La maladie cancéreuse est largement associée à la notion de souffrance psychique, et les besoins en terme de soutien psychologique ou de suivi psychothérapeutique sont vastes dans cette population de patients soumise à de nombreux événements stressants. L'existence d'un vaste continuum des manifestations de la détresse en cancérologie en rend l'évaluation clinique difficile. Sous-estimée et mal évaluée, elle n'est pas toujours prise en compte de façon appropriée. Or, ces troubles ont un retentissement direct non seulement sur la qualité de vie des patients mais aussi sur leur capacité à partager les décisions, à adhérer aux traitements et en conséquence à bénéficier des meilleurs soins disponibles pour le traitement de leur maladie somatique. Compte tenu de la diversité des formes cliniques de détresse, des méthodes de dépistage sont nécessaires pour repérer les patients qui ont le plus besoin de l'intervention d'un psycho-oncologue. Notre premier travail a consisté à adapter un outil de dépistage de la détresse qui permet d'identifier des états de détresse significative. Couplée à une évaluation de la qualité de vie, cette approche permet également la détermination de facteurs prédictifs de détresse sur notre population française et la comparaison avec les résultats de la littérature internationale. Associée à une évaluation des besoins du patient ainsi que de ses ressources personnelles et environnementales, la démarche de dépistage ainsi structurée doit permettre de mieux détecter les patients en détresse ou à risque de décompensation psychologique, en vue de leur proposer un accompagnement sur mesure. Cette mise en perspective de la notion de détresse nous semble représenter un pré-requis pour tous les professionnels de la cancérologie. Si elle n'est qu'une première étape pour le psycho-oncologue, elle facilite néammoins l'accès aux patients en situation de détresse significative pour lesquels ses compétences devront être mises à profit. Mettant en avant la nécessité d'évaluer les pratiques de soins psycho-oncologiques pour adapter les formats d'interventions existants à notre population française en s'inspirant des expériences décrites dans d'autres pays, la deuxième partie de notre travail décrit un essai randomisé destiné à évaluer un groupe d'inspiration cognitivo-comportementale avec intégration d'une dimension d'éducation thérapeutique, proposé à des femmes à l'issue de leur traitement d'un cancer du sein. Cette étude démontre l'intérêt de l'approche groupale structurée sur la réduction de l'anxiété ainsi que sur certaines dimensions du profil d' état d'humeur et de la qualité de vie. Les participantes témoignent par ailleurs d'un haut niveau de satisfaction. Dans le champ des interventions psychothérapiques, notre étude confirme la faisabilité de ce format d'approche psycho-oncologique structurée pour une population de femmes françaises peu familiarisées à ces méthodes. Les recherches à venir devront se focaliser sur l'évaluation d'interventions plus spécifiques et proposées à des patients présentant des troubles psychopathologiques avérés, afin de mieux identifier les bénéfices de nos traitements psycho-oncologiques. Aux côtés de l'équipe médico-chirurgicale, le psychiatre psycho-oncologue se consacre aux patients atteints de cancer qui présentent par ailleurs un trouble psychopathologique structuré. Cette comorbidité représente en effet un lourd handicap dans les moments clefs d'un parcours de soins, et divers enjeux en résultent, que ce soit en terme de qualité de vie ou de perte de chance potentielle du fait de comportement de non adhésion aux traitements recommandés, voire d'occultation ou de déni de la réalité somatique. Nos priorités de recherche consisteront à déterminer pour ces patients les modalités de prise en charge optimales. L'effort d'organisation, de hiérarchisation des besoins et d'évaluation des pratiques décrit ici dans le champ de la psycho-oncologie, peut servir de modèle pour la prise en charge plus globale des patients dans le cadre des soins de support, d'installation récente en France. En effet, cette nouvelle organisation des soins est sous-tendue par la même nécessité d'identifier des patients relevant de situations complexes, et d'évaluer les nouvelles modalités de leur prise en charge par des experts en prenant en compte leurs besoins et si possible leurs attentes, les capacités de réponse des équipes de professionnels, tant sur les plans quantitatif que qualitatif, les priorités de l'institution et plus globalement celles de la société.

La production d'électricité dépend étroitement de la disponibilité d'une source froide. C'est la raison pour laquelle la plupart des centrales de grande puissance dans le monde sont construites près d'une source d'eau. Le problème de la source froide a été soulevé à plusieurs reprises en France, notamment après les canicules de 2003 et de 2006. Le refroidissement à l'air sec est une des options possibles. Cependant, étant donné le besoin de surface d'échange plus important, le changement de la source froide pour l'air ambiant n'est pas, dans la majorité des cas, viable économiquement.Une des solutions à ce problème imaginées à EDF était de changer l'architecture du cycle de production en considérant un cycle de production composé de deux cycles de Rankine en cascade, le premier fonctionnant avec de la vapeur d'eau et le deuxième fonctionnant avec de l'ammoniac dont la vapeur à basse pression est beaucoup plus dense que celle de l'eau. Cette solution permet de faciliter l'utilisation d'un aérocondenseur et de réduire la taille de la salle machine.En raison de la nature toxique et corrosive de l'ammoniac, il est intéressant d'étudier la possibilité de remplacer ce dernier par d'autres fluides plus adaptés, notamment en envisageant de nouveaux fluides pour lesquels peu ou pas de données sont disponibles. Nous comparons les fluides sur le plan énergétique et en terme de taille des composants de l'installation.Cette thèse illustre la démarche des différentes étapes de notre travail : la recherche de nouveaux fluides de travail, l'évaluation de performance du système en régime nominal et non-nominal, le dimensionnement des principaux composants du cycle ainsi que l'évaluation de coût et de gain économique éventuel.

L’Accident Vasculaire Cérébral (AVC) est une maladie grave pour laquelle des critères très stricts encadrent l’administration du traitement curatif en phase aigüe. Ces critères limitent drastiquement l’accès à ce traitement : on estime que seuls 10% des patients atteints d’un AVC en bénéficient. L’objectif de ce travail est de proposer un modèle prédictif de l’évolution de l’AVC qui permette d’identifier le volume de tissu à risque de chaque patient. Ce volume, qui correspond au bénéfice potentiel du traitement, permettra de mieux orienter le médecin dans sa décision de traiter. Pour répondre à cet objectif nous nous intéressons aux problématiques d’évaluation de modèles prédictifs dans un contexte de faible prévalence, de modélisation prédictive sur données spatiales, de prédiction volumique en fonction de l’option de traitement et de segmentation d’images en présence d’artefacts. Les outils développés ont été rassemblés au sein d’une librairie de fonctions du logiciel R nommée MRIaggr / Stroke is a serious disease that needs emergency health care. Due to potential side effects, the patients must fulfil very restrictive criteria for eligibility to the curative treatment. These criteria limit drastically the accessibility to treatment : currently, an estimated 10% of stroke patients are treated. The purpose of this work was to develop a statistical framework for stroke predictive models. We deal with assessing predictive models in a low-prevalence context, building predictive models for spatial data, making volumic predictions depending on the treatement option, and performing image segmentation in presence of image artefacts. Tools developed in this thesis have been collected in an R package named MRIaggr

La radiothérapie externe (EBRT en anglais pour External Beam Radiotherapy) est l'un des traitements référence du cancer de prostate. Les objectifs de la radiothérapie sont, premièrement, de délivrer une haute dose de radiations dans la cible tumorale (prostate et vésicules séminales) afin d'assurer un contrôle local de la maladie et, deuxièmement, d'épargner les organes à risque voisins (principalement le rectum et la vessie) afin de limiter les effets secondaires. Des modèles de probabilité de complication des tissus sains (NTCP en anglais pour Normal Tissue Complication Probability) sont nécessaires pour estimer sur les risques de présenter des effets secondaires au traitement. Dans le contexte de la radiothérapie externe, les objectifs de cette thèse étaient d'identifier des paramètres prédictifs de complications rectales et vésicales secondaires au traitement; de développer de nouveaux modèles NTCP permettant l'intégration de paramètres dosimétriques et de paramètres propres aux patients; de comparer les capacités prédictives de ces nouveaux modèles à celles des modèles classiques et de développer de nouvelles méthodologies d'identification de motifs de dose corrélés à l'apparition de complications. Une importante base de données de patients traités par radiothérapie conformationnelle, construite à partir de plusieurs études cliniques prospectives françaises, a été utilisée pour ces travaux. Dans un premier temps, la fréquence des symptômes gastro-Intestinaux et génito-Urinaires a été décrite par une estimation non paramétrique de Kaplan-Meier. Des prédicteurs de complications gastro-Intestinales et génito-Urinaires ont été identifiés via une autre approche classique : la régression logistique. Les modèles de régression logistique ont ensuite été utilisés dans la construction de nomogrammes, outils graphiques permettant aux cliniciens d'évaluer rapidement le risque de complication associé à un traitement et d'informer les patients. Nous avons proposé l'utilisation de la méthode d'apprentissage de machine des forêts aléatoires (RF en anglais pour Random Forests) pour estimer le risque de complications. Les performances de ce modèle incluant des paramètres cliniques et patients, surpassent celles des modèle NTCP de Lyman-Kutcher-Burman (LKB) et de la régression logistique. Enfin, la dose 3D a été étudiée. Une méthode de décomposition en valeurs populationnelles (PVD en anglais pour Population Value Decomposition) en 2D a été généralisée au cas tensoriel et appliquée à l'analyse d'image 3D. L'application de cette méthode à une analyse de population a été menée afin d'extraire un motif de dose corrélée à l'apparition de complication après EBRT. Nous avons également développé un modèle non paramétrique d'effets mixtes spatio-Temporels pour l'analyse de population d'images tridimensionnelles afin d'identifier une région anatomique dans laquelle la dose pourrait être corrélée à l'apparition d'effets secondaires. / External beam radiotherapy (EBRT) is one of the cornerstones of prostate cancer treatment. The objectives of radiotherapy are, firstly, to deliver a high dose of radiation to the tumor (prostate and seminal vesicles) in order to achieve a maximal local control and, secondly, to spare the neighboring organs (mainly the rectum and the bladder) to avoid normal tissue complications. Normal tissue complication probability (NTCP) models are then needed to assess the feasibility of the treatment and inform the patient about the risk of side effects, to derive dose-Volume constraints and to compare different treatments. In the context of EBRT, the objectives of this thesis were to find predictors of bladder and rectal complications following treatment; to develop new NTCP models that allow for the integration of both dosimetric and patient parameters; to compare the predictive capabilities of these new models to the classic NTCP models and to develop new methodologies to identify dose patterns correlated to normal complications following EBRT for prostate cancer treatment. A large cohort of patient treated by conformal EBRT for prostate caner under several prospective French clinical trials was used for the study. In a first step, the incidence of the main genitourinary and gastrointestinal symptoms have been described. With another classical approach, namely logistic regression, some predictors of genitourinary and gastrointestinal complications were identified. The logistic regression models were then graphically represented to obtain nomograms, a graphical tool that enables clinicians to rapidly assess the complication risks associated with a treatment and to inform patients. This information can be used by patients and clinicians to select a treatment among several options (e.g. EBRT or radical prostatectomy). In a second step, we proposed the use of random forest, a machine-Learning technique, to predict the risk of complications following EBRT for prostate cancer. The superiority of the random forest NTCP, assessed by the area under the curve (AUC) of the receiving operative characteristic (ROC) curve, was established. In a third step, the 3D dose distribution was studied. A 2D population value decomposition (PVD) technique was extended to a tensorial framework to be applied on 3D volume image analysis. Using this tensorial PVD, a population analysis was carried out to find a pattern of dose possibly correlated to a normal tissue complication following EBRT. Also in the context of 3D image population analysis, a spatio-Temporal nonparametric mixed-Effects model was developed. This model was applied to find an anatomical region where the dose could be correlated to a normal tissue complication following EBRT.

L'objectif de cette thèse est d'expliquer les avantages qu'offrent la reconstruction de l'architecture des unités géologiques, leurs déformations ainsi que leurs variations au cours du temps à l'exploration de ressources minérales, tout en appliquant des méthodes et outils de modélisation 3D et 4D. La modélisation et la restauration structurale sont utilisées ici pour estimer des attributs géologiques qui peuvent aider à la compréhension de la formation des gisements, et à l'identification des zones favorables aux minéralisations. Cette thèse est axée sur l'application de la modélisation 3D et 4D à des cas réels pour trouver le lien entre une minéralisation et des processus géologiques tel que l'exhumation des terrains, l'activité des failles et la fracturation résultant d'un évènement de déformation. Ce mémoire est organisé en trois parties : (i) la modélisation structurale ainsi que la restauration surfacique ont été appliquées au district minier de la Ceinture de Cuivre de Legnica-Glogów (sud-ouest de la Pologne), pour estimer les conditions favorables à la fracturation hydraulique. Cette fracturation est intervenue dans le nord de l'Europe lors d'une phase d'inversion à la fin du Crétacé et au début du Paléocène. Dans notre hypothèse de départ, la fracturation hydraulique développée au cours de cette période a joué un rôle important dans la distribution en cuivre observée aujourd'hui dans le district minier ; (ii) la courbure des surfaces triangulées, représentant les horizons de la région des Sudètes polonaises, permet de mettre en évidence les systèmes de failles dans le socle. En particulier, des méthodes de restauration surfaciques ont été utilisées pour évaluer l'activité de des failles au cours du temps, en se basant sur la courbure des surfaces obtenues à chaque étape de la restauration. Les zones de fortes activités sont ici associées aux processus de minéralisation cuprifère de la région ; (iii) la restauration mécanique de la région de Mount Pleasant (Australie occidentale), a permis de simuler un évènement de raccourcissement apparu dans l'Archéen et qui est lié à un processus de minéralisation aurifère. La restauration mécanique est appliquée pour estimer le champ des déformations de la région au moment du raccourcissement. Avec ce champ de déformation, il est possible de calculer les paramètres d'endommagement de la masse rocheuse qui semblent liés aux zones aurifères situées hors des systèmes principaux de failles. Cette thèse a ainsi permis de mettre en évidence l'aspect prometteur de la modélisation et de la restauration structurale pour identifier des zones potentiellement minéralisées, mettant en valeur leur utilisation pour l'exploration des gisements et des ressources minérales / The objective of this Ph.D. thesis is to apply 3D and 4D modeling methods to reconstruct the architecture and deformations over time of geological entities in a defined region. Structural restoration modeling is used here to estimate geological, physical and structural attributes for understanding the origin of ore-deposits, and for identifying potential mineralized areas. We focused this thesis on 3D and 4D modeling on real case studies with different geological contexts (e.g. uplifting, fault activity and shortening), demonstrating the advantages and drawbacks on their use for similar situations. This thesis is organized into three parts: (i) the application of structural modeling in the mining district of the Copper Belt of Legnica-Glogów (south-west Poland). A surface-restoration approach was applied to estimate favorable conditions for hydraulic fracturing during an inversion, occurred in the northern part of Europe at Late Cretaceous--Early Paleocene. In our hypothesis, hydraulic fracturing developed at that time played an important role in the distribution of copper content observed in present days in the mining district. (ii) The curvature calculated on triangulated surfaces that represent the stratigraphic horizons in the Fore-Sudetic region (Poland), are used to highlight the fault systems in the basement as well as their activity. High curvature values reveal the fault activity which is associated with the copper mineralization process in the region. (iii) Mechanical restoration of the Mount Pleasant, Western Australia, simulates an Archean shortening event which occurred in the area linked to the gold mineralization process. The mechanical restoration was used to estimate the strain field in the region at the time of shortening. This deformation field was used to estimate the damage parameters of the rock mass. They show new potential gold areas located in off-fault gold systems. In conclusion, it is shown that 3D modeling and structural restoration could be used to identify potential favorable zones for the presence of mineralization, and seem promising as a tool for the exploration of ore-deposits and mineral resources

Avec la révolution récente de la génomique et la médecine stratifiée, le développement de signatures moléculaires devient de plus en plus important pour prédire le pronostic (biomarqueurs pronostiques) ou l’effet d’un traitement (biomarqueurs prédictifs) de chaque patient. Cependant, la grande quantité d’information disponible rend la découverte de faux positifs de plus en plus fréquente dans la recherche biomédicale. La présence de données de grande dimension (nombre de biomarqueurs ≫ taille d’échantillon) soulève de nombreux défis statistiques tels que la non-identifiabilité des modèles, l’instabilité des biomarqueurs sélectionnés ou encore la multiplicité des tests.L’objectif de cette thèse a été de proposer et d’évaluer des méthodes statistiques pour l’identification de ces biomarqueurs et l’élaboration d’une prédiction individuelle des probabilités de survie pour des nouveaux patients à partir d’un modèle de régression de Cox. Pour l’identification de biomarqueurs en présence de données de grande dimension, la régression pénalisée lasso est très largement utilisée. Dans le cas de biomarqueurs pronostiques, une extension empirique de cette pénalisation a été proposée permettant d’être plus restrictif sur le choix du paramètre λ dans le but de sélectionner moins de faux positifs. Pour les biomarqueurs prédictifs, l’intérêt s’est porté sur les interactions entre le traitement et les biomarqueurs dans le contexte d’un essai clinique randomisé. Douze approches permettant de les identifier ont été évaluées telles que le lasso (standard, adaptatif, groupé ou encore ridge+lasso), le boosting, la réduction de dimension des effets propres et un modèle implémentant les effets pronostiques par bras. Enfin, à partir d’un modèle de prédiction pénalisé, différentes stratégies ont été évaluées pour obtenir une prédiction individuelle pour un nouveau patient accompagnée d’un intervalle de confiance, tout en évitant un éventuel surapprentissage du modèle. La performance des approches ont été évaluées au travers d’études de simulation proposant des scénarios nuls et alternatifs. Ces méthodes ont également été illustrées sur différents jeux de données, contenant des données d’expression de gènes dans le cancer du sein. / With the recent revolution in genomics and in stratified medicine, the development of molecular signatures is becoming more and more important for predicting the prognosis (prognostic biomarkers) and the treatment effect (predictive biomarkers) of each patient. However, the large quantity of information has rendered false positives more and more frequent in biomedical research. The high-dimensional space (i.e. number of biomarkers ≫ sample size) leads to several statistical challenges such as the identifiability of the models, the instability of the selected coefficients or the multiple testing issue.The aim of this thesis was to propose and evaluate statistical methods for the identification of these biomarkers and the individual predicted survival probability for new patients, in the context of the Cox regression model. For variable selection in a high-dimensional setting, the lasso penalty is commonly used. In the prognostic setting, an empirical extension of the lasso penalty has been proposed to be more stringent on the estimation of the tuning parameter λ in order to select less false positives. In the predictive setting, focus has been given to the biomarker-by-treatment interactions in the setting of a randomized clinical trial. Twelve approaches have been proposed for selecting these interactions such as lasso (standard, adaptive, grouped or ridge+lasso), boosting, dimension reduction of the main effects and a model incorporating arm-specific biomarker effects. Finally, several strategies were studied to obtain an individual survival prediction with a corresponding confidence interval for a future patient from a penalized regression model, while limiting the potential overfit.The performance of the approaches was evaluated through simulation studies combining null and alternative scenarios. The methods were also illustrated in several data sets containing gene expression data in breast cancer.

Les défauts dans les voies de réparation de l’ADN sont aujourd’hui largement exploités pour le traitement du cancer. En effet, la capacité des tumeurs à réparer les lésions induites par les traitements génotoxiques (chimio- et radiothérapie) leur confère une résistance intrinsèque ou acquise à ces traitements. Développer des inhibiteurs de réparation de l’ADN permettrait de contrecarrer cette résistance et de sensibiliser les tumeurs à ces thérapies conventionnelles. Les inhibiteurs de la Poly(ADP-ribose) polymérase (PARPi), premiers candidats de cette famille d’inhibiteurs de réparation de l’ADN, ont montré des résultats encourageants mais sont néanmoins restreints à une sous-population de tumeurs avec une déficience dans la voie de réparation par recombinaison homologue (DRH). De plus, des résistances à ces PARPi ont été constatées suite à la réactivation de la voie RH ou de voies alternatives. Il est donc urgent de développer des agents plus efficaces qui permettraient de limiter la problématique de résistance. Dans le laboratoire, nous avons identifié une nouvelle classe d’inhibiteurs de réparation de l’ADN, les Dbait, consistant en une petite molécule d’ADN double-brin qui miment une cassure double-brin (CDB). AsiDNA, une molécule de la famille Dbait, agit en séquestrant et hyper activant la protéine PARP et ses partenaires, ainsi que la protéine DNA-PK qui modifie la chromatine, inhibant ainsi le recrutement au niveau du site du dommage de plusieurs protéines de réparation des voies RH ou NHEJ. Dans ce manuscrit, nous avons étudié la question des mécanismes de sensibilité à AsiDNA, et nous avons identifié l’instabilité génétique, générée essentiellement par des défauts dans les voies de réparation des CDBs, comme caractéristique majeure pour être sensible à AsiDNA dans différents modèles de cellules et de xénogreffes. De façon intéressante, l’instabilité génétique ne corrélait pas avec la sensibilité aux PARPi, qui présentaient également un profil d’action différent d’AsiDNA. En se basant sur ces différences, et sur le mode d’action d’AsiDNA agissant en tant qu’inhibiteur de la voie RH, la combinaison de ces deux molécules permettrait de s’affranchir de la restriction génétique (DRH) essentielle pour l’efficacité des PARPi. Pour valider cette hypothèse, nous avons montré par des analyses moléculaires que l’olaparib, un PARPi, et AsiDNA préviennent le recrutement au niveau des sites des dommages de XRCC1 et de RAD51/53BP1, respectivement. La combinaison de ces deux inhibiteurs permettait l’accumulation des dommages non réparés résultant en une augmentation de la mort de cellules tumorales de différentes origines, et un retard significatif de la croissance des xénogreffes. Cependant, les cellules non tumorales ne présentaient ni une augmentation des dommages ni de la mort cellulaire. Ces résultats soulignent l’intérêt thérapeutique de la combinaison d’AsiDNA avec les PARPi qui permettrait de s’affranchir de la dépendance au statut DRH et d’élargir leur champ d’application. Dans cette thèse, nous avons également traité la question de la résistance acquise à AsiDNA. En effet, contrairement à l’imatinib et au 6-thioguanine, nous n’avons pas isolé de clones résistants à AsiDNA après des expériences de mutagénèse ou après des traitements répétés sur différents modèles cellulaires. Un tel comportement défie notre acceptation commune de la théorie Darwinienne pour expliquer la résistance des cellules tumorales aux traitements. / Defects in the DNA repair pathways are now widely exploited for the treatment of cancer. Indeed, the ability of tumors to repair the damage induced by genotoxic treatments (chemotherapy and radiotherapy) gives them an intrinsic or acquired resistance to these treatments. Developing DNA repair inhibitors would help to counteract this resistance and sensitize tumors to these conventional therapies. Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPi), first candidates for this family of DNA repair inhibitors, have shown encouraging results but are nevertheless restricted to a tumor subpopulation with Deficiencies in the Homologous Recombination repair pathway (HRD). In addition, resistances to these PARPi were observed following the reactivation of the HR pathway or alternative pathways. It is therefore urgent to develop more effective agents to limit the resistance problem. In the laboratory, we have identified a new class of DNA repair inhibitors, Dbait, consisting of a small double-stranded DNA molecule that mimics a double-strand break (DSB). AsiDNA, a molecule of the Dbait family, acts by hijacking and hyper activating the PARP protein and its partners, as well as DNA-PK protein that modifies chromatin, thereby inhibiting recruitment at the damage site of several DNA repair proteins. In this manuscript, we studied the issue of mechanisms of sensitivity to AsiDNA, and we identified the genetic instability, generated mainly by defects in the DSBs’ repair, as major feature to be sensitive to AsiDNA in different models of tumor cells and xenografts. Interestingly, genetic instability does not correlate with sensitivity to PARPi, which also had a different action profile than AsiDNA. Based on these differences, and on the mode of action of AsiDNA acting as an inhibitor of the HR pathway, the combination of these two molecules would allow bypassing the genetic restriction (HRD) essential for PARPi efficiency. To validate this hypothesis, we have shown by molecular analyzes that olaparib, a PARPi, and AsiDNA prevent the recruitment at damage sites of the repair proteins XRCC1 and RAD51 / 53BP1, respectively. The combination of these two inhibitors allowed the accumulation of unrepaired damage resulting in an increase of tumor cells’ death, and a significant delay in the growth of xenografts. However, non-tumor cells were not sensitive to this combined treatment. These results highlight the therapeutic interest of combining AsiDNA with PARPi to recapitulate synthetic lethality in all tumors independently of their HR status. In this thesis, we also addressed the issue of acquired resistance to AsiDNA. Indeed, contrary to imatinib and 6-thioguanine, we didn’t recover resistant clones to AsiDNA after mutagenesis or after repeated cycles of treatment on different cell models. Such behavior challenges our common acceptation of a Darwin evolution theory to explain tumor cells resistance to treatment.

Depuis que l'assainissement des eaux usées est reconnu comme un des objectifs de développement durable des Nations Unies, le traitement et la gestion des eaux usées sont devenus plus importants que jamais. La modélisation et la digitalisation des stations de récupération des ressources de l'eau (StaRRE) jouent un rôle important depuis des décennies, cependant, le manque de données disponibles sur les affluents entrave le développement de la modélisation de StaRRE. Cette thèse vis e à faire progresser la modélisation des systèmes d'assainissement en général, et en particulier en ce qui concerne la génération dynamique des affluents. Dans cette étude, différents générateurs d'affluent (GA), qui peuvent fournir un profil d'affluent dynamique, ont été proposés, optimisés et discutés. Les GA développés ne se concentrent pas seulement sur le débit, les solides en suspension et la matière organique, mais également sur les substances nutritives telles que l'azote et le phosphore. En outre, cette étude vise à adapter les GA à différentes applications en fonction des différentes exigences de modélisation. Afin d'évaluer les performances des GA d'un point de vue général, une série de critères d'évaluation de la qualité du modèle est décrite. Premièrement, pour comprendre la dynamique des affluents, une procédure de caractérisation des affluents a été développée et testée pour une étude de cas à l'échelle pilote. Ensuite, pour générer différentes séries temporelles d'affluent, un premier GA a été développé. La méthodologie de modélisation est basée sur l'apprentissage automatique en raison de ses calculs rapides, de sa précision et de sa capacité à traiter les mégadonnées. De plus, diverses versions de ce GA ont été appliquées pour différents cas optimisées en fonction des disponibilités d'études et ont été des données (la fréquence et l'horizon temporel), des objectifs et des exigences de précision. Les résultats démontrent que : i) le modèle GA proposé peut être utilisé pour générer d'affluents dynamiques réalistes pour différents objectifs, et les séries temporelles résultantes incluent à la fois le débit et la concentration de polluants avec une bonne précision et distribution statistique; ii) les GA sont flexibles, ce qui permet de les améliorer selon différents objectifs d'optimisation; iii) les GA ont été développés en considérant l'équilibre entre les efforts de modélisation, la collecte de données requise et les performances du modèle. Basé sur les perspectives de modélisation des StaRRE, l'analyse des procédés et la modélisation prévisionnelle, les modèles de GA dynamiques peuvent fournir aux concepteurs et aux modélisateurs un profil d'affluent complet et réaliste, ce qui permet de surmonter les obstacles liés au manque de données d'affluent. Par conséquent, cette étude a démontré l'utilité des GA et a fait avancer la modélisation des StaRRE en focalisant sur l'application de méthodologies d'exploration de données et d'apprentissage automatique. Les GA peuvent donc être utilisés comme outil puissant pour la modélisation des StaRRE, avec des applications pour l'amélioration de la configuration de traitement, la conception de procédés, ainsi que la gestion et la prise de décision stratégique. Les GA peuvent ainsi contribuer au développement de jumeaux numériques pour les StaRRE, soit des système intelligent et automatisé de décision et de contrôle. / Since wastewater sanitation is acknowledged as one of the sustainable development goals of the United Nations, wastewater treatment and management have been more important then ever. Water Resource Recovery Facility (WRRF) modelling and digitalization have been playing an important role since decades, however, the lack of available influent data still hampers WRRF model development. This dissertation aims at advancing the field of wastewater systems modelling in general, and in particular with respect to the dynamic influent generation. In this study, different WRRF influent generators (IG), that can provide a dynamic influent flow and pollutant concentration profile, have been proposed, optimized and discussed. The developed IGs are not only focusing on flowrate, suspended solids, and organic matter, but also on nutrients such as nitrogen and phosphorus. The study further aimed at adapting the IGs to different case studies, so that future users feel comfortable to apply different IG versions according to different modelling requirements. In order to evaluate the IG performance from a general perspective, a series of criteria for evaluating the model quality were evaluated. Firstly, to understand the influent dynamics, a procedure of influent characterization has been developed and experimented at pilot scale. Then, to generate different realizations of the influent time series, the first IG was developed and a data-driven modelling approach chosen, because of its fast calculations, its precision and its capacity of handling big data. Furthermore, different realizations of IGs were applied to different case studies and were optimized for different data availabilities (frequency and time horizon), objectives, and modelling precision requirements. The overall results indicate that: i) the proposed IG model can be used to generate realistic dynamic influent time series for different case studies, including both flowrate and pollutant concentrations with good precision and statistical distribution; ii) the proposed IG is flexible and can be improved for different optimization objectives; iii) the IG model has been developed by considering the balance between modelling efforts, data collection requirements and model performance. Based on future perspectives of WRRF process modelling, process analysis, and forecasting, the dynamic IG model can provide designers and modellers with a complete and realistic influent profile and this overcomes the often-occurring barrier of shortage of influent data for modelling. Therefore, this study demonstrated the IGs' usefulness for advanced WRRF modelling focusing on the application of data mining and machine learning methodologies. It is expected to be widely used as a powerful tool for WRRF modelling, improving treatment configurations and process designs, management and strategic decision-making, such as when transforming a conventional WRRF to a digital twin that can be used as an intelligent and automated system.

Contexte: La douleur chronique non cancéreuse (DCNC) génère des retombées économiques et sociétales importantes. L’identification des patients à risque élevé d’être de grands utilisateurs de soins de santé pourrait être d’une grande utilité; en améliorant leur prise en charge, il serait éventuellement possible de réduire leurs coûts de soins de santé. Objectif: Identifier les facteurs prédictifs bio-psycho-sociaux des grands utilisateurs de soins de santé chez les patients souffrant de DCNC et suivis en soins de première ligne. Méthodologie: Des patients souffrant d’une DCNC modérée à sévère depuis au moins six mois et bénéficiant une ordonnance valide d’un analgésique par un médecin de famille ont été recrutés dans des pharmacies communautaires du territoire du Réseau universitaire intégré de santé (RUIS), de l’Université de Montréal entre Mai 2009 et Janvier 2010. Ce dernier est composé des six régions suivantes : Mauricie et centre du Québec, Laval, Montréal, Laurentides, Lanaudière et Montérégie. Les caractéristiques bio-psycho-sociales des participants ont été documentées à l’aide d’un questionnaire écrit et d’une entrevue téléphonique au moment du recrutement. Les coûts directs de santé ont été estimés à partir des soins et des services de santé reçus au cours de l’année précédant et suivant le recrutement et identifiés à partir de la base de données de la Régie d’Assurance maladie du Québec, RAMQ (assureur publique de la province du Québec). Ces coûts incluaient ceux des hospitalisations reliées à la douleur, des visites à l’urgence, des soins ambulatoires et de la médication prescrite pour le traitement de la douleur et la gestion des effets secondaires des analgésiques. Les grands utilisateurs des soins de santé ont été définis comme étant ceux faisant partie du quartile le plus élevé de coûts directs annuels en soins de santé dans l’année suivant le recrutement. Des modèles de régression logistique multivariés et le critère d’information d’Akaike ont permis d’identifier les facteurs prédictifs des coûts directs élevés en soins de santé. Résultats: Le coût direct annuel médian en soins de santé chez les grands utilisateurs de soins de santé (63 patients) était de 7 627 CAD et de 1 554 CAD pour les utilisateurs réguliers (188 patients). Le modèle prédictif final du risque d’être un grand utilisateur de soins de santé incluait la douleur localisée au niveau des membres inférieurs (OR = 3,03; 95% CI: 1,20 - 7,65), la réduction de la capacité fonctionnelle liée à la douleur (OR = 1,24; 95% CI: 1,03 - 1,48) et les coûts directs en soins de santé dans l’année précédente (OR = 17,67; 95% CI: 7,90 - 39,48). Les variables «sexe», «comorbidité», «dépression» et «attitude envers la guérison médicale» étaient également retenues dans le modèle prédictif final. Conclusion: Les patients souffrant d’une DCNC au niveau des membres inférieurs et présentant une détérioration de la capacité fonctionnelle liée à la douleur comptent parmi ceux les plus susceptibles d’être de grands utilisateurs de soins et de services. Le coût direct en soins de santé dans l’année précédente était également un facteur prédictif important. Améliorer la prise en charge chez cette catégorie de patients pourrait influencer favorablement leur état de santé et par conséquent les coûts assumés par le système de santé. / Background: Chronic non-cancer pain (CNCP) has major social and economic impacts. Identifying patients at risk of being heavy health care users could be very useful; therefore, by improving their care direct health care costs could eventually be reduced. Purpose: To identify bio-psycho-social factors predicting the risk of being a heavy health care user among primary care CNCP patients. Methods: Patients reporting moderate to severe CNCP for at least 6 months with an active analgesic prescription from a primary care physician were recruited in community pharmacies on the territory of the Réseau universitaire integré de santé (RUIS), of the Université de Montréal between May 2009 and January 2010. The latter comprises six areas: Mauricie and centre du Quebec, Laval, Montreal, the Laurentians, Lanaudière and Montérégie. Upon recruitment, their bio-psycho-social characteristics were documented through self-administered and telephone questionnaires. The direct health costs were estimated for the health care services provided to patients in the year preceding and following recruitment using the database of the Régie d’Assurance maladie du Québec, RAMQ (Quebec province public health care insurance). These costs took into account the pain-related hospitalizations, emergency room visits, ambulatory care, and medication prescribed for pain treatment and drug side effects Heavy health care users were defined as those in the highest annual direct health care costs quartile in the year following recruitment. Logistic multivariate regression models using the Akaike information criterion were developed in order to identify the predictors of heavy health care use. Results: The median annual direct health care cost incurred by heavy health care users (n = 63) was CAD 7,627, compared to CAD 1,554 for the standard health care users (n = 188). The final predictive model of the risks of being a heavy health care user included pain located in the lower body (Odds ratio (OR) = 3.03; 95% CI: 1.20 - 7.65), pain-related disability (OR = 1.24; 95% CI: 1.03 - 1.48), and health care costs in the previous year (OR = 17.67; 95% CI: 7.90 - 39.48). Other retained variables were sex, comorbidity, depression level, and patients’ attitudes towards medical pain cure. Conclusion: Patients suffering from CNCP in the lower body and having a greater impact of pain on their daily functioning were more likely to be heavy health care and services users. Previous year annual direct cost was also a significant predictor. Improving pain management in this clientele of patients may improve their health and eventually reduce their health care cost to the health care system.

Les deux dernières décennies ont été marquées par une augmentation significative des données collectées dans les systèmes d'informations. Cette masse de données contient des informations riches et peu exploitées. Cette réalité s’applique au secteur de la santé où l'informatisation est un enjeu pour l’amélioration de la qualité des soins. Les méthodes existantes dans les domaines de l'extraction de processus, de l'exploration de données et de la modélisation mathématique ne parviennent pas à gérer des données aussi hétérogènes et volumineuses que celles de la santé. Notre objectif est de développer une méthodologie complète pour transformer des données de santé brutes en modèles de simulation des parcours de soins cliniques. Nous introduisons d'abord un cadre mathématique dédié à la découverte de modèles décrivant les parcours de soin, en combinant optimisation combinatoire et Process Mining. Ensuite, nous enrichissons ce modèle par l’utilisation conjointe d’un algorithme d’alignement de séquences et de techniques classiques de Data Mining. Notre approche est capable de gérer des données bruitées et de grande taille. Enfin, nous proposons une procédure pour la conversion automatique d'un modèle descriptif des parcours de soins en un modèle de simulation dynamique. Après validation, le modèle obtenu est exécuté pour effectuer des analyses de sensibilité et évaluer de nouveaux scénarios. Un cas d’étude sur les maladies cardiovasculaires est présenté, avec l’utilisation de la base nationale des hospitalisations entre 2006 et 2015. La méthodologie présentée dans cette thèse est réutilisable dans d'autres aires thérapeutiques et sur d'autres sources de données de santé. / During the last two decades, the amount of data collected in Information Systems has drastically increased. This large amount of data is highly valuable. This reality applies to health-care where the computerization is still an ongoing process. Existing methods from the fields of process mining, data mining and mathematical modeling cannot handle large-sized and variable event logs. Our goal is to develop an extensive methodology to turn health data from event logs into simulation models of clinical pathways. We first introduce a mathematical framework to discover optimal process models. Our approach shows the benefits of combining combinatorial optimization and process mining techniques. Then, we enrich the discovered model with additional data from the log. An innovative combination of a sequence alignment algorithm and of classical data mining techniques is used to analyse path choices within long-term clinical pathways. The approach is suitable for noisy and large logs. Finally, we propose an automatic procedure to convert static models of clinical pathways into dynamic simulation models. The resulting models perform sensitivity analyses to quantify the impact of determinant factors on several key performance indicators related to care processes. They are also used to evaluate what-if scenarios. The presented methodology was proven to be highly reusable on various medical fields and on any source of event logs. Using the national French database of all the hospital events from 2006 to 2015, an extensive case study on cardiovascular diseases is presented to show the efficiency of the proposed framework.