HA-CP®). Els estudis de biodistribució després de l'administració intranasal es van fer en candidats seleccionats, seguits de la quantificació ex vivo amb la tècnica IVIS i l'assaig de fluorescència estàndard després de l'homogeneïtzació d'òrgans i els estudis histològics del cervell. Les dades obtingudes van mostrar clarament el transport del nas al cervell, la internalització cel·lular dels conjugats al bulb olfactiu i, el que és més interessant, una bona difusió del cervell a través de diferents àrees, arribant fins i tot a l'hipocamp. Els sistemes seleccionats es van ampliar i la preparació per a l'avaluació biològica en un model in vivo està en curs. En general, vam ser capaços de dissenyar, desenvolupar i validar diferents plataformes basades en PGA capaces d'arribar al cervell mitjançant l'administració intranasal, la qual cosa podria ser la base per al tractament de múltiples trastorns relacionats amb el cervell. / [EN] Malignant brain and central nervous system tumors account for ~21% of tumors in children and represent the second leading cause of pediatric cancer deaths after leukemia. Standard chemotherapy allows a ~95% five-year survival rate for patients with low-grade gliomas. Unfortunately, high-grade gliomas remain generally incurable and suffer from high mortality rates - a 4.7% five-year survival for glioblastoma multiform (GBM) patients and less than one year in patients with diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG). Low levels of drug delivery through the blood-brain barrier (BBB) and the associated poor survival rate highlight the necessity for novel treatment approaches for an unmet clinical need. Intranasal administration offers a promising non-invasive approach that circumvents hepato-gastrointestinal metabolism and the BBB, thereby enabling direct nose-to-brain delivery. Polyglutamates (PGAs), represent excellent candidates for brain delivery due to their biodegradability and multivalency, which supports the covalent introduction of drugs and targeting moieties to facilitate the nose-to-brain transition. Covalent conjugation of therapeutic agents to the polymeric main chain offers prolonged stability in the blood circulation and increased control over the drug release in the tumor microenvironment if adequately designed considering endogenous triggers, including acidic pH, an increased reductive environment, or the overexpression of specific proteases. This thesis focuses on developing novel, rationally-designed PGA-drug conjugates as a safe and efficient intranasal platform for targeted delivery and drug release in the brain as a pediatric glioma treatment. We developed a family of PGA-drug conjugates incorporating the CDK inhibitor palbociclib that employed different stimuli-responsive linkers and varying drug loading levels and studied the effect of drug loading on the solution conformation of linear and star-shaped PGAs. We demonstrated system evolution upon increased drug loading with SAXS and CD. Moreover, we established a link between conjugate conformation and their biological activity, as evaluated in patient-derived GBM and DIPG cells. Our findings illustrated the necessity of a deep understanding of the physico-chemical properties of studied nanosystems that can aid in predicting their biological outcome. For the development of an intranasal formulation, we successfully established an ex vivo screening platform based on vertical Franz diffusion cells with sheep mucosa. We evaluated several systems based on linear and star-shaped PGA with conjugated moieties (including docosahexaenoic acid, hyaluronic acid, odorranalectin), crosslinked particles (via azide-alkyne cycloaddition or disulfide bonds), and physical mixtures with a hyaluronic acid cross polymer (HA-CP®). After intranasal administration with selected candidates, we performed biodistribution studies, followed by ex vivo quantification with the IVIS spectrum in vivo imaging system and fluorescent assays after organ homogenization and brain histological studies. The obtained data demonstrated nose-to-brain transportation, internalization of conjugates in the olfactory bulb and robust diffusion through different brain areas, even reaching the hippocampus. We also scaled up selected systems and preparations for biological evaluation in an in vivo model that is currently ongoing. Overall, we were able to design, develop, and validate different PGA-based platforms capable of arriving at the brain via intranasal, which might be the base for the treatment of multiple brain-related disorders. / Melnyk, T. (2024). Drug Dellivery to the Brain Using Polymer Therapeutics as an Intranasal Platform for Pediatric Glioblastoma Treatment [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/203498