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La copolymérisation radicalaire par ouverture de cycle contrôlée par les nitroxydes entre les esters méthacryliques et les acétals de cétène cycliques a permis de synthétiser des copolymères vinyliques bien contrôlés et dégradables contenant des fonctions esters le long de la chaine polymère. Plus précisément, des copolymérisations entre le 2-méthylène-4-phenyl-1,3-dioxolane (MPDL) et l’oligo(éthylène glycol) méthyl éther méthacrylate (OEGMA) ou le méthacrylate de méthyle (MMA) ont été amorcées par une alkoxyamine basée sur le nitroxyde SG1. Des copolymères de type P(OEGMA-co-MPDL) et P(MMA-co-MPDL) ont été obtenus et dégradés hydrolytiquement en conditions accélérées ou physiologiques. Leurs cinétiques de dégradation furent également comparées à celles de polyesters traditionnels (e.g., PLGA, PLA and PCL) où il a été montré que la dégradation des copolymères de P(OEGMA-co-MPDL) pouvait être ajustée par la stœchiométrie initiale en monomères et qu’elle se situait entre celles du PLA et du PCL. En revanche, les copolymères de P(MMA-co-MPDL), plus hydrophobes, ont présenté une hydrolyse très lente, bien inférieure à celle du PCL. Dans un deuxième temps, une nouvelle famille de prodrogues polymères dégradable a été synthétisé par copolymérisation radicalaire par ouverture de cycle contrôlée par les nitroxydes entre le MPDL et l’OEGMA ou le MMA, à partir d’un amorceur couplé à un principe actif (méthode du principe actif amorceur). Pour ce faire, la Gemcitabine, un principe actif anticancéreux, a été couplé à une alcoxyamine à base SG1 qui fut ensuite utilisée pour amorcer la réaction de copolymérisation. Les copolymères ainsi obtenus ont montré des propriétés de libération de la Gem et des activités cytotoxiques sur différentes lignées cellulaires en relation avec la nature de l’ester méthacrylique utilisé, la nature de la liaison entre la Gem et le copolymère ainsi que le taux de MPDL dans le copolymère. Cette étude nous a permis d’extraire des relations de type structure-activité importantes pour des développements futurs. / Nitroxide-mediated radical ring-opening copolymerization of methacrylic esters and cyclic ketene acetals was investigated and enabled the synthesis of well-defined degradable vinyl copolymers containing ester groups along the main chain, whose amount was readily adjusted by changing the initial comonomer feed. More specifically, the copolymerizations of 2-methylene-4-phenyl-1,3-dioxolane (MPDL) and either oligo(ethylene glycol) methyl ether methacrylate (OEGMA) or methyl methacrylate (MMA) were initiated by an alkoxyamine initiator based on the SG1 nitroxide. It led to a library of P(OEGMA-co-MPDL) and P(MMA-co-MPDL) materials that were hydrolytically degraded under both accelerated and physiological conditions. Their hydrolytic degradation kinetics were also benchmarked against traditional polyesters (e.g., PLGA, PLA and PCL) where P(OEGMA-co-MPDL) copolymers showed tunable degradation rates as function of the MPDL content, being in between those of PLA and PCL. Conversely, the more hydrophobic P(MMA-co-MPDL) copolymers exhibited much slower hydrolysis than that of PCL. In a second step, a new class of degradable polymer prodrugs was developed by nitroxide-mediated radical ring-opening copolymerization of MPDL with OEGMA or MMA, from a drug-bearing initiator (‘drug-initiated’ method). To do so, Gemcitabine, an anticancer drug, was derivatized with a SG1-based alkoxyamine to initiate the copolymerization reaction. The resulting degradable polymer prodrugs exhibited interesting characteristics in terms of drug release and in vitro cytotoxicity, depending on the nature of the methacrylic ester used, the nature of the linker between the drug and the polymer and the MPDL content. This study enabled us to extract important structure-activity relationships of great importance for further development.

Ce projet de thèse consistait à synthétiser de nouveaux bio-conjugués Lipide-Polymère fluorescents émettant dans le rouge lointain, composés d’une chaîne polymère portant à la fois de nombreux chromophores en position latérale et un lipide en extrémité de chaîne. La structure de ces bio-conjugués est basée sur des copolymères poly(N-acryloylmorpholine-co-N-acryloxysuccinimide), hydrophiles, réactifs, modulables et d’architecture contrôlée obtenus par le procédé RAFT. Les copolymères réactifs ont ensuite été utilisés pour le couplage, en position latérale, de chromophores émettant dans le rouge lointain. La stratégie utilisée pour la synthèse des bio-conjugués se divise en trois étapes : la synthèse d’Agents de Transfert de Chaîne (ATC) fonctionnalisés avec un lipide suivant un protocole déjà décrit suite à des travaux de notre équipe, et dont les étapes de purification ont été améliorées afin d’obtenir des ATC les plus purs possible (90% de pureté molaire) ; l’utilisation de ces ATC fonctionnels pour la synthèse de polymères α fonctionnels, et enfin, le couplage covalent, rapide et efficace, de chromophores en position latérale. Il a été mis en évidence que les ATC lipidiques permettent un très bon contrôle de la copolymérisation des monomères NAM et NAS. L’utilisation de la composition azéotropique pour ce couple de monomère permet également d’obtenir des chaînes polymère de microstructure très contrôlée et présentant des valeurs de Mn comprises entre 5 900 et 33 200 g.mol-1. Les propriétés optiques des bio-conjugués ont été déterminées, ce qui a permis de mettre en évidence que ces propriétés, et notamment le rendement quantique de fluorescence, sont très sensibles à la structure des bio-conjugués synthétisés. Tous les bio-conjugués présentent des brillances améliorées (jusqu’à 13 000 M-1.cm-1 dans l’eau et 50 0000 M-1.cm-1 dans CHCl3) par rapport à celle du chromophore. La capacité des bio-conjugués à interagir avec les bicouches lipidiques a été mise en évidence à travers l’utilisation de systèmes modèles (SUVs, LUVs et GUVs). Enfin, les évaluations biologiques réalisées ont montré à la fois une absence de cytotoxicité des bio-conjugués et une capacité de ces derniers à être internalisés rapidement (< 10 min) au sein de différentes lignées de cellules vivantes. / The aim of this study is to synthesize new far-red emitting fluorescent Lipid-Polymer conjugates, consisting of a polymer chain bearing both multiple fluorophores in lateral position and a lipid at one chain-end. These conjugates are based on an hydrophilic, reactive, flexible and controlled poly(N-acryloylmorpholine-co-N-acryloxysuccinimide) copolymer synthesized by the RAFT process. Multiple far-red emitting fluorophores were bound on the reactive copolymer in lateral position. The strategy used in this study consists of three different steps: Chain Transfer Agents (CTA) functionalized with a lipid were synthesized following a protocol already described in our team, the purity of these CTA was improved (90% molar purity); the use of these CTA for the synthesis of α functional polymers, and finally, the very efficient covalent binding of fluorophores in lateral position. We showed that the lipid-CTA enable a very good control of the NAM/NAS copolymerization. The azeotropic composition enables the synthesis of polymer chains with a controlled composition and with Mn values varying from 5 900 to 33 200 g.mol-1. The optical properties of the bio-conjugates were determined, and we showed that these properties (the fluorescence quantum yield especially) are structure sensitive. All of them show an improved brightness (13 000 M-1.cm-1 in water and 50 000 M-1.cm-1 in CHCl3) compared to the brightness of the free fluorophore. The ability of the bio-conjugates to interact with lipid bilayers was proved using model systems (SUVs, LUVs and GUVs). Finally, biological evaluations showed both an absence of cytotoxicity and an ability of the conjugates to be quickly internalized in leaving cells (< 10 min).

Cette thèse a pour objet la construction d'estimateurs non-linéaires à base d'observateurs asymptotiques. Dans un premier temps nous développons un observateur destiné à estimer des concentrations en réactifs dans un réacteur de polymérisation du groupe TOTAL. Dans un deuxième temps, nous nous posons des questions d'ordre plus théorique sur l'utilisation des symétries dans la conception d'observateurs non-linéaires. Le réacteur que nous avons considéré est un réacteur de polymérisation haute pression qui produit des polymères de type plastique composés de deux ou trois monomères. L'estimation des concentrations en certains réactifs dans les différentes zones du réacteur repose sur la modélisation de la réaction. Le modèle consiste principalement un bilan de matière, d'énergie, et l'utilisation de modèles de cinétique chimique. Ensuite via les équations du modèle et les mesures de températures et débits, on remonte aux concentrations en temps réel. L'estimateur construit est non-linéaire, et la convergence repose sur une structure triangulaire. Cet estimateur a été installé et validé sur l'unité industrielle. La convergence de l'estimateur envisagé est indépendante du choix des unités dans lesquelles on écrit les bilans. Nous nous sommes interrogés sur la possibilité, quand on fait un observateur pour les concentrations, d'écrire des termes de correction indépendants des unités. A cet effet nous avons considéré un exemple plus académique : un réacteur chimique exothermique, pour lequel on mesure les températures et les débits, et où la cinétique chimique est d'ordre 1. On veut estimer certaines concentrations, et l'on souhaite que les propriétés de convergence soient indépendantes des unités. Cette étude a montré qu'une approche basée sur les symétries pouvait suggérer des termes de correction nonlinéaires puis des changements de variables propices à l'étude de la convergence globale, pour des observateurs dont la forme est du type observateur de Luenberger ou filtre Kalman Etendu. Ensuite, nous avons développé une méthode générale pour écrire de manière systématique les termes de corrections qui préservent les symétries. La contribution théorique principale de la thèse est de donner une méthode pour construire tous les termes de corrections non-linéaires qui préservent les symétries. On remet ensuite en perspective la notion d'erreur entre l'état et son estimée en proposant la notion d'erreur invariante. La dynamique de cette erreur invariante possède alors des propriétés fort intéressantes. En particulier, elle est indépendante de la trajectoire du système pour un système invariant à gauche sur un groupe de Lie. On applique alors cette nouvelle théorie des observateurs invariants à principalement trois exemples, un réacteur chimique pour lequel on construit un observateur globalement convergent, un exemple de voiture non-holonome où l'on construit un observateur presque globalement convergent, et un exemple emprunté au domaine de la navigation inertielle aidée par des mesures de vitesse pour lequel on obtient la convergence locale autour de toute trajectoire et tel que le comportement global de l'erreur est indépendant de la trajectoire et des entrées. Bien que nous n'ayons abordé en détail que les situations où la dimension du groupe reste inférieure à celle de l'état, il est très naturel d'envisager de traiter avec une approche analogue des cas plus généraux. Tel est l'objet de la dernière partie de la thèse avec quatre exemples. La synthèse d'observateur réduit pour une classe de système Lagrangien dont on mesure la position : le groupe de transformation est celui des changements de coordonnées sur l'espace de configuration. Les modèles de type Saint-Venant qui interviennent dans les modèles océanographiques : l'espace d'état est de dimension infinie car les modèles sont à base d'équations aux dérivées partielles. La fusion de données en navigation inertielle avec comme mesure une image et donc une sortie de dimension infinie. Enfin, l'estimation paramétrique d'un système quantique à deux états où la dimension du groupe est un peu plus grande que celle de l'état.

Un matériau adaptatif ou " intelligent " est capable de modifier spontanément ses propriétés physico-chimiques en réponse à un stimulus (température, pH, etc.). Les surfaces sensibles à un stimulus mécanique constituent une nouvelle catégorie de matériaux adaptatifs capables de montrer des changements de propriétés de surface sous l'effet d'une contrainte mécanique. Dans ce contexte, ces travaux se concentrent sur l'adsorption d'objets biologiques tels que des protéines sur un support élastique. L'objectif étant de contrôler cette adsorption en fonction du taux d'étirement du substrat. Les élastomères de silicone (PDMS), de par leur élasticité et leur faible toxicité, constituent des supports de choix pour l'élaboration de telles surfaces. Ces matériaux polymère sont largement utilisés dans le domaine médical et en microfluidique.La première étape d'élaboration consiste à rendre la surface du support de PDMS chimiquement réactive. Pour des temps de traitement courts, la polymérisation plasma de l'anhydride maléique permet d'introduire des groupements réactifs à la surface du PDMS, tout en conservant ses propriétés élastiques à l'échelle locale.Les substrats de PDMS traités présentent des propriétés acide-base de surface qui sont caractéristiques des groupements diacide du film polymère plasma. Le degré d'ionisation et les propriétés d'adhésion de ces surfaces sont étudiés en fonction du pH. L'évolution de ces propriétés sous élongation atteste de l'effet de dilution des groupements réactifs de surface.Le support étirable et réactif est ensuite fonctionnalisé avec des systèmes constitués de polymères et de récepteurs spécifiques. D'une part, les chaînes de poly(éthylèneglycol) (Peg) présentent des propriétés de résistance à l'adsorption de protéines. D'autre part, la biotine est un récepteur capable de se lier spécifiquement à une protéine, la streptavidine. En combinant le greffage covalent des Pegs et de la biotine sur le substrat de PDMS, on obtient une surface bi-fonctionnelle. L'objectif est de masquer la biotine avec les Pegs lorsque le substrat est à l'état relaxé, puis de promouvoir l'adsorption spécifique de la streptavidine sous élongation, afin d'obtenir un système de reconnaissance moléculaire sensible à un stimulus mécanique.

Cette thèse présente un travail de synthèse et caractérisation de nanocomposites polymères en utilisant comme charge les hydroxydes doubles lamellaires (HDL). Dans la première partie, nous avons caractérisé la charge réactive résultante de l'intercalation des tensio-actifs monomères tels que le sulfopropylméthacrylate (SPMA), le 4[12(methacryloylamino)dodecanoylamino]benzènesulfonate (MADABS) et le 2-acrylamido-2-methyl-1-propane sulfonique (AMPS). De même, des autres phases hybrides obtenues à partir de poly(SPMA) et poly(AMPS) ont été caractérisées. La polymérisation in-situ est réalisée dans le cas de SPMA et AMPS par les spectroscopies (IR et RMN13 C CP-MAS). Pour les nancomposites polymères obtenus à partir de la dispersion des charges HDL hybrides, une structure intercalée a été observée dans le cas de SPMA et MADABS et une autre non miscible dans le cas de AMPS. Des résultats rhéologiques intéressants sont trouvés : dans le cas de SPMA quelque soit la nature des phases hybrides, par la formation d'un réseau de type gel structuré entre la charge et le polymère. Les résultats de rhéologie et de TEM montrent que la nature physico-chimique de la charge est un facteur déterminant dans la dispersion et la structuration du réseau de percolation de charge. Dans la deuxième partie, nous avons caractérisé (DRX, IR, et RMN) la charge fonctionnelle résultante de l'intercalation des colorants tels que : -acid Orange 6 (C12 H9 O5 N2 S Na), direct yellow 50 (C35 H28 N6 O13 S4 Na4), red 75 (C33 H16 O15 N8 S4 Na4), acid green 25 (C28 H22 N2 O8 S2 Na2) et Evan blue (C34 H28 N6 O16 S4) ; Trypan blue (Niagara blue) (C34 H28 N6 014 S4). La carte de densité électronique a montré un arrangement en position inclinée dans l'espace interlamellaire d'un angle de 35° selon l'axe est proposé avant le traitement hydrothermal et en position parallèle après traitement pour le Yellow dans l'espace interfeuillet de l'HDL. L'effet protecteur de la structure HDL est montré puisqu'une stabilité en température des propriétés optiques est observée. Une amélioration des propriétés rhéologiques pour les nanocomposites formés est observée dans le cas de Orange et Niagara par rapport au polystyrène seul. Ceci est expliqué par des interactions de type friction entre les chaînes de PS et les molécules colorantes présentes en surfaces des cristallites, la structure des PS nanocomposites restant apparemment non miscible.

Une macroalcoxyamine hydrosoluble (poly(acide acrylique) fonctionnalisé par le nitroxyde SG1) a été utilisée avec succès en polymérisation radicalaire contrôlée en milieux aqueux dispersés. En émulsion, des latex de poly(acrylate de n-butyle), de polystyrène et de copolymères correspondants ont pu être obtenus pour la première fois selon un procédé émulsion batch ab initio, procédé le plus viable industriellement. Le mode opératoire ne requiert pas l'utilisation de tensioactifs classiques. Des particules de copolymères dibloc à cœur hydrophobe et écorce polyélectrolyte avec un diamètre moyen compris entre 30 et 100 nm sont synthétisées au sein de suspensions pouvant atteindre des taux de solide de 40 wt.%. Les masses molaires et les indices de polymolécularité révèlent le caractère contrôlé de la polymérisation en dépit d'une efficacité d'amorçage déficiente. Différents paramètres permettant de modifier les masses molaires des polymères et la taille des particules ont été mis en évidence. Le mécanisme de formation des particules est discuté ainsi que la cinétique de polymérisation dans les particules. En dispersion, des particules de poly(N,N-diéthylacrylamide) dissociables thermiquement et réversiblement ont été synthétisées avec des caractéristiques macromoléculaires et colloïdales proches de celles obtenues en émulsion et ce, jusqu'à 40 wt.% de taux de solide. Par l'introduction d'un monomère réticulant selon un procédé batch ou semi-batch, des nanogels thermosensibles sont produits. Ce résultat constitue une avancée majeure dans ce domaine puisque, pour la première fois, une suspension concentrée de nanogels de faibles diamètres a pu être obtenue sans tensioactif.

Les calpaïnes sont des protéases à cystéine de type papaïne identifiées depuis plusieurs décennies. Parce que leur expression est cytosolique et parce que leur activité est contrôlée par la concentration de Ca2+, il est maintenant admis qu'elles jouent un rôle essentiel dans la signalisation intracellulaire. Elles participent ainsi au contrôle de l'apoptose, de la prolifération, de l'adhérence à la matrice extracellulaire et de la mobilité cellulaire. Il n'est donc pas étonnant qu'elles soient impliquées dans les pathologies lourdes (dystrophies musculaires, ischémies, dégénérescences neuronales, mobilité cellulaire invasive). L'objectif de nos recherches est d'élucider les mécanismes d'activation de différentes calpaïnes (Capn1,Capn2, Capn3) et les voies de signalisation qu'elles mettent en jeu. En effet, l'association de la calpaïne 3 avec la titine est un élément essentiel dans la régulation et l'activation de la protéase. Dans ce cadre, ce travail visait à caractériser les interactions moléculaires des calpaïnes 1 et 3 avec la région N1 de la titine humaine. Nous avons pu montré que cette région pouvait fixer très fortement du calcium permettant la polymérisation des molécules de titine. Cette structuration calcium dépendante conditionne la fixation de la µ-calpaïne sur le domaine I4 de la titine. La seconde partie du travail a permis de caractériser la colocalisation de la calpaïne 3 avec la calpaïne 1 au niveau du domaine I5. A l'inverse de la µ-calpaïne , l'association de la calpaïne 3 ne semble pas dépendre de la structure de la titine mais plutôt des changements structuraux pouvant intervenir sur la protéase elle-même quand elle fixe du calcium. A la lumière de ces résultats, la titine apparaît comme un régulateur de l'action calpainolytique

Les images de molécules ont été dessinées avec le logiciel Chemdraw version 11.0 / Le N,N’-Di(S-phenylethyl)-2-amino-4-imino-pent-2-ène, S,S-nacnacCH(Me)PhH, 2.1a, le N,N’-dibenzyl-2-amino-4-imino-pent-2-ène, nacnacBnH, 2.1b, et le N,N’- dibenzyl-2-amino-4-iminopent-2-chloro-ène, Cl-nacnacBnH, réagissent avec le Zn[N(SiMe3)2]2 pour former les complexes nacnacZnN(SiMe3)2 correspondants. En réaction avec l’isopropanol, ils forment les nacnacZnOiPr, 2.7a, 2.7b et 3.3. Tous ces complexes sont actifs en polymérisation du rac-lactide par une réaction de premier ordre en lactide. Les polymères obtenus montrent une préférence hétérotactique, avec une valeur de Pr = 0.84 – 0.87 (2.7a), 0.65 – 0.71 (2.7b) et 0,59 – 0,65 (3.3). Le changement du groupement N-alkyles de chiral vers achiral a permis de descendre la valeur de Pr. Cette baisse a été encore plus prononcée en présence d’un groupement électronattracteur à l’arrière du ligand. Un complexe analogue a été synthétisé en changeant la nature du centre métallique pour du Mg, ce qui a augmenté grandement la vitesse de réaction de polymérisation (de 1.5 h à 0.5 h pour 98 % de conv.). Le polylactide résultant (PLA) est atactique à température ambiante mais a montré une préférence isotactique à basses températures. / N,N’-Di(S-phenylethyl)-2-amino-4-imino-pent-2-ene, S,S-nacnacCH(Me)PhH, 2.1a, N,N’-dibenzyl-2-amino-4-imino-pent-2-ene, nacnacBnH, 2.1b, and N,N’- dibenzyl-2-amino-4-iminopent-2-chloro-ene, Cl-nacnacBnH, react with Zn[N(SiMe3)2]2 to form the corresponding nacnacZnN(SiMe3)2 complexes. From further reactions with isopropanol nacnacZnOiPr, 2.7a, 2.7b and 3.3, were obtained. All complexes were catalytically active for the polymerisation of rac-lactide with apparent first-order reaction rates in lactide. Obtained polymers showed heterotactic preference, with Pr = 0.84 – 0.87 (2.7a), 0.65 – 0.71 (2.7b) and 0.59 – 0.65 (3.3). Changing N-alkyl substituents from chiral to achiral resulted in a drop in Pr. The value increased with an electron-poor substituant on the backbone. The Mg analogous complex greatly increased the polymerization rate (from 1.5 h to 0.5 h for 98 % conv.). The resulting polylactide (PLA) was atactic at room temperature, but showed a slight preference for isotacticity at lower temperatures.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.