La flexibilité est une caractéristique intrinsèque des protéines qui doivent, dès le mo- ment de leur synthèse, passer d’un état de chaîne linéaire à un état de structure tridimen- sionnelle repliée et enzymatiquement active. Certaines protéines restent flexibles une fois repliées et subissent des changements de conformation de grande amplitude lors de leur cycle enzymatique. D’autres contiennent des segments si flexibles que leur structure ne peut être résolue par des méthodes expérimentales. Dans cette thèse, nous présentons notre application de méthodes in silico d’analyse de la flexibilité des protéines : • À l’aide des méthodes de dynamique moléculaire dirigée et d’échantillonnage pa- rapluie, nous avons caractérisé les trajectoires de liaison de l’inhibiteur Z-pro- prolinal à la protéine Prolyl oligopeptidase et identifié la trajectoire la plus pro- bable. Nos simulations ont aussi identifié un mode probable de recrutement des ligands utilisant une boucle flexible de 19 acides aminés à l’interface des deux domaines de la protéine. • En utilisant les méthodes de dynamique moléculaire traditionnelle et dirigée, nous avons examiné la stabilité de la protéine SAV1866 dans sa forme fermée insérée dans une membrane lipidique et étudié un des modes d’ouverture possibles par la séparation de ses domaines liant le nucléotide. • Nous avons adapté auproblème de la prédiction de la structure des longues boucles flexibles la méthode d’activation et de relaxation ART-nouveau précédemment uti- lisée dans l’étude du repliement et de l’agrégation de protéines. Appliqué au replie- ment de boucles de 8 à 20 acides aminés, la méthode démontre une dépendance quadratique du temps d’exécution sur la longueur des boucles, rendant possible l’étude de boucles encore plus longues. / Flexibility is an intrinsic characteristic of proteins who from the moment of synthesis into a linear chain of amino acids, have to adopt an enzymatically active tridimensionnel structure. Some proteins stay flexible once folded and display large amplitude confor- mational changes during their enzymatic cycles. Others contain parts that are so flexible that their structure can’t be resolved using experimental methods. In this thesis, we present our application of in silico methods to the study of protein flexibility. • Using steered molecular dynamics and umbrella sampling, we characterized the binding trajectories of the Z-pro-prolinal inhibiter to the Prolyl oligopeptidase pro- tein and we identified the most probable trajectory. Our simulations also found a possible ligand recrutement mechanism that involves a 19 amino acids flexible loop at the interface of the two domains of the protein. • Using traditional and steered molecular dynamics, we examined the stability of the SAV1866 protein in its closed conformation in a lipid membrane and we studied one of its proposed opening modes by separating its nucleotide binding domains. • We also adapted the activation-relaxation technique ART-nouveau which was pre- viously used to study protein folding and aggregation to the problem of structure prediction of large flexible loops. When tested on loops of 8 to 20 amino acids, the method demonstrate a quadratic execution time dependance on the loop length, which makes it possible to use the method on even larger loops.

Les protéines transmembranaires canaux-β (TMBs) se trouvent dans les membranes externes des bactéries à Gram négatif, des mitochondries ainsi que des chloroplastes. Elles traversent entièrement la membrane cellulaire et exercent différentes fonctions importantes. Vu qu'il y a un petit nombre des structures des TMBs déterminées, en raison des difficultés avec les méthodes expérimentales, il est douteux que ces approches puis- sent bien trouver et prédire les TMBs qui ne sont pas homologues avec celles connues. Nous construisons un modèle de graphe pour la classification et la prédiction de structures super-secondaires permutées des TMBs à partir de leur séquence d'acides aminés, en se basant sur la minimisation d'énergie. Le modèle ne dépend essentiellement pas de l'apprentissage. Les algorithmes sont rapides, robustes avec des performances com- parables à celles des meilleures méthodes actuelles qui utilisent l'apprentissage. Cette méthode peut être donc utile pour le screening des génomes. Outre la performance de prédiction et de classification, cette étude donne une vue plus profonde de la structure des TMBs en tenant compte des contraintes physicochimiques des membranes biologiques. Les structures permutées prédites peuvent aussi aider à mieux comprendre le mécanisme du repliement des TMBs.

Les protéines transmembranaires canaux-β (TMBs) se trouvent dans les membranes externes des bactéries à Gram négatif, des mitochondries ainsi que des chloroplastes. Elles traversent entièrement la membrane cellulaire et exercent différentes fonctions importantes. Vu qu'il y a un petit nombre des structures des TMBs déterminées, en raison des difficultés avec les méthodes expérimentales, il est douteux que ces approches puis- sent bien trouver et prédire les TMBs qui ne sont pas homologues avec celles connues. Nous construisons un modèle de graphe pour la classification et la prédiction de structures super-secondaires permutées des TMBs à partir de leur séquence d'acides aminés, en se basant sur la minimisation d'énergie. Le modèle ne dépend essentiellement pas de l'apprentissage. Les algorithmes sont rapides, robustes avec des performances com- parables à celles des meilleures méthodes actuelles qui utilisent l'apprentissage. Cette méthode peut être donc utile pour le screening des génomes. Outre la performance de prédiction et de classification, cette étude donne une vue plus profonde de la structure des TMBs en tenant compte des contraintes physicochimiques des membranes biologiques. Les structures permutées prédites peuvent aussi aider à mieux comprendre le mécanisme du repliement des TMBs.

Nous assistons actuellement à une explosion de la quantité des données visuelles. Par exemple, plusieurs millions de photos sont partagées quotidiennement sur les réseaux sociaux. Les méthodes d'interprétation d'images vise à faciliter l'accès à ces données visuelles, d'une manière sémantiquement compréhensible. Dans ce manuscrit, nous définissons certains buts détaillés qui sont intéressants pour les taches d'interprétation d'images, telles que la classification ou la recherche d'images, que nous considérons dans les trois chapitres principaux. Tout d'abord, nous visons l'exploitation de la nature multimodale de nombreuses bases de données, pour lesquelles les documents sont composés d'images et de descriptions textuelles. Dans ce but, nous définissons des similarités entre le contenu visuel d'un document, et la description textuelle d'un autre document. Ces similarités sont calculées en deux étapes, tout d'abord nous trouvons les voisins visuellement similaires dans la base multimodale, puis nous utilisons les descriptions textuelles de ces voisins afin de définir une similarité avec la description textuelle de n'importe quel document. Ensuite, nous présentons une série de modèles structurés pour la classification d'images, qui encodent explicitement les interactions binaires entre les étiquettes (ou labels). Ces modèles sont plus expressifs que des prédicateurs d'étiquette indépendants, et aboutissent à des prédictions plus fiables, en particulier dans un scenario de prédiction interactive, où les utilisateurs fournissent les valeurs de certaines des étiquettes d'images. Un scenario interactif comme celui-ci offre un compromis intéressant entre la précision, et l'effort d'annotation manuelle requis. Nous explorons les modèles structurés pour la classification multi-étiquette d'images, pour la classification d'image basée sur les attributs, et pour l'optimisation de certaines mesures de rang spécifiques. Enfin, nous explorons les classifieurs par k plus proches voisins, et les classifieurs par plus proche moyenne, pour la classification d'images à grande échelle. Nous proposons des méthodes d'apprentissage de métrique efficaces pour améliorer les performances de classification, et appliquons ces méthodes à une base de plus d'un million d'images d'apprentissage, et d'un millier de classes. Comme les deux méthodes de classification permettent d'incorporer des classes non vues pendant l'apprentissage à un coût presque nul, nous avons également étudié leur performance pour la généralisation. Nous montrons que la classification par plus proche moyenne généralise à partir d'un millier de classes, sur dix mille classes à un coût négligeable, et les performances obtenus sont comparables à l'état de l'art. / We are currently experiencing an exceptional growth of visual data, for example, millions of photos are shared daily on social-networks. Image understanding methods aim to facilitate access to this visual data in a semantically meaningful manner. In this dissertation, we define several detailed goals which are of interest for the image understanding tasks of image classification and retrieval, which we address in three main chapters. First, we aim to exploit the multi-modal nature of many databases, wherein documents consists of images with a form of textual description. In order to do so we define similarities between the visual content of one document and the textual description of another document. These similarities are computed in two steps, first we find the visually similar neighbors in the multi-modal database, and then use the textual descriptions of these neighbors to define a similarity to the textual description of any document. Second, we introduce a series of structured image classification models, which explicitly encode pairwise label interactions. These models are more expressive than independent label predictors, and lead to more accurate predictions. Especially in an interactive prediction scenario where a user provides the value of some of the image labels. Such an interactive scenario offers an interesting trade-off between accuracy and manual labeling effort. We explore structured models for multi-label image classification, for attribute-based image classification, and for optimizing for specific ranking measures. Finally, we explore k-nearest neighbors and nearest-class mean classifiers for large-scale image classification. We propose efficient metric learning methods to improve classification performance, and use these methods to learn on a data set of more than one million training images from one thousand classes. Since both classification methods allow for the incorporation of classes not seen during training at near-zero cost, we study their generalization performances. We show that the nearest-class mean classification method can generalize from one thousand to ten thousand classes at negligible cost, and still perform competitively with the state-of-the-art.

L'acide ribonucléique (ARN) est une molécule impliquée dans de nombreuses fonctions cellulaires comme la traduction génétique et la régulation de l’expression des gènes. Les récents succès des vaccins à ARN témoignent du rôle que ce dernier peut jouer dans le développement de traitements thérapeutiques. La connaissance de la fonction d’un ARN passe par sa séquence et sa structure lesquelles déterminent quels groupes chimiques (et de quelles manières ces groupes chimiques) peuvent interagir avec d’autres molécules. Or, les structures connues sont rares en raison du coût et de l’inefficacité des méthodes expérimentales comme la résonnance magnétique nucléaire et la cristallographie aux rayons X. Par conséquent, les méthodes calculatoires ne cessent d’être raffinées afin de déterminer adéquatement la structure d’un ARN à partir de sa séquence. Compte tenu de la croissance des jeux de données et des progrès incessants de l’apprentissage profond, de nombreuses architectures de réseaux neuronaux ont été proposées afin de résoudre le problème du repliement de l’ARN. Toutefois, les jeux de données actuels et la nature des mécanismes de repliement de l’ARN dressent des obstacles importants à l’application de l’apprentissage statistique en prédiction de structures d’ARN. Ce mémoire de maîtrise se veut une couverture des principaux défis inhérents à la résolution du problème du repliement de l’ARN par apprentissage automatique. On y formule une tâche fondamentale afin d’étudier le comportement d’une multitude d’algorithmes lorsque confrontés à divers contextes statistiques, le tout dans le but d’éviter le surapprentissage, problème dont souffre une trop grande proportion des méthodes publiées jusqu’à présent. / Ribonucleic acid (RNA) is a molecule involved in many cellular functions like translation and regulation of gene expression. The recent success of RNA vaccines demonstrates the role RNA can play in the development of therapeutic treatments. The function of an RNA depends on its sequence and structure, which determine which chemical groups (and in what ways these chemical groups) can interact with other molecules. However, only a few RNA structures are known due to the high cost and low throughput of experimental methods such as nuclear magnetic resonance and X-ray crystallography. As a result, computational methods are constantly being refined to accurately determine the structure of an RNA from its sequence. Given the growth of datasets and the constant progress of deep learning, many neural network architectures have been proposed to solve the RNA folding problem. However, the nature of current datasets and RNA folding mechanisms hurdles the application of statistical learning to RNA structure prediction. Here, we cover the main challenges one can encounter when solving the RNA folding problem by machine learning. With an emphasis on overfitting, a problem that affects too many of the methods published so far, we formulate a fundamental RNA problem to study the behaviour of a variety of algorithms when confronted with various statistical contexts.