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L’asthme est connu comme l’une des maladies chroniques les plus fréquentes chez la femme enceinte avec une prévalence de 4 à 8%. La prévalence élevée de l’asthme fait en sorte qu’on se préoccupe de l’impact de la grossesse sur l’asthme et de l’impact de l’asthme sur les issus de la grossesse. La littérature présente des résultats conflictuels concernant l’impact de l’asthme maternel sur les issus périnatales comme les naissances prématurées, les bébés de petit poids et les bébés de petit poids pour l’âge gestationnel (PPGA). De plus, les données scientifiques sont rares concernant l’impact de la sévérité et de la maîtrise de l’asthme durant la grossesse sur les issus périnatales. Donc, nous avons mené cinq études pour réaliser les objectifs suivants: 1. Le développement et la validation de deux indexes pour mesurer la sévérité et la maîtrise de l’asthme. 2. L’évaluation de l’impact du sexe du fœtus sur le risque d’exacerbation de l’asthme maternel et l’utilisation de médicaments antiasthmatiques durant la grossesse; 3. L’évaluation de l’impact de l’asthme maternel sur les issus périnatales; 4. L’évaluation de l’impact de la sévérité de l’asthme maternel durant la grossesse sur les issus périnatales; 5. L’évaluation de l’impact de la maîtrise de l’asthme maternel durant la grossesse sur les issus périnatales. Pour réaliser ces projets de recherche, nous avons travaillé avec une large cohorte de grossesse reconstruite à partir du croisement de trois banques de données administratives du Québec recouvrant la période entre 1990 et 2002. Pour les trois dernières études, nous avons utilisé un devis de cohorte à deux phases d’échantillonnage pour obtenir, à l’aide d’un questionnaire postal, des informations complémentaires qui ne se trouvaient pas dans les banques de données, comme la consommation de cigarettes et d’alcool pendant la grossesse. Nous n’avons trouvé aucune différence significative entre les mères de fétus féminins et de fétus masculins pour les exacerbations de l’asthme pendant la grossesse (aRR=1.02; IC 95%: 0.92 to 1.14). Par contre, nous avons trouvé que le risque de bébé PPGA (OR: 1.27, IC 95%: 1.14-1.41), de bébé de petit poids (OR: 1.41, IC 95%:1.22-1.63) et de naissance prématurée (OR: 1.64, IC 95%:1.46-1.83) était significativement plus élevés chez les femmes asthmatiques que chez les femmes non asthmatiques. De plus, nous avons démontré que le risque d’un bébé PPAG était significativement plus élevé chez les femmes avec un asthme sévère (OR:1.48, IC 95%: 1.15-1.91) et modéré (OR: 1.30, IC 95%:1.10-1.55) que chez les femmes qui avaient un asthme léger. Nous avons aussi observé que les femmes qui avaient un asthme bien maîtrisé durant la grossesse étaient significativement plus à risque d’avoir un bébé PPAG (OR:1.28, IC 95%: 1.15-1.43), un bébé de petit poids (OR: 1.42, IC 95%:1.22-1.66), et un bébé prématuré (OR: 1.63, IC 95%:1.46-1.83) que les femmes non asthmatiques. D’après nos résultats, toutes les femmes asthmatiques même celles qui ont un asthme bien maîtrisé doivent être suivies de près durant la grossesse car elles courent un risque plus élevé d’avoir des issus de grossesses défavorables pour leur nouveau-né. / Asthma is known as one of the most frequent chronic diseases encountered during pregnancy with prevalence estimated between 4 and 8%. The high prevalence of asthma during pregnancy results in some concerns about the impact of pregnancy on maternal asthma and also the impact of maternal asthma on perinatal outcomes. The literature presents conflicting results concerning the impact of maternal asthma during pregnancy on perinatal outcomes, such as preterm birth, low-birth-weight (LBW) infant and small-for-gestational-age (SGA) infant. Also, scientific evidence is scarce regarding the impact of asthma severity and control during pregnancy on these perinatal outcomes. We thus conducted a research project composed of five studies to achieve the following objectives: 1. to develop and validate two database indexes, one to measure the control of asthma and the other to measure asthma severity; 2. to evaluate the effect of fetal gender on maternal asthma exacerbations and the use of asthma medications during pregnancy; 3. to evaluate the impact of maternal asthma on adverse perinatal outcomes; 4. to evaluate the impact of the severity of asthma during pregnancy on adverse perinatal outcomes; 5. to evaluate the impact of adequately controlled maternal asthma during pregnancy on adverse perinatal outcomes. A large population-based cohort was reconstructed through the linking of three of Quebec’s (Canada) administrative databases covering the period between 1990 and 2002. A two-stage sampling cohort design was used to collect additional information on the women’s life-style habits by way of a mailed questionnaire for the three last studies. We have observed no significant differences between mothers of a female and male fetus as to the occurrence of asthma exacerbations (aRR=1.02; 95% CI: 0.92 to 1.14). We have found that the risk of SGA (OR: 1.27, 95% CI: 1.14-1.41), LBW (OR: 1.41, 95% CI:1.22-1.63) and preterm delivery (OR: 1.64, 95%CI:1.46-1.83) was significantly higher among asthmatic than non-asthmatic women. Moreover, our results showed that the risk of SGA was significantly higher among severe (OR:1.48, 95%CI: 1.15-1.91) and moderate asthmatic women (OR: 1.30, 95%CI:1.10-1.55) than mild asthmatic women. Also, mothers with adequately controlled asthma during pregnancy were found to be at higher risk of adverse perinatal outcomes than non-asthmatic women (SGA (OR:1.28, 95%CI: 1.15-1.43), LBW (OR: 1.42, 95%CI:1.22-1.66), and preterm deliveries (OR: 1.63, 95%CI:1.46-1.83)). According to our results, all asthmatic women even those with adequately controlled asthma should be closely monitored during pregnancy because they are at increased risk of adverse perinatal outcomes.

La rétinopathie induite par l’oxygène (RIO) est un modèle animal semblable aux rétinopathies vue chez l’homme. Dans ce modèle, une destruction des microvaisseaux rétiniens est suivie d’une néovascularisation pathologique qui chez l’homme peut mener à un détachement de la rétine et subséquemment une perte de vision. Afin de remédier à cette revascularisation anarchique, un traitement de cellules souches (hématopoïétiques et mésenchymateuses) a été effectué chez des souris soumises à ce modèle. Les cellules injectées ont pu migrer à la rétine et induire une revascularisation saine (surtout les cellules souches mésenchymateuses). L’injection du milieu de culture de ces cellules induit aussi une revascularisation semblable à celle vue chez les souris traitées avec les cellules indiquant que l’effet thérapeutique des cellules semble être accompli par l’entremise de facteurs paracrines. Ces résultats suggèrent que ces cellules peuvent jouer un rôle au niveau de l’angiogénèse et indiquent un potentiel thérapeutique pour les rétinopathies. / Oxygen induced retinopathy (OIR) is an animal model that mimics the developing phases of retinopathies seen in humans such as diabetic retinopathy and retinopathy of prematurity. An initial destruction of retinal microvasculature is followed by pathological neovascularization that can lead to retinal detachment in humans and therefore blindness. Utilizing bone marrow derived stem cells (mesenchymal and hematopoietic), we aimed to repopulate the retina with normal vessels which are affected in the OIR model. Cells injected into the vitreous migrated to the retina and reduced both the area of vasoobliteration and neovascularization. Injection of conditioned cell medium also induced proper vascular repair similar to that seen in mice injected with cells indicating that the cells therapeutic effect is achieved through paracrine action. These results suggest that bone marrow stem cells play a role in angiogenesis and could be a potential therapeutic aid in treating retinopathies.

Ce mémoire de thèse porte sur le traitement et l'analyse des signaux issus des unités de soins intensifs néonatales (USIN) pour l'étude de la maturité, de l'infection généralisée et de l'influence de l'immunisation chez le nouveau-né prématuré. Une attention particulière est portée sur l'électroencéphalographie et le signal de respiration. Pour le premier, ce signal est souvent bruité en USIN et des méthodes de décomposition du signal et d'annulation optimale du bruit, adaptées aux particularités des EEG immatures, ont été proposées et évaluées objectivement sur signaux réels et simulés. L'analyse de l'EEG et des bouffées delta, repérées automatiquement par un classificateur proposé, ont permis d'étudier la maturation et les effets de la vaccination. Pour la seconde modalité, la respiration, des méthodes non-linéaires et fractales sont retenues et adaptées pour évaluer la maturité et l'infection généralisée. Une étude de robustesse des méthodes d'estimation est menée et on montre que l'exposant de Hurst, estimé sur des signaux de variabilité respiratoire, est un bon détecteur de l'infection. / This Ph.D. dissertation processes and analyzes signals from the neonatal intensive care units (NICUs) for the study of maturity, systemic infection (sepsis) and the influence of immunization in the premature newborn. A special attention is payed to the electroencephalography and the breathing signal. The former is often contaminated by several sources of noise, thus methods based on the signals decomposition and optimal noise cancellation, adapted to the characteristics of the immature EEG, were proposed and evaluated objectively on real and simulated signals. By means of the EEG and delta burst analysis, detected automatically by a proposed classifier, infant's maturation and the effects of vaccination are studied. Concerning the second signal, breathing, non-linear and fractal methods are adapted to evaluate maturity and sepsis. A robustness study of estimation methods is also conducted, showing that the Hurst exponent, estimated on respiratory variability signals, is a good detector of infection.

Contexte : Près de 2,5 millions de nouveau-nés meurent chaque année et plus de 80 % d'entre eux ont un petit poids à la naissance (PPN). Le PPN est une entité clinique complexe impliquant le retard de croissance in utero (RCIU) et la naissance prématurée (NPM). Les nouveau-nés survivants sont exposés à un risque élevé de morbidités périnatales graves (telles que la dysplasie broncho-pulmonaire, l'entérocolite nécrosante, l'encéphalopathie néonatale) en raison des effets dévastateurs de l'inflammation utéro-fœtale sur les organes fœtaux vulnérables. Il n'existe actuellement aucun traitement efficace pour la protection fœtale ante partum. Parmi les nombreux médiateurs pro-inflammatoires, l'IL-1β se distingue par ses effets délétères. Notre laboratoire a conçu un nouvel antagoniste allostérique du récepteur de l'IL-1, Rytvela, qui s'est avéré efficace contre la NPM lorsqu'il est administré en prophylaxie. Objectif : Cette étude vise à mieux caractériser Rytvela en évaluant son efficacité dans la prévention de la NPM et du RCIU lorsqu'il est administré après l'insulte inflammatoire initiale selon un cadre clinique plus réaliste. Méthodes : Des souris gravides CD-1 ont reçu une injection d'agents pro-inflammatoires/pro-travail, soit l’IL-1β (1 μg i.u.) ou le LPS (10 μg i.p.) aux jours 16-17 de la gestation. Rytvela (2 mg/kg/jour s.c.) a été administré à différents intervalles de temps (0,5h, 2h, 4h, 6h) après l’induction inflammatoire. Le taux de NPM, la survie et le poids des souriceaux ont été évalués. Des analyses histologiques des poumons, intestins et cerveau des nouveau-nés ont été réalisées. Résultats : Toutes les grossesses traitées avec Rytvela ont été menées à terme dans le modèle de l’IL-1β, alors que le taux de NPM était de 57 % dans le groupe non traité. La survie, la croissance et le poids des souriceaux ont été considérablement améliorés avec Rytvela administré 0,5 h post-inflammation (avec une survie presque doublée des portées). L'analyse histologique a révélé dans tous les modèles une morphogenèse fœtale protégée, y compris une alvéolarisation pulmonaire préservée, des villosités intestinales intactes et un arbre cérébrovasculaire protégé associé à une masse cérébrale préservée. Conclusion : Rytvela est efficace dans la prévention de la NPM et du RCIU lorsqu'il est administré en post-inflammatoire. Il présente un effet maximal lorsqu'il était administré rapidement (0,5 h après IL-1β/LPS) et maintenait des effets protecteurs fœtaux significatifs avec une administration retardée (jusqu'à 6 h après IL-1β/LPS). Rytvela améliore la survie et la santé néonatale en préservant l'intégrité et la croissance des tissus fœtaux. Par conséquent, Rytvela est un nouveau prototype thérapeutique prometteur et sécuritaire pour le traitement de la NPM et du RCIU. / Background: Over 2.5 million newborns die yearly and more than 80% of them are of low birthweight (LBW). LBW is a complex clinical entity involving fetal growth restriction (FGR) and preterm birth (PTB). Surviving neonates face a higher risk of serious perinatal morbidities (such as bronchopulmonary dysplasia, necrotizing enterocolitis, neonatal encephalopathy) due to the devastating effects of utero-fetal inflammation on vulnerable fetal organs. There is currently no efficient treatment for fetal antepartum protection. Among the many proinflammatory mediators, IL-1β stands out for its detrimental effects. The host lab has designed a novel allosteric IL-1 receptor antagonist, Rytvela, which has been shown to be effective against PTB when administered prophylactically. Objective: This study aims to further characterize Rytvela by evaluating its efficacy in preventing PTB and FGR when administered after the initial inflammatory insult according to a more realistic clinical setting. Methods: Pregnant CD-1 mice were injected with proinflammatory/prolabour agents, either IL-1β (1 μg i.u.) or LPS (10 μg i.p.) on days 16-17 of gestation. Rytvela (2 mg/kg/day s.c.) was administered at different time intervals (0.5, 2, 4, 6 h) after initial inflammatory insults. PTB rate, neonatal survival, and weight were assessed. Histological analyses of the lungs, intestines, and brain of the neonates were performed. Results: All pregnancies treated with Rytvela were carried to term in the IL-1β model, while the PTB rate was 57% in the untreated group. Pup survival, growth and weight were considerably improved with Rytvela administered 0.5h post-inflammatory insults (with a nearly 2-fold increase in litters survival). Histological analysis revealed in all models a protected morphogenesis of vulnerable fetal organs including preserved lung alveolarization, intact intestinal villi integrity, and protected cerebrovascular tree associated with preserved brain mass. Conclusion: Rytvela is efficient in preventing PTB and FGR when administered post-inflammatory insults. It exhibited maximum effect when administered promptly (0.5h post-IL-1β/LPS) and maintained significant fetal protective effects with delayed administration (up to 6h post- IL-1β/LPS). Rytvela improved birth outcome by preserving fetal tissue integrity and growth. Hence, Rytvela is a promising new and safe therapeutic prototype for treatment of PTB and FGR.

Les nouveau-nés prématurés sont soumis à de nombreuses procédures douloureuses lors de leur hospitalisation à l’unité néonatale, où la plus fréquente est le prélèvement sanguin au talon. La douleur répétée et non traitée entraîne des conséquences à long terme pour les nouveau-nés prématurés. L’utilisation des interventions de soulagement de la douleur, tant pharmacologiques que non pharmacologiques, est limitée chez cette population. Nous avons donc vérifié la faisabilité et l’effet d’une nouvelle intervention pour le soulagement de la douleur, soit l’odeur du lait maternel. Cette étude pilote visait à évaluer la faisabilité et l’acceptabilité d’une intervention de stimulation olfactive avec du lait maternel pour diminuer la réponse à la douleur des nouveau-nés prématurés, nés entre 28 et 34 semaines de gestation, lors d’un prélèvement sanguin au talon. L’étude pilote a été menée auprès d’un groupe de 12 nouveau-nés prématurés (présence de jumeaux), 11 mères et 20 infirmières dans une unité néonatale de niveau III, soit de soins intensifs. L’odeur du lait maternel a été combinée aux soins standards au moment du prélèvement sanguin au talon et la douleur a été mesurée à l’aide du Premature Infant Pain Profile Revised. Ensuite, les mères et les infirmières ont complété des questionnaires concernant la faisabilité et l’acceptabilité de l’intervention de stimulation olfactive. Des questionnaires auto-administrés remis aux mères (n=11) et aux infirmières (n=20) après l’intervention ont permis de confirmer la faisabilité et l’acceptabilité de l’intervention qui étaient de plus de 80% pour les mères et les infirmières. Les effets observés ont indiqué que plus la compresse imbibée de lait maternel était proche du nez du nouveau-né prématuré plus il semblait y avoir un effet sur la diminution de la réponse à la douleur lors d’un prélèvement sanguin au talon ainsi qu’un retour au calme après le prélèvement plus rapide. L’odeur du lait maternel est une intervention non pharmacologique de soulagement de la douleur qui est peu coûteuse et facilement réalisable par les mères et les infirmières. Les résultats de l’étude pilote confirment la faisabilité et l’acceptabilité de l’intervention et soutiennent la méthodologie d’un essai clinique randomisé à plus large échelle. / Preterm neonates experience many painful procedures during their hospitalisation in the Neonatal Intensive Care Unit (NICU) where heel prick is the most frequent painful intervention. Repeated and untreated pain has long term consequences for preterm neonates. The use of pharmacological and non-pharmacological pain management interventions is limited for preterm neonates. Therefore, it is essential to investigate new pain management interventions such as breast milk odor. This pilot study aimed to evaluate the feasibility and acceptability of an olfactive stimulation intervention to manage procedural pain of preterm neonates, born between 28 and 34 weeks of gestation, during heel prick. A pilot study was conducted with 12 preterm neonates, 11 mothers and 20 nurses in a level III NICU. The study group was familiarised with breast milk odor for nine hours preceding blood sampling. Breast milk odor was combined with standard care during heel prick and pain was measured by the Premature Infant Pain Profile-Revised. Self-reported questionnaires administered to mothers (n = 11) and nurses (n = 20) confirmed the feasibility and acceptability of the intervention, with a proportion of over 80% for both of these items. Observed effect indicated that the closer the compress with the breast milk odor was to the preterm neonates’ nose (n=12), the shorter time to return to baseline after the painful procedure was and the lower the pain score was on the PIPP-R. Breast milk odor is a non-pharmacological pain management intervention which is non-expensive and feasible for mothers and nurses. Findings of this pilot study guide the methodology of a randomized controlled trial.