ABSTRACT Effective drug delivery to ocular tissues is an unmet challenge that has significant potential to improve the treatment of ocular diseases. Whether the intended drug delivery target is the anterior or posterior segment, the eye’s efficient natural protection mechanisms prevent effective and sustained drug delivery. Anatomical and physiological barriers including the rapid tear turnover that effectively washes away topically applied drugs, the impermeable characteristics of the cornea, conjunctiva, and sclera, and the tight junctions in the blood-ocular barriers make conventional drug delivery methods ineffective. New materials that are able to overcome these barriers are essential to improving the sustained delivery of ophthalmic therapeutics to the intended targets within the eye. This thesis will explore two polymeric drug delivery systems that have the potential to improve therapeutic delivery to ocular tissues. Chapter 1 will discuss the anatomical and physiological barriers to ophthalmic drug delivery and overview current research in this area. Chapter 2 will discuss the synthesis of N-isopropylacrylamide-based copolymers with adjustable gelation temperatures based on composition and molecular weight. Chapter 3 will discuss further development of these copolymers into an injectable, thermoresponsive, and resorbable polymeric drug delivery system intended for the treatment of diseases in the posterior segment. Chapter 4 will discuss the development of mucoadhesive polymeric micelle nanoparticles based on phenylboronic acid intended for topical administration of ophthalmic therapeutics. Finally, Chapter 5 will provide an overview of potential future work on these materials that could further develop and broaden their therapeutic use. / Thesis / Master of Science in Biomedical Engineering

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The purpose of this study is to gain a better understanding about the police profession's impact on the singular individual, with a focus on roles, regions and emotions. The main question is to understand if and then so, how individuals outside of work will be affected of the profession and professional events. In order to answer this question I carried out six semi-structured in-depth interviews with police officers who worked at the main office in a police region in a midsize city in Sweden. To ensure reliability and allow readers to conduct their own assessments the quotations in this study are anonymous. The analysis of the collected material is based on selected parts of Goffman's theories about dramaturgical perspective as well as selected emotion theories. Those theoretical frameworks are focused to explain, understand and see the consequences for the individual roles, role characters, emotions and the emotional work; which is what this study focuses on. Previous researches has brought inspiration for this study purpose and question, but also given me a deeper understanding of the professionalism of the Police. This study confirms that a certain distinction about the professional role and the individual role is desirable when a small or no personal distinction at all regarding the occupation or workplace can result in stress or burnout. The study shows that Police employees may also be imposed on the front region professionally, when interacting with others when the audience knows the profession of the individual, which results in a lack posterior region where the individual is forced to act upon the audience's expectations of police professionalism. The fact that it is the audience that decides the region and role definition as well as the persona identity of the police together with the social norms and legislation that the police is obliged to act upon it shows that it is hard for the police to step out of the profession and the role of the police even out of duty. The study also shows that the police profession also could be seen thru an emotional aspect where the emotions of the individual both are bought and sold. The emotions of the police could be restricted to the time duty when the police are inclined to act with confidence, respect and self-control. / Syftet med studien är att få en ökad förståelse kring det polisiära yrkets påverkan på den enskilde individen med fokus på roller, regioner samt emotioner. Påverkas individen utanför arbetet av yrket och yrkeshändelser och i så fall hur? För att besvara studiens frågeställning genomfördes sex stycken halvstrukturerade djupintervjuer med poliser som arbetar i yttre tjänst i en mellanstor svensk stad. För att säkerställa reliabiliteten samt tillåta läsarna att genomföra egna bedömningar lyfts anonymiserade och analyserade citat i studiens resultat och analysdel. Analyseringen av materialet sker utifrån valda delar av Goffmans dramaturgiska perspektiv samt valda emotionsteorier. De teoretiska referensramarna fokuserar på att förklara, förstå samt se konsekvenser för individuella roller, rollgestalter, emotioner och det emotionella arbetet utifrån olika faktorer. Tidigare forskning inom ämnesområdet har tillfört både inspiration för denna studies syfte och frågeställning, men även gett en djupare förståelse för det polisiära yrket. Denna studie visar att en viss distinktion kring yrkesrollen och den individuella rollen är önskvärd då en liten eller ingen distinktion kring yrket eller arbetsplatsen kan resultera i både stress och utbrändhet. Polisanställda kan även påtvingas den främre yrkesrollsgestalten under interaktion med andra om publiken får veta individens yrkesroll, detta resulterar i en avsaknad bakre region där individen tvingas agera utifrån publikens polisära egenskapsförväntningar. På grund av att publiken bestämmer region och rollgestalt samt polisförordningens lagar, som inkluderar bestämmelser som även tjänstlediga poliser måste tillämpa, kan en personlighetsförändring upplevas av antingen omgivningen eller av individen själv. Polisyrket ska även ses som ett emotionsarbete där individens känslor både är köpta och sålda. Polisens emotioner är begränsade under arbetstid då poliser ska agera med aktning, utge en förtroendegivande känsla samt ha självkontroll.

The evolution and development of eyespot and non-eyespot colour pattern elements was studied in Vanessa butterflies using a phylogenetic approach. A Bayesian phylogeny of the genus Vanessa was reconstructed from 7750 DNA base pairs from 10 genes. Twenty-four non-eyespot and forty-four eyespot color pattern elements from the Nymphalid ground plan were defined and studied and their evolutionary history was traced on the Vanessa phylogeny. Ancestral character states were predicted and the direction of evolutionary changes was inferred for all characters. Five serially arranged eyespots were predicted for the ancestral Vanessa on all wing surfaces. Homologous eyespot and non-eyespot characters on the surfaces of the forewing were more similar than those on the surfaces of the hindwing. Homologous eyespot characters on the dorsal surfaces of fore and hindwings show more similarities than the ventral surfaces, in contrast to what was found for non-eyespot characters. Independent Contrast analysis was also used to study correlations between eyespot characters. Independent Contrast analysis revealed significant correlations between eyespots 2 and 5 and eyespots 3 and 4 on all wing surfaces. This consistency among highly variable eyespot characters suggested a structural hypothesis: the existence of a Far-Posterior (F-P) compartment boundary and organizer could be responsible for the observed correlations. This hypothesis was tested in several ways. First, examination of wing patterns across species from all families of butterflies revealed correspondence between wing cells 1 and 4 and between cells 2 and 3. Second, evaluation of spontaneous mitotic clones in butterflies and moths reveals a peak abundance of clonal boundaries along the vein dividing wing cells 2 and 3. Finally, experimentally generated FLP/FRT mitotic wing clones produced in Drosophila, reveal a clonal boundary posterior to the L5 wing vein, which is homologous to the vein dividing wing cells 3 and 4 in butterflies. Collectively, this suggests the existence of an additional compartment boundary associated with an organizer in wing cell 3 responsible for patterning the posterior portion of insect wings. A model is proposed that predicts that the wing developmental compartment boundaries produce unique combinations of gene expression for each wing sector, permitting eyespot individuation. / February 2016

In unserem alltäglichen Leben ist Sprache ein unerlässliches Mittel für Kommunikation und die Umsetzung sozialer Interaktionen. Sprache kann in zwei verschiedene Modalitäten unterteilt werden, in die auditorische und die visuelle Modalität. Die auditorische Modalität umfasst gesprochene Sprache, wohingegen die visuelle Modalität vom geschriebenen Teil der Sprache gebildet wird. Auch wenn ein Tag ohne Sprechen für die meisten von uns unvorstellbar ist, hat die bisherige Forschung die Untersuchung von Effekten bei der Verarbeitung von emotionalem Bedeutungsinhalt in gesprochener Sprache, im Gegensatz zu der Verarbeitung von geschriebener Sprache, vernachlässigt. Die Verarbeitung des emotionalen Bedeutungsinhalts von geschriebenen Wörtern hat eine Vielzahl von Studien mit Hilfe von ereigniskorrelierten Potentialen (EKPs) ausführlich untersucht. Im Gegensatz dazu wurde der emotionale Bedeutungsinhalt bei der Verarbeitung von gesprochener Sprache nur gelegentlich und meist entweder in seiner Interaktion mit emotionaler Prosodie oder fokussiert auf die Existenz einer spezifischen EKP Komponente untersucht. Daher bleibt die Frage offen, wie und an welchen Verarbeitungsschritten der emotionale Inhalt gesprochener Sprache ereigniskorrelierte Potentiale beeinflusst, unabhängig von emotionaler Prosodie und der Frage, ob Gemeinsamkeiten mit der Verarbeitung von geschriebenen emotionalen Wörtern bestehen. In dieser Dissertation untersuche ich die Verarbeitung von gesprochenen Einzelwörtern mit positivem, neutralem und negativem Inhalt, mit der erkenntnisleitenden Fragestellung, ob der emotionale Inhalt von gesprochenen Wörtern Emotionseffekte in EKPs hervorruft und ob diese vergleichbar sind zu denen, die für geschriebene Wörter gezeigt wurden. In der ersten dieser Dissertation zugrundeliegenden Studie wurden gesprochene Wörter mit emotionalem und neutralem Inhalt den Versuchspersonen in zwei verschiedenen Lautstärken präsentiert, um mögliche Interaktionen mit bottom-up Aufmerksamkeitseffekten, geleitet durch die Größe des Stimulus, zu erklären. Für visuelle Stimuli mit emotionalem Inhalt, wie Bilder oder geschriebene Wörter, hat die Größe des Stimulus erhöhte emotions-bedingte EKPs hervorgerufen, zum Beispiel auf der Ebene der early posterior negativity (EPN). Es wurde untersucht, ob diese erhöhte Relevanz von größeren visuellen Stimuli auf die auditorische Modalität übertragbar sein könnte. Negativer emotionaler Bedeutungsinhalt führt zu einer erhöhten frontalen Positivierung und einer parieto-okzipitalen Negativierung zwischen 370 und 530 Millisekunden. Diese Komponente zeigt Ähnlichkeit mit der visuellen EPN, obwohl sich die Negativierung zu zentraleren Arealen der Kopfoberfläche ausweitet. Daher stellt sich die Frage, ob diese Komponente das auditorische Pendant zu einer visuellen EPN darstellen könnte. Entscheidend ist hier, dass keine Interaktion dieser emotions-bedingten EKP Komponente mit dem Lautstärkefaktor beobachtet werden kann. Die folgenden Vergleichsaspekte deuten auf umfassendere Unterschiede zwischen visueller und auditorischer Sprachverarbeitung hin: die fehlende Interaktion zwischen der Größe des Stimulus und der Emotionseffekte, die Unterschiede in den Topographien der Emotionseffekte sowie unterschiedliche Latenzen verglichen zu der visuellen EPN. Der zweite Teil dieser Dissertation ist auf einen direkteren Vergleich von Emotionseffekten in der visuellen und auditorischen Modalität ausgerichtet. Zu diesem Zweck wurde eine zweite Studie durchgeführt, in der Versuchspersonen dieselben Wörter in geschriebener und gesprochener Modalität präsentiert bekamen. Die gesprochenen Wörter wurden dabei sowohl von einer Computerstimme (Experiment 1) als auch von einer menschlichen Stimme (Experiment 2) produziert. Diese Studie wurde konzipiert, um die Existenz einer „auditorischen EPN“ und ihre Randbedingungen zu untersuchen. Darüber hinaus sollte die These überprüft werden, ob die höhere soziale Relevanz einer menschlichen Stimme die Emotionseffekte vergrößert. In beiden Experimenten zeigen sich Emotionseffekte. Für geschriebene Wörter zwischen 230 und 400 Millisekunden, im Zeitbereich der early posterior negativity, für gesprochene Wörter zwischen 460 und 510 Millisekunden. Wenn man die Verteilung der EKP Differenzen zwischen emotionalen und neutralen auditorischen Wörtern berücksichtigt, zeigen die Effekte interessanterweise sogar eine größere Ähnlichkeit mit der visuellen EPN als die Ergebnisse des ersten Teils dieser Dissertation. Eine Quellenlokalisierung ergab vergleichbare neuronale Generatoren im superioren parietalen Lobus (SPL) und im inferioren temporalen Lobus (IPL), sowohl im visuellen als auch im „auditorischen EPN“ Zeitfenster. Diese Befunde deuten auf Gemeinsamkeiten in der Verarbeitung emotionaler Inhalte über die Modalitäten hinweg hin, die – zumindest teilweise – durch das gleiche neuronale System gestützt werden. Trotzdem erscheinen diese Gemeinsamkeiten überraschend, da für die visuelle EPN angenommen wird, dass sie eine verstärkte sensorische Enkodierung für emotionale Stimuli in visuellen Arealen abbildet. Die oben beschriebenen und in diesen Studien gezeigten Emotionseffekte unterscheiden sich bezüglich ihrer Latenzen, Topographien und der Valenz, welche den Effekt hervorruft (positiv oder negativ). Im letzten Teil der Dissertation wurden daher systematisch Unterschiede zwischen den Studien untersucht um potenzielle Ursachen für die oben aufgeführten Unterschiede in den Emotionseffekten bestimmen zu können. Es zeigen sich Geschlechterunterschiede in den Topographien in Studie 2, die jedoch nicht die gefundenen Unterscheide in den Emotionseffekten zwischen den beiden Studien erklären können. Es wird angenommen, dass beide Studien die gleiche auditorische emotions-bedingte Komponente (AEK) in einem vergleichbaren Zeitfenster (Studie 1: 477 530 ms; Studie 2: 464 515 ms) hervorrufen, welcher in der ersten Studie eine N400-ähnlichen Verteilung vorausgegangen ist. Obwohl keine Interaktionen zwischen emotionalem Inhalt und Lautstärke aufgezeigt werden können, gehe ich davon aus, dass die Manipulation der Lautstärke in der ersten Studie den Kontext des Experiments verändert, und so den früheren Effekt ausgelöst hat. Auch wenn keine verifizierbaren Ursachen für die beschriebenen Unterschiede zwischen den Emotionseffekten aufgezeigt werden konnten, ist es mir mit dieser Dissertation gelungen, die Existenz einer auditorischen emotions-bedingten Komponente zu zeigen, die durch emotionalen (in Vergleich zu neutralem) Inhalt während der Verarbeitung von gesprochener Sprache hervorgerufen wird. Diese Komponente spiegelt sich in einer anterioren Positivierung und einer posterioren Negativierung zwischen 460 und 520 Millisekunden nach Wortbeginn wider. Diese zeigt sich gleichbleibend, unabhängig von der sozialen Signifikanz der Stimme des Sprechers oder der Manipulation der Lautstärke. Bezüglich eines Vergleich des zugrundeliegenden neuronalen Netzwerkes während der Verarbeitung des Inhalts von gesprochenen und geschriebenen Wörtern, kann man annehmen, dass die Verarbeitung Hirnareale aktiviert, die zumindest teilweise im SPL und IPL liegen. Obwohl die Verteilung der AEK eine hohe Ähnlichkeit zur visuellen EPN aufzeigt, kann man nicht annehmen, dass dieser Effekt ein auditorisches Pendant darstellt. Diese Schlussfolgerung beruht darauf, dass sich eine typische EPN-Verteilung nur bei der Berechnung der Differenzkurven von emotionalen und neutralen Stimuli zeigt. Die daraus resultierende posteriore Negativierung spiegelt eine erhöhte Aktivierung von visuellen Arealen - hervorgerufen durch emotionale Stimuli - wider. Die Analyse der zugrundeliegenden neuronalen Generatoren für den Unterschied zwischen auditorischen emotionalen und neutralen Stimuli liefert keine signifikanten Ergebnisse. Trotzdem zeigen die zugrundeliegenden Topographien der einzelnen Emotionskategorien, dass die Gemeinsamkeit auf der Ebene der Differenzkurven aus völlig unterschiedlichen Verteilungen resultiert. Zukünftige Forschung müsste das auditorische Stimulusmaterial bezüglich der Wortlänge oder des Worterkennungspunktes strikter kontrollieren, um den zeitlichen Jitter in den Daten zu reduzieren und somit die neuronalen Generatoren einer auditorischen emotions-bedingten Komponente besser bestimmen zu können.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Contexte : Jusqu’à 90% des fumeurs qui tentent d’arrêter de fumer vont rechuter dans l’année suivant la date d’arrêt. L’impulsivité, au même titre que le « craving », a démontré être un bon facteur de prédiction de la rechute tabagique. Ainsi, la présente étude visait à évaluer, à l’aide de la neuroimagerie fonctionnelle, l’influence de l’impulsivité sur les mécanismes neuronaux du « craving » de la cigarette. Parmi les régions cérébrales impliquées dans le « craving » de la nicotine, les cortex préfrontal dorsolatéral, orbitofrontal et cingulaire sont d’importantes structures dans les processus de contrôle de soi. Méthodes : 31 fumeurs chroniques ont passé une session de neuroimagerie durant laquelle ils devaient regarder des images appétitives de cigarettes et des images neutres. Ils ont ensuite dû inscrire le « craving » ressenti à la vue des images et répondre à un questionnaire portant sur les traits de personnalité de l’impulsivité (BIS-11). Résultats : Tel qu’attendu, le score d’impulsivité était positivement corrélé au « craving » rapporté par les participants à la vue d’images de cigarettes. Au niveau cérébral, plus les fumeurs présentaient de forts traits d’impulsivité, moins grande était l’activité du cortex cingulaire postérieur (CCP) durant le « craving ». Enfin, l’activité du CCP présentait une connectivité fonctionnelle négative avec l’insula, le cortex préfrontal dorsolatéral et le cortex cingulaire antérieur. Conclusions : Comme le CCP est le siège des processus de mentalisation et de référence à soi, nous suggérons que plus les fumeurs étaient impulsifs, moins ils prenaient conscience de leur état et moins ils en exerçaient un contrôle, donc plus ils ressentaient de forts « cravings ». En poussant plus loin, nos résultats mettent l’accent sur l’aspect identitaire (le soi, les mémoires autobiographiques) et l’aspect d’introspection en toxicomanie : deux avenues à explorer. / Background: 90% of cigarette smokers attempting to quit smoking relapse by one-year following their quit date. Impulsivity, as well as cue-induced cravings, have been shown to be good predictors of relapse for tobacco smoking; however, no study to date has examined their interaction and its neural substrates. The goal of this study was to determine the neural influence of trait impulsivity during functional imaging of cue-induced cigarette cravings. Among the brain regions involved in nicotine craving, the dorsolateral prefrontal cortex, the orbitofrontal as well as the cingulate cortex all play a significant role in self-control processes. Methods: Thirty-one chronic smokers passively viewed appetitive smoking-related and neutral images while being scanned. Participants also reported their level of craving and completed the BIS-11, a measure of trait impulsivity. Results: As hypothesized, we observed a significant positive relationship between impulsivity scores and reported craving. Impulsivity scores were negatively correlated with activity in the posterior cingulate cortex (PCC). The insula, dorsal anterior cingulate cortex and dorsolateral prefrontal cortex presented a negative connectivity with the PCC. Conclusions: Given that the PCC is involved in mentalization and self-relevant processing, it is possible that greater trait impulsivity in smokers is associated to a lower tendency to understand and use one’s mental and physical state to guide behavior. This may weaken their capacity for self-control and consequently, promotes more automatic and stronger cue-elicited smoking urges. Furthermore, our results highlight the important but undervalued role of identity (the self and autobiographic memories) and mindfulness in addiction.

L’ADHD (Attention-deficit/hyperactivity disorder) est une maladie du développement caractérisée par l’impulsivité, l’hyperactivité, et l’inattention. Les voies neuronales impliquées dans ces déficits indiquent des dysfonctionnements dans les réseaux catécholaminergiques frontal-sous-corticaux, impliquant l'innervation dopaminergique et noradrénergique. Des études récentes ont mis en évidence une hypersensibilité à la douleur chez les patients ADHD et soulignent une possible comorbidité entre l’ADHD et la douleur. Cependant, les mécanismes et les circuits neuraux impliqués dans ces interactions sont inconnus. Afin de décrypter cette relation, nous avons généré un modèle ADHD de souris à P5 par une lésion néonatale des voies dopaminergiques centrales avec la 6-Hydroxydopamine (6-OHDA) et nous avons démontré la validité du modèle pour mimer le syndrome ADHD. Ensuite, nous avons analysé les comportements douloureux dans le modèle de souris 6-OHDA. Ces derniers présentent un abaissement des seuils de la douleur, ce qui suggère que l’ADHD induit une sensibilisation à la douleur (comorbidité ADHD-Douleur). Nous avons confirmé à l’aide d’enregistrements extracellulaires unitaires, que les modifications de la sensibilité à la douleur des souris 6-OHDA sont dues à une augmentation de l’excitabilité des neurones nociceptifs de la moelle épinière. Cette sensibilisation passe donc par une altération de l’intégration sensorielle dans la moelle épinière via la mise en jeu de contrôles descendants. La connectivité "cortex cingulaire antérieur (ACC) – insula postérieur (PI)" est la clé dans cette comorbidité ADHD-douleur, impliquée dans les fonctions exécutives, les émotions et elle envoie aussi des projections vers la corne dorsale de la moelle épinière. En effet, en combinant les analyses électrophysiologiques, optogénétiques et comportementales, nous avons démontré que les effets de l’ADHD sur la sensibilisation douloureuse passent par la mise en jeu de l’ACC et de la voie ACC – PI. En conclusion, nous montrons que les conditions ADHD induisent une hyperactivation des neurones nociceptifs de la moelle épinière et une hypersensibilité à la douleur. Nous suggérons également que le circuit ACC – PI pourrait déclencher un dysfonctionnement des neurones de la moelle épinière sur la douleur dans les conditions ADHD. / Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is characterized by the core symptoms of inattention, hyperactivity and impulsivity. Neural pathways underlying these deficits point to deficits within frontal-subcortical catecholaminergic networks, involving dopaminergic and noradrenergic innervation. Hence, impairment of the dopaminergic neurotransmission is a frequent target of ADHD medication. Low-dose psychostimulants, including methylphenidate (MpH) and amphetamines (AMP) are the most widely used treatments of ADHD. Recent evidence pointed to pain hypersensitivity in subjects with ADHD history, and suggests possible comorbidity of ADHD with pain. However, the mechanisms and neural circuits involved in these interactions are unknown. In order to understand this comorbidity, the first objective was to create a good animal model of ADHD. We generated a mouse model at P5 by neonatal disruption of central dopaminergic pathways with 6-Hydroxydopamine (6-OHDA) and we demonstrated the validity of the model to mimic ADHD syndrome. Next, we analyzed nociceptive responses in the 6-OHDA mouse model of ADHD. We found that 6-OHDA mice exhibited a marked decrease of withdrawal thresholds, suggesting that ADHD increase nociceptive sensitivity. Interestingly, by using in vivo electrophysiological recordings, we demonstrated that allodynia and hyperalgesia may be caused by neuronal hyperexcitability in the dorsal spinal cord. Moreover, we found that both lowered wihdrawal threshold and increased activity of nociceptive neurons in ADHD-like mice was not normalized by MpH. We tested the hypothesis that descending controls are responsible for pain alterations through the modulation of spinal circuits. The ‘anterior cingulate cortex (ACC) – posterior insular (PI)’ connectivity is at the cross-road of ADHD and pain, being involved in executive functions and emotions, as well as sending projections to the dorsal horn of the spinal cord. By combining electrophysiological, optogenetic and behavioral analyzes, we have shown that the effects of ADHD on painful sensitization involve the implication of ACC and the ACC - PI pathway. In conclusion, we showed that ADHD conditions induce spinal cord nociceptive neurons hyperactivation and pain hypersensitivity. We also suggest that the ACC - PI circuit may trigger dysfunction of spinal cord neurons in ADHD conditions.