O Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos psiquiátricos mais comuns da infância e adolescência, caracterizado por sintomas de desatenção, hiperatividade e impulsividade. É uma doença bastante complexa, com uma herdabilidade estimada de 76%. A maioria dos estudos moleculares com o TDAH teve como alvo genes codificadores de componentes do sistema dopaminérgico. Entre esses, o gene do receptor D4 de dopamina (DRD4) é o loco mais investigado, sendo considerado um gene de suscetibilidade ao TDAH. Entretanto, ainda existem resultados conflitantes. O objetivo do presente estudo foi contribuir para um maior esclarecimento acerca da participação do gene DRD4 na etiologia e nas manifestações clínicas do TDAH. Para tanto, a hipótese de associação do TDAH com o gene DRD4 foi testada através do estudo de quatro polimorfismos: a duplicação de 120 pb e os SNPs -616C>G (rs747302) e -521C>T (rs1800955), todos localizados na região promotora, e o VNTR de 48 pb do exon 3. A amostra foi obtida junto ao Programa do Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (ProDAH/HCPA) e em escolas públicas de Porto Alegre, consistindo de 478 crianças e/ou adolescentes com TDAH, diagnosticados de acordo com os critérios do DSM-IV, e seus pais biológicos. Os polimorfismos do gene DRD4 foram genotipados por PCR convencional seguido de clivagem com endonuclease de restrição quando necessário. A hipótese de associação foi testada por métodos baseados em famílias (Transmit e FBAT) e através de análises dimensionais (PBAT e ANOVA), tanto para cada polimorfismo isoladamente como em haplótipos, tendo-se estimado o desequilíbrio de ligação (DL) entre os polimorfismos estudados (MLocus). Através do método baseado em famílias, nenhuma das três variantes da região promotora foi associada ao TDAH, seja na amostra clínica total ou em subgrupos de pacientes definidos por diferentes características clínicas (valores de P entre 0,139 e 1). Em relação ao VNTR, houve evidência de associação entre o TDAH e o alelo 2R: observou-se um déficit de transmissão desse alelo dos pais para a prole, através de ambos os programas Transmit e FBAT (valores de P de 0,031 e 0,032, respectivamente), no subgrupo de pacientes do tipo combinado, o que sugere um efeito protetor para esse alelo. Foi detectado um excesso de transmissão do alelo 4R nesse mesmo subgrupo (P=0,017) e no grupo de pacientes que apresentavam as comorbidades transtorno de oposição desafio (TOD) e/ou transtorno de conduta (TC) (P=0.036), ambos através do Transmit, sugerindo um novo alelo de risco na nossa amostra. Esses achados não foram significantes ao se aplicar o FBAT (valores de P de 0,076 e 0,134, respectivamente). As análises dimensionais realizadas não revelaram qualquer associação com nenhum polimorfismo (valores de P entre 0,073 e 0,992). Da mesma maneira, o estudo de haplótipos não teve resultados positivos (valores de P entre 0,234 e 0,981). Houve uma forte evidência de DL entre a duplicação de 120 pb (polimorfismo de posição 5’ mais extrema) e o VNTR de 48 pb (P≤0,001/ D’=0,425 entre o alelo não-duplicado e 2R e P≤0,001/ D’=0,521 entre o alelo duplicado e 7R), mas não entre esses marcadores e os SNPs -616C>G e -521C>T. resultados que confirmam uma estrutura gênica bastante complexa. Embora atípicos, uma vez que o alelo 7R é o considerado de risco pela literatura, nossos achados são plausíveis. É possível que alelos diferentes confiram risco ou proteção ao TDAH em populações diversas. Entender a estrutura e função do gene DRD4 e então estudar sua associação com o TDAH, usando fenótipos definidos através de diferentes abordagens (como, por exemplo, endofenótipos) e diferentes métodos de análise podem ser estratégias mais produtivas do que as empregadas até o momento para elucidar a verdadeira contribuição do loco DRD4 a essa doença. / Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common psychiatric disorders of childhood and adolescence, characterized by symptoms of inattention, hyperactivity and impulsivity. It is a very complex disease, with an estimated heritability of 76%. The majority of molecular studies with ADHD had as targets dopaminergic system encoding genes. Among these, dopamine D4 receptor gene (DRD4) is the most investigated locus, being considered an ADHD susceptibility gene. However, there are some conflicting results. The aim of the present study was to contribute to a better understanding of DRD4 role on ADHD etiology and its clinical manifestations. For this, association hypothesis was tested through the study of four polymorphisms: 120 bp tandem duplication, -616C>G (rs747302) and -521C>T (rs1800955) SNPs, all located at promoter region, and 48 bp VNTR of exon 3. The sample was obtained at Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Program of Hospital de Clínicas de Porto Alegre (ProDAH/HCPA) and from public schools from Porto Alegre, consisting of 478 children and/or adolescents with ADHD, diagnosed according to DSM-IV criteria, and their biological parents. The polymorphisms were genotyped through conventional PCR followed by restriction endonuclease cleavage when necessary. Association hypothesis was tested by family-based methods (Transmit and FBAT) and through dimensional analyses (PBAT and ANOVA), for each isolated polymorphism as well as for haplotypes, with linkage disequilibrium (LD) estimated between the studied polymorphisms (MLocus). Using family-based methods, none of the three promoter region variants were associated with ADHD, for either total clinical sample or subgroups of patients defined according to different clinical characteristics (P values ranging from 0.139 to 1). For the VNTR, there was evidence of association between ADHD and 2R allele: it was observed a transmission deficit of this allele from parents to offspring, by both Transmit and FBAT softwares (P values of 0.031 and 0.032, respectively) in the group of combined subtype patients, what suggests a protective effect of this allele. An excess of 4R allele transmission was detected in this same subgroup (P=0.017) and in the group of patients presenting oppositional defiant disorder (ODD) and/or conduct disorder (CD) (P=0.036), with Transmit, suggesting a new risk allele in our sample. These findings were not significant when applying FBAT (P values ranging from 0.076 to 0.134, respectively). Dimensional analyses performed did not reveal association with any polymorphism (P values ranging from 0.073 to 0.992). Haplotype study also did not show positive results (P values ranging from 0.234 to 0.981). There was strong evidence of LD between 120 bp tandem duplication (the most 5’UTR investigated polymorphism) and 48 bp VNTR (P≤0.001/ D’=0.425 between non-duplicated allele and 2R and P≤0.001/ D’=0.521 between duplicated allele and 7R), but not between these markers and -616C>G and -521C>T polymorphisms, results that support a very complex genetic structure. Although unusual, once 7R allele is considered a risk allele by the literature, our findings are plausible. It is possible that different alleles confer risk or protection to ADHD in different populations. To comprehend DRD4 genetic structure and function and then investigate its association with ADHD, using phenotypes defined through different approaches (as endophenotypes, for example) and different methods of analyses might be more productive than strategies applied until now to elucidate the true contribution of DRD4 locus to this disease.

Submitted by Etelvina Domingos (etelvina.domingos@ufpe.br) on 2015-04-08T18:09:53Z No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Camila Nunes Carvalho.pdf: 2170158 bytes, checksum: 8eac41afcbf61146f3fc53499e9e8079 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-04-08T18:09:53Z (GMT). No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Camila Nunes Carvalho.pdf: 2170158 bytes, checksum: 8eac41afcbf61146f3fc53499e9e8079 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2014 / A resposta Th17 desempenha papel chave em diversas doenças inflamatórias e autoimunes, no entanto sua participação na síndrome de Sjogren (SS) ainda permanece incerta. O objetivo deste estudo foi avaliar a influência dos polimorfismos da resposta Th17 na susceptibilidade e severidade da síndrome de Sjogren secundária (SSs) a artrite reumatoide (AR). Foi avaliada uma amostra composta por 206 pacientes de ambos os sexos, com idade maior que 18 anos e distribuídos em três grupos: artrite reumatoide (AR- 100 pacientes), síndrome de Sjogren secundária à artrite reumatoide (SSs – 31 pacientes) e controles saudáveis (C - 75 pacientes). Todos os pacientes foram submetidos à avaliação clínica e mensuração do fluxo salivar em repouso, teste de Schirmer; alguns pacientes portadores de AR foram ainda submetidos à biópsia de glândula salivar menor para definição do diagnóstico de SSs. Amostras de saliva foram coletadas para isolamento do DNA e genotipagem dos genes da resposta Th17, IL-17A -197G/A e IL-17F 7488T/C. Os polimorfismos genéticos não foram associados com a suscetibilidade à AR e SSs (p>0,05). Também não se observou influência destes na atividade de AR e nos indicadores clínicos da SS. Os polimorfismos IL-17A -197G/A e IL-17F 7488T/C não se mostraram relacionados à suscetibilidade e atividade da AR e SSs na população estudada.

Submitted by Etelvina Domingos (etelvina.domingos@ufpe.br) on 2015-04-08T18:49:02Z No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Marília Lins e Silva.pdf: 1265927 bytes, checksum: 0f8ea3a2af7446e46ff99cd7c12b724e (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-04-08T18:49:02Z (GMT). No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Marília Lins e Silva.pdf: 1265927 bytes, checksum: 0f8ea3a2af7446e46ff99cd7c12b724e (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2014 / FACEPE / Buscou-se detectar a presença de polimorfismos genéticos da IL-6 (-174) em pacientes com diagnóstico de diabetes tipo 1 e associar à sua condição periodontal. Para tanto, vinte e nove pacientes de ambos os sexos e idade maior que dezoito anos com diagnóstico de diabetes tipo 1 participaram do estudo. Sangramento gengival (SG), sangramento à sondagem (SS), profundidade de sondagem (PS) e nível de inserção clínica (NIC) foram avaliados clinicamente. Foram coletadas células da descamação da mucosa jugal para análise do polimorfismo da IL-6 (-174) através da reação em cadeia da polimerase (PCR). Não houve diferença estatisticamente significante entre o percentual de NIC ≥ 4mm e PS ≥ 4mm, SS e SG, em relação ao genótipo. Concluiu-se que o polimorfismo da IL-6 (-174) parece não influenciar a condição periodontal de diabéticos tipo 1.

Submitted by Etelvina Domingos (etelvina.domingos@ufpe.br) on 2015-04-08T19:41:57Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) TESE Rodrigo Alves Ribeiro.pdf: 1374775 bytes, checksum: d36ffe53b7c0883541e67e218c484dee (MD5) / Made available in DSpace on 2015-04-08T19:41:57Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) TESE Rodrigo Alves Ribeiro.pdf: 1374775 bytes, checksum: d36ffe53b7c0883541e67e218c484dee (MD5) Previous issue date: 2014 / INTRODUÇÃO: Os implantes dentais constituem uma opção de tratamento confiável e previsível para reabilitação oral. Apesar dos benefícios reconhecidos, complicações biológicas e mecânicas podem ocorrer, comprometendendo a estabilidade da reabilitação. OBJETIVO: estimar o índice de sucesso através dos critérios propostos na literatura e verificar a associação do polimorfismo do gene RANKL [região -438 (A/G)] e do gene IL-10 [região -1082(A/G)] ao insucesso de implantes dentários. MATERIAIS E MÉTODOS: A amostra aleatória foi composta por noventa pacientes, de ambos os gêneros, parcialmente edêntulos reabilitados com 245 implantes dentários Straumann® (Waldenburg, Switzerland), os quais foram avaliados clínica e radiograficamente para os seguintes parâmetros: mobilidade, queixas subjetivas persistentes, infecção peri-implantar recorrente com supuração, radiolucência contínua ao redor do implante, profundidade de sondagem ≥ 5mm e sangramento à sondagem. Estes parâmetros foram agrupados pelos seguintes autores: Schnitman & Schulman (1979), Albrektsson et al. (1986), Buser et al. (1990), Mombelli & Lang (1994) e Ong et al. (2008). Na presença de algum destes critérios, o implante foi considerado como insucesso. O tempo de carga dos implantes foi categorizado em 3 grupos: Grupo 1: < 1 ano de carga; Grupo 2: ≥ 1 e < 5 anos de carga e Grupo 3: ≥ 5 anos de carga. Também foram coletadas células da mucosa jugal para a análise do polimorfismo dos genes RANKL e IL-10 através da reação em cadeia da polimerase. RESULTADOS: Quando as diferentes classificações para insucesso de implante foram consideradas, houve diferença significativa na ocorrência de insucessos. A prevalência de insucesso variou de 3,3%, segundo os critérios de Buser et al. 1990 a 36,7%, de acordo com os critérios de Ong et al. (2008). Não houve associação entre o insucesso dos implantes e os genótipos dos genes RANKL e IL-10 (p>0,05). CONCLUSÃO: Pode-se concluir que de acordo com o critério adotado há grande variação na ocorrência de insucesso nos implantes e que não houve associação entre o polimorfismo genético da RANKL 438 e IL-10 e o insucesso do implante dentário na população avaliada.

Submitted by Isaac Francisco de Souza Dias (isaac.souzadias@ufpe.br) on 2016-01-25T16:57:05Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação - Formato Digital2.pdf: 1376666 bytes, checksum: 9522835840997f24e4c9a259f0bf5fab (MD5) / Made available in DSpace on 2016-01-25T16:57:05Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação - Formato Digital2.pdf: 1376666 bytes, checksum: 9522835840997f24e4c9a259f0bf5fab (MD5) Previous issue date: 2014-08-26 / REUNI / Objetiva-se verificar, através de um estudo tipo série de casos, a associação do polimorfismo do gene IL-1β [região +3954(T\C)] e do gene IL-6 [região -174(G\C)] ao insucesso de implantes dentários. Noventa e quatro pacientes, de ambos os sexos, reabilitados com cento e noventa e quatro implantes dentários Straumann® (Waldenburg, Switzerland) foram avaliados clínica e radiograficamente para os seguintes parâmetros: mobilidade, queixas subjetivas persistentes, infecção peri-implantar recorrente com supuração, radiolucência contínua ao redor do implante, profundidade de sondagem ≥ 5mm e sangramento à sondagem. Se o implante apresentasse algum destes parâmetros, era considerado como insucesso ou falha e os que não apresentaram foram considerados como sucesso. Células da mucosa jugal foram coletadas para a análise do polimorfismo dos genes IL-1β e IL-6 através da reação em cadeia da polimerase pela técnica do comprimento do fragmento de restrição (PCR-RFLP). Dentre os implantes avaliados, 28,35% apresentaram insucesso. Não foi encontrada diferença estatisticamente significante entre o grupo de falha\insucesso dos implantes em relação ao genótipo dos genes IL-1β e IL-6. Dentro dos limites desta pesquisa, pode-se concluir que não existe associação entre o polimorfismo genético específico e falha do implante dentário em termos de complicações biológicas na população estudada. Estudos longitudinais adequadamente alimentados são necessários para fornecer mais informações. / To verify, through a case series study, the association of the polymorphism of the IL-1β gene [+3954 region (T \ C)] and the IL-6 gene [-174 region (G \ C)] to the failure of dental implants. Ninety-four patients of both genders, rehabilitated with one hundred ninety-four dental implants Straumann® (Waldenburg, Switzerland) were evaluated clinically and radiographically for the following parameters: mobility, persistent subjective complaints, recurrent peri-implant infection with suppuration, the continuous radiolucent around the implant, probing depth ≥ 5 mm and bleeding on probing. If the implant submit any of the parameters was considered as failures or crashes, and those who had not were considered successful. Cells from the oral mucosa for analysis of polymorphism of IL-1β and IL-6 genes by polymerase chain reaction technique for the length of the restriction fragment was collected (PCR-RFLP). Among the implants reviews, 28,35% were unsuccessful. No statistically significant difference was found between the failure group \ failure of implants in relation to the genotype of IL-1β and IL-6 genes. Within the limits of this research, it can be concluded that there is no association between specific genetic polymorphisms and dental implant failure in terms of biological complications in this population. Adequately powered longitudinal studies are needed to provide more information.

INTRODUÇÃO: a síndrome de Noonan apresenta herança autossômica dominante e é considerada uma doença relativamente frequente na população, com uma incidência estimada entre 1/1000 e 1/2500 nascidos vivos. Dentre os seus acometimentos destacam-se: dismorfismos faciais, baixa estatura, alterações cardíacas e criptorquia. A síndrome de Noonan é muito confundida com as síndromes Noonan-like devido à sobreposição dos achados clínicos. Estas, mais raras que a síndrome de Noonan, incluem as síndromes de LEOPARD, neurofibromatose-Noonan, cardiofaciocutânea e Costello. Atualmente sabe-se que tanto a síndrome de Noonan como as síndromes Noonan-like envolvem mutações em genes pertencentes à via de sinalização RAS-MAPK. Na síndrome de Noonan, pelo menos quatro genes desta via são responsáveis pelo fenótipo: PTPN11, SOS1, RAF1 e KRAS. Mutações no gene PTPN11, o primeiro gene descrito em associação com a síndrome, são encontradas em aproximadamente 40% dos casos. O segundo gene descrito, o gene KRAS, é responsável por cerca de 2% dos casos que não apresentam mutações no gene PTPN11. Mutações no gene KRAS estão presentes em pacientes com síndrome de Noonan com retardo mental e/ou atraso no desenvolvimento mais acentuados e em pacientes com a síndrome cardiofaciocutânea cujo envolvimento ectodérmico é mais sutil. OBJETIVO: devido à recente associação do gene KRAS com a síndrome de Noonan e outras síndromes Noonan-like é importante: (1) testar a frequência de mutação neste gene em pacientes que apresentam ou não mutações no gene PTPN11 e (2) tentar estabelecer uma correlação genótipo-fenótipo mais precisa, o que permitirá a realização de um aconselhamento genético mais adequado. MÉTODOS: foram avaliados 95 probandos com síndrome de Noonan e 30 com síndromes Noonan-like. O estudo molecular foi realizado através da reação em cadeia de polimerase, seguida das reações de purificação e sequenciamento bidirecional. RESULTADOS: foram encontradas mutações no gene PTPN11 em 20/46 (43%) pacientes com síndrome de Noonan, duas delas não descritas anteriormente. Relacionando o quadro clínico dos pacientes com síndrome de Noonan deste estudo, com e sem mutação no gene PTPN11, nota-se que os pacientes com mutação apresentam incidência significativamente maior de baixa estatura, de estenose pulmonar valvar e menor frequência de miocardiopatia hipertrófica. Uma mutação no gene KRAS foi encontrada em um paciente com síndrome de Costello, mutação esta ainda não relatada. Alterações gênicas em mais de um gene da via RAS-MAPK foram observadas em dois pacientes, sendo que uma delas em cada paciente não predizia um efeito fenotípico importante. Foram também encontrados três polimorfismos no gene KRAS, porém com mesma frequência no grupo controle. A fim de verificar a influência destes polimorfismos, as principais características da síndrome de Noonan foram relacionadas entre os pacientes com esta síndrome que apresentavam mutação no gene PTPN11 e comparadas quanto à presença ou ausência desses polimorfismos. Nenhuma diferença estatisticamente significante foi encontrada. CONCLUSÃO: Pacientes com síndrome de Noonan e mutações no gene PTPN11 apresentaram uma maior incidência de baixa estatura e de estenose pulmonar valvar e uma menor incidência de miocardiopatia hipertrófica. O gene KRAS, até então relacionado às síndromes de Noonan e cardiofaciocutânea, mostrou-se também responsável pela síndrome de Costello. Tanto as alterações gênicas consideradas não patogênicas como os polimorfismos encontrados no gene KRAS parecem não ter uma grande influência sobre a variabilidade fenotípica na síndrome de Noonan. Contudo, não é possível afastar totalmente que estas alterações apresentem um efeito sutil e que, em conjunto com outras variações genéticas e/ou ambientais, tenham um efeito modulador / INTRODUCTION: Noonan syndrome shows autosomal dominant inheritance, and is a relatively frequent disease in the population, with an estimated incidence between 1/1000 and 1/2500 live births. The main clinical features are: facial dysmorphisms, short stature, cryptorchidism and cardiac abnormalities. The differential diagnosis between Noonan syndrome and Noonan-like syndromes is not always easy, due to the overlap of the their clinicla findings. The Noonan-like syndromes, more rare that the Noonan syndrome, include the LEOPARD syndrome, neurofibromatosis-Noonan, cardiofaciocutaneous and Costello. Currently it is known that Noonan syndrome and Noonan-like syndromes involve mutations in genes belonging to the RAS-MAPK signaling pathway. In Noonan syndrome, at least four genes of this pathway are responsible for the phenotype: PTPN11, SOS1, RAF1 and KRAS. Mutations in PTPN11, the first gene described in association with this syndrome, are found in approximately 40% of cases. The second gene described, the KRAS gene, is responsible for about 2% of the cases that dont have mutations in the PTPN11 gene. Mutations in the KRAS gene are present in patients with Noonan syndrome with mental retardation and/or developmental delay more pronounced and in patients with cardiofaciocutaneous syndrome whose ectodermal involvement is more subtle. OBJECTIVE: Due to the recent association of the KRAS gene with Noonan and Noonan-like syndromes is important: (1) to test the frequency of mutation in this gene in patients with or without mutations in PTPN11 and (2) to estabilish a more precise genotype-phenotype correlation, allowing the realization of a more appropriate genetic counseling. METHODS: 95 probands with Noonan syndrome and 30 with Noonan-like syndromes were evaluated. The molecular analysis was performed by the polymerase chain reaction, followed by purification and bidirectional sequencing. RESULTS: PTPN11 gene mutation was found in 20/46 (43%) patients with Noonan syndrome, two of them not previously described. By correlating the clinical features of patients with Noonan syndrome in this study, with or without mutations in the PTPN11 gene, it was noted that patients with mutations have significantly higher incidence of short stature, pulmonary stenosis and lower incidence of hypertrophic cardiomyopathy. Mutations in KRAS gene were found in two patients a patient with Noonan syndrome ant the other with Costello syndrome. Gene alterations in more than one gene at the RASMAPK patway were observed in two patients, but one of the mutations in each patient didnt predict a significant phenotypic effect. Were also foud three polymorphisms in the KRAS gene, but with the same frequency in the control group. To check the influence of these polymorphisms, the main features of Noonan syndrome were related among patients with this syndrome who had mutations in the PTPN11 gene and compared of the presence or absence of these polymorphisms. No statistically significant difference was found. CONCLUSION: Patients with Noonan syndrome and PTPN11 gene mutation had a higher incidence of short stature and pulmonary valve stenosis and a lower incidence of hypertrophic cardiomyopathy. The KRAS gene, previously related to Noonan and cardiofaciocutaneous syndrome, was also responsible for Costello syndrome. Gene alterations considered as nonpathogenic and polymorphisms found in the KRAS gene seem to have a not great influence on the phenotypic variability in Noonan syndrome. However, it is not possible to completely rule out that these changes have a subtle effect and that, together with other genetic variations and/or environmental factors, may have a modulating effect

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / El riesgo individual de alcoholismo tiene un componente hereditario de 40 a 60%. Los únicos factores genéticos bien establecidos para una susceptibilidad diferenciada al alcoholismo son polimorfismos en los genes de las principales enzimas del metabolismo del etanol, la deshidrogenasa alcohólica (ADH) y la deshidrogenasa aldehídica mitocondrial (ALDH2). Las variantes polimórficas de estas enzimas difieren en sus propiedades catalíticas y en sus distribuciones étnicas. El etanol es metabolizado en el hígado a acetaldehído por la ADH y luego a acetato por la ALDH2. En portadores de una ALDH2 inactiva (ALDH2*2) el acetaldehído, en lugar de degradarse, se acumula en el cuerpo produciendo reacciones desagradables que evitan una ingesta excesiva de alcohol. Se postula que los portadores de las variantes rápidas de la ADH (ADH1C1, ADH1B2) también experimentan un alza de acetaldehído corporal luego de consumir etanol, teniendo así una protección genética contra el alcoholismo. En contraste, los portadores de las ADHs lentas (ADH1C2 o ADH1B1) o de la ALDH2 de gran actividad (ALDH2*1) tienen un mayor riesgo de alcoholismo. La variante inactiva de la ALDH2 (ALDH2*2) es exclusiva de la población del este de Asia (40%), que tiene además frecuencias altas de los alelos protectores ADH1C*1 (90%) y ADH1B*2 (70%), mientras que las poblaciones caucásicas tienen frecuencias menores de estos alelos (50% y 5%, respectivamente). Para determinar si los alelos ADH1C*2 o ADH1B*1 de la deshidrogenasa alcohólica (ADHs lentas) aumentan el riesgo de alcoholismo en la población chilena se determinaron los genotipos de la ADH1C y la ADH1B en pacientes alcohólicos (n = 30) y población chilena general (n = 105). Se amplificaron segmentos específicos de estos genes utilizando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y se analizaron las variaciones codificantes de cambios aminoacídicos mediante digestión con enzimas de restricción, separando los fragmentos resultantes por tamaño mediante electroforesis (RFLP). Se evaluó la significación estadística de las diferencias encontradas entre los grupos en las frecuencias alélicas y genotípicas de los genes ADH1C y ADH1B. La frecuencia del alelo ADH1C*2 es significativamente mayor (p < 0,04) en pacientes alcohólicos (0,40) que en la población general (0,26), aumentando casi al doble el riesgo de alcoholismo (OR = 1,96) respecto del alelo ADH1C*1. La frecuencia genotípica de los homocigotos ADH1C*2/*2 es también mayor (p < 0,05) en pacientes alcohólicos (0,14) que en la población general (0,07), teniendo estos individuos un riesgo de alcoholismo casi cuatro veces mayor (OR = 3,85) que los homocigotos ADH1C*1/*1. Las frecuencias del alelo ADH1B*1 son prácticamente idénticas en ambos grupos (alrededor de 0,95), haciendo imposible determinar si éste aumenta el riesgo de alcoholismo en la población chilena, dado el tamaño muestral empleado. Se analizaron cinco variaciones nucleotídicas adicionales, lo que permitió encontrar en la población chilena una variante del alelo ADH1C*2 exclusiva de la población nativa de América (ADH1C*2Thr351) y describir por primera vez la existencia de dos variantes nuevas del alelo ADH1B*1. La variante ADH1B*1Ser59 incorpora un polimorfismo (A5226T) antes reportado aisladamente y la variante ADH1B*1Arg367 incorpora una mutación encontrada aquí (T15490G). No se encontró evidencia de que estas variantes modifiquen el riesgo de alcoholismo en la población chilena, pero sí se encontró una tendencia hacia un riesgo aumentado de alcoholismo para el alelo ADH1C*2Thr351, al compararlo con los alelos ADH1C*1 y ADH1C*2 en conjunto. A partir de los resultados de esta memoria se pueden emitir tres conclusiones. (I) El alelo ADH1C*2 y el genotipo ADH1C*2/*2 aumentan el riesgo de alcoholismo en la población chilena respecto del alelo ADH1C*1 y el genotipo ADH1C*1/*1. (II) El genotipo de la ADH1C se puede determinar analizando sólo la posición nucleotídica 11939 (aa 271) y no la posición 15115 (aa 349), ya que sus identidades están perfectamente asociadas (11939A / 15115G y 11939G / 15115A) y porque el análisis de la posición nucleotídica 11939 tiene una mayor fortaleza en su diseño experimental por a) tener reacciones positivas para las dos identidades nucleotídicas (A y G) de esta posición y b) determinar un cambio aminoacídico de mayor importancia por encontrarse en el sitio activo de la enzima. (III) El genotipo de la ADH1B puede ser excluido del análisis del aumento del riesgo de alcoholismo conferido por las variantes lentas de la ADH en la población chilena porque su diferencia entre grupos es mínima.

A depressão tem sido considerada uma das principais causas de incapacidade e caracteriza-se pela a presença de humor triste e perda de interesse ou prazer, acompanhada de alterações somáticas e cognitivas que afetam significativamente a capacidade de funcionamento do indivíduo. Evidências sugerem que o hormônio relacionado ao estresse, o cortisol, está envolvido na fisiopatologia da depressão em adultos. Isso pode estar relacionado com estresse precoce durante o desenvolvimento inicial, o que poderia levar a uma maior vulnerabilidade para desenvolver depressão e risco de tentativa de suicídio na fase adulta. O cortisol tem sua liberação mediada pelo eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) e a alteração deste eixo pode afetar significativamente a biodisponibilidade do cortisol circulante. É comprovado também que fatores ambientais e genéticos permeiam a causa da depressão e o eixo HPA tem sido implicado na fisiopatologia de transtornos depressivos. O gene HSD11B1 que codifica a enzima 11?-hidroxiesteróide desidrogenase tipo1 que é a responsável por converter cortisona em cortisol permeia a função do eixo HPA. Com isso, polimorfismos genéticos no gene HSD11B1 podem afetar o risco para desenvolver depressão e o risco de suicídio. O objeto foi avaliar se genótipos e haplótipos do gene HSD11B1 estão associados com risco de depressão, com a gravidade dos sintomas e com o comportamento suicida, considerando o estresse precoce como um fator ambiental. Foram incluídos 107 pacientes depressivos e 67 pacientes saudáveis incluídos como controles. Todos os sujeitos foram submetidos a uma avaliação psicométrica com a Escala MINI, escala GRID-HAMD21, Questionário de Traumas Infantis CTQ e Escala Beck de Ideação Suicida. Foi encontrada associação significativa com o polimorfismo rs11119328 nos genótipos para risco aumentado de pelo menos uma tentativa de suicídio (OR: 12,53, p = 0,045) E uma associação de genótipos variantes do polimorfismo rs11811440 com humor eutímico para tratamento farmacológico otimizado (OR: 0,05, P = 0,027). Concluímos que os polimorfismos do gene HSD11B1 podem ser biomarcadores relevantes para detectar indivíduos geneticamente vulneráveis a desenvolver depressão e a cometer suicídio. / Depression has been considered one of the main cause of disability and is characterized by the presence of sad mood and loss of interest or pleasure, accompanied by somatic and cognitive changes that significantly affect the ability of the individual to function. Evidence suggests that the stress-related hormone, cortisol, is involved in the pathophysiology of depression in adults. This may be related to adverse experiences in childhood during early development, which could lead to increased vulnerability to developing depression and suicide attempt risk in adulthood. Cortisol has its release mediated by the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA) and the alteration of this axis can significantly affect the bioavailability of the circulating cortisol. It is also proven that environmental and genetic factors permeate the cause of depression and the HPA axis has been implicated in the pathophysiology of depressive disorders. The HSD11B1 gene encoding the 11?-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme that is responsible for converting cortisone to cortisol permeates HPA axis function. Thus, genetic polymorphisms in the HSD11B1 gene may affect the risk of developing depression and the risk of suicide. The objective was to evaluate if genotypes and haplotypes of the HSD11B1 gene are associated with risk of depression, with severity of symptoms and with suicidal behavior, considering early stress as an environmental factor. We included 107 depressive patients and 67 healthy patients included as controls. All subjects underwent a psychometric evaluation with the MINI Scale, GRID-HAMD21 Scale, Child Trauma Questionnaire CTQ and Beck Scale of Suicidal Ideation. It was found a significant association with rs11119328 polymorphism in genotypes at increased risk of at least one suicide attempt (OR: 12.53, p = 0.045) and an association of rs11811440 polymorphism genotypes with euthymic humor for optimized pharmacological treatment (OR: 0.05, P = 0.027). We conclude that HSD11B1 gene polymorphisms may be relevant biomarkers for detecting genetically vulnerable individuals to develop depression and commit suicide.

Diversos mecanismos estão envolvidos no processo de erupção dentária. O objetivo deste estudo foi avaliar se o sobrepeso/obesidade e os polimorfismos genéticos nos genes que codificam as metaloproteinases da matriz (MMPs) - 8 e -13 estão associados com a cronologia de erupção dos dentes permanentes, em crianças de Manaus - AM. Um total de 216 crianças de escolas públicas foram incluídas, com idade variando entre 9 e 12 anos. Inicialmente foi aplicado um questionário, contendo dados anamnésicos relevantes para a pesquisa. Em seguida, o índice de massa corporal escore-z foi calculado, e as crianças foram divididas em 2 grupos: crianças com peso normal e crianças com sobrepeso/obesidade (n=65). A seguir, foi efetuado o exame clínico, onde foram avaliados os dentes presentes na cavidade bucal e comparação com uma tabela de cronologia de erupção de dentes permanentes, sendo as crianças classificadas em 2 grupos: com atraso na cronologia de erupção e sem atraso na cronologia de erupção. Amostras de saliva de todos os participantes foram coletadas e utilizadas como fonte de DNA genômico. A genotipagem dos polimorfismos rs17099443 e rs3765620 em MMP8 e dos polimorfismos rs478927 e rs2252070 em MMP13 foi realizada pela análise do produto final de PCR, tecnologia Taqman. Os testes do qui-quadrado e/ou exato de Fisher foram utilizados para comparar crianças com e sem atraso de erupção. O grupo \"sobrepeso / obeso\" foi comparado com o grupo \"peso normal\" e comparado na proporção de 1:2. O teste de Shapiro-Wilk foi utilizado para verificar a normalidade dos dados. O teste t baseado na idade foi utilizado para comparação das médias entre os grupos. Uma análise de regressão linear usando idade e sexo como covariantes foi utilizada. O teste Anova com pós-teste de Tukey foi utilizado para comparar o número de dentes com atraso de erupção de acordo com o genótipo. O nível de significância adotado foi de 5%. Cento e vinte e sete crianças foram classificadas com peso normal e 65 foram classificadas com sobrepeso/obesidade (49 com sobrepeso e 16 com obesidade). A condição de sobrepeso/obesidade associouse ao sexo, no qual os meninos tiveram maior chance de apresentar condições de maior peso (OR = 1,84; IC 95% 1,06-3,37; p = 0,04). O número médio de dentes permanentes irrompidos foi maior no grupo sobrepeso/obesidade (p <0,001). A análise de regressão linear demonstrou que o estado nutricional, sexo e idade estavam fortemente associados ao número de dentes permanentes irrompidos (p<0,05). Concluiu-se que crianças manauaras com sobrepeso/obesidade apresentam aceleração da cronologia de erupção dentária, quando comparadas com crianças com peso normal. Não houve associação do gene MMP13 com atraso na cronologia de erupção e verificou-se que o polimorfismo rs17099443 em MMP8 está associado com atraso de erupção dentária, onde o genótipo GG e o alelo G foram encontrados mais frequentemente nas crianças com atraso da cronologia de erupção. Crianças com o genótipo GG nesse polimorfismo apresentavam um maior número de dentes permanentes com atraso na cronologia de erupção do que as crianças com os genótipos CC e CG / Many mechanisms are involved in the in the tooth eruption process. The aim of this study was to evaluate if overweight/obesity and genetic polymorphisms in genes that codify the matrix metalloproteinases (MMPs) - 8 and - 13 are associated with permanent tooth eruption chronology, in children from Manaus-AM. A total of 216 children from public were included, with the age ranging from 9 to 12 years old. Initially, a questionnaire was used containing anamnesic data relevant to the research. Body mass index z-score was calculated and the children were separated in two groups: normal weight children (n=127) and overweight/obesity children (n=65). The clinical examination was performed, the number of permanent teeth erupted in the oral cavity were evaluated and compared with a table of permanent tooth eruption chronology, in which the children were classified in two groups: with (n=126) and without delayed tooth eruption (n=90). Saliva samples were collected from all samples as a genomic DNA source. The genotyping of the polymorphisms rs17099443 and rs3765620 in MMP8, and of the polymorphisms rs478927 and rs2252070 in MMP13 were performed in the end-point analysis of the real time PCR, Taqman technology. Chi-square and/or Fisher exact tests were used to compare children with and without delayed tooth eruption. The &quot;overweight/obesity&quot; group was compared with &quot;normal weight&quot; group in the ratio 1:2. The Shapiro-Wilk test was used to verify the normality of the data. The t test was used based on the age was used to compare the means between groups. A linear regression analysis using age and gender and gender as co-variants was performed. Anova with Tukey posttest was used to compare the number of delayed tooth eruption according to the genotype. The significance level adopted was 5%. One hundred twenty-seven children were classified as normal weight and 65 as overweight/obesity (49 with overweight and 16 with obesity) Overweight/obesity condition was associated with gender, in which boys had a higher chance to present the condition (OR = 1.84; IC 95% 1.06-3.37; p = 0.04). The mean number of erupted permanent teeth was higher in the group overweight/obesity (p <0.001). The linear regression analysis demonstrated that the nutritional status, sex and age were associated with the number of erupted permanent teeth (p<0.05). In conclusion, children from Manaus with overweight/obesity presented an acceleration in the chronology of tooth eruption process in comparison with the normal weight children. The polymorphism rs17099443 in MMP8 is associated with delayed tooth eruption, and the genotype GG and the G allele were more frequent in the children with delayed on the chronology of tooth eruption. Children with GG genotype presented a higher number of permanent teeth with delayed on the chronology of tooth eruption than children with the genotypes CC and CG.

INTRODUÇÃO: Na patogênese da rotura do manguito rotador, diminuição da síntese e aumento da degradação das fibras colágenas são encontradas, associadas ao aumento da atividade das metaloproteinases da matriz 1 e 3 (MMP-1 e MMP-3). Há evidências que fatores genéticos estão envolvidos na produção das metaloproteinases e na etiologia da rotura do manguito rotador. O objetivo deste estudo foi avaliar a associação entre o polimorfismo genético das MMP-1 e MMP-3 com a rotura de espessura completa do manguito rotador. Como objetivos secundários, tivemos avaliar a correlação dos haplótipos da MMP-1 e MMP-3 com a rotura de espessura completa do manguito rotador e comparar se indíviduos com rotura transfixante do manguito rotador têm maior proporção de familiares com a mesma doença, em relação aos indíviduos controles. MÉTODOS: Avaliamos 64 pacientes com rotura transfixante do manguito rotador e 64 controles assintomáticos. Foram incluídos apenas pacientes com idade inferior a 65 anos e rotura de espessura completa não traumática. A rotura ou integridade do manguito rotador foi avaliada por ressonância magnética ou ultrassonografia em todos indivíduos. Os pacientes e os controles foram pareados por idade. O ácido desoxirribonucleico (DNA) dos voluntários foi obtido a partir de células epiteliais da mucosa bucal. Os genótipos das MMP-1 e MMP-3 foram determinados utilizando as técnicas de Reação em Cadeia de Polimerase (PCR) e Polimorfismo no Comprimento de Fragmentos de Restrição (RFLP). RESULTADOS: Observamos uma presença de 77% do alelo 1G e 64% do genótipo 1G/1G no grupo controle. Os pacientes com rotura transfixante do manguito rotador apresentaram uma taxa de 48% do alelo 2G e 73% de genótipos 1G/2G ou 2G/2G (p < 0,001). Indivíduos com genótipo 1G/2G e 2G/2G tiveram maior chance de ter uma rotura do manguito rotador: razão de chances (RC) igual a 4,8 (Intervalo de confiança de 95% [IC 95%] 2,1 a 11,0) e 5,2 (IC 95% 1,8 a 14,9), respectivamente. Também observamos uma distribuição significativamente diferente nos alelos e genótipos da MMP-3 (p = 0,045, p = 0,021, respectivamente) entre os casos e controles. Indivíduos com genótipo 5A/5A tiveram maior chance de apresentarem uma rotura do manguito rotador (RC 5,5; IC 95% 1,4 a 20,9). Indíviduos com haplótipo 2G/5A tiveram maior possibilidade de ter uma rotura do manguito rotador, este haplótipo foi encontrado em 42 de 64 pacientes (66%) e em 17 de 64 controles (27%), com razão de chances de 5,3 (IC 95% 2,5 a 11,3). Pacientes com rotura do manguito rotador relataram, em maior número (19 de 64 pacientes, 30%), a existência de familiares que realizaram tratamento para rotura do manguito rotador em relação aos pacientes controles (quatro de 64 pacientes, 6%; p = 0,001). CONCLUSÃO: O polimorfismo genético das MMP-1 e MMP-3 foi associado à rotura do manguito rotador / INTRODUCTION: In the pathogenesis of rotator cuff tear, decreased synthesis and increased degradation of collagen fibers are found, associated with an increase in activity of matrix metalloproteinases 1 and 3 (MMP-1 and MMP-3). There is evidence that genetic factors may be involved in metalloproteinase production and the etiology of rotator cuff tear. The aim of this study was to evaluate the association between the genetic polymorphism of MMP-1 and MMP-3 and full-thickness rotator cuff tear. As secondary aims, we measured the correlation of MMP-1 and MMP-3 haplotypes with full-thickness rotator cuff tears and compared if individuals with full-thickness rotator cuff tears have a higher proportion of relatives with the same disease than the control subjects. METHODS: We evaluated 64 patients with full-thickness rotator cuff tear and 64 asymptomatic controls. Patients aged below 65 years, with non-traumatic full thickness tears, were included. The rotator cuff tear or integrity was evaluated by magnetic resonance or ultrasound in all individuals. The patients and controls were paired by age. The deoxyribonucleic acid (DNA) of the volunteers was obtained from oral mucosa epithelial cells. MMP-1 and MMP-3 genotypes were determined using the Polimerase Chain Reaction (PCR) and Restriction Fragment Length Polymorphism (RFLP) assays. RESULTS: We observed a 77% presence of allele 1G and 64% of genotypes 1G/1G in the control group. The patients with full-thickness rotator cuff tear presented 48% of allele 2G and 73% of genotypes 1G/2G or 2G/2G (p < 0.001). Individuals with genotypes 1G/2G and 2G/2G were more likely to have a rotator cuff tear: odds ratio equal to 4.8 (95% confidence interval [95% CI] 2.1 to 11.0) and 5.2 (95% CI 1.8 to 14.9), respectively. We also observed a significantly different distribution in the alleles and genotypes of MMP-3 (p = 0.045, p = 0.021, respectively) among the cases and controls. Individuals with the 5A/5A genotype were more likely to have a rotator cuff tear (OR 5.5; 95% CI 1.4 to 20.9). Individuals with the haplotype 2G/5A were more likely to have rotator cuff tears develop, this haplotype was found in 42 of 64 patients (66%) and in 17 of 64 controls (27%) with odds ratio 5.3 (95% CI 2.5 to 11.3). Patients with rotator cuff tears reported, in higher number (19 of 64 patients, 30%), the existence of relatives who previously had treatment for rotator cuff tears compared to control patients (four of 64 patients, 6%; p = 0,001). CONCLUSION: The genetic polymorphism of MMP-1 and MMP-3 was associated with rotator cuff tear