Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les lésions cérébrales du nouveau-né sont majoritairement causées par un manque d'oxygène et/ou une infection périnatale. Le profil des lésions cérébrales retrouvées chez le nouveau-né prématuré diffère de celui retrouvé à terme, malgré les mêmes facteurs de risque qui sont décrits. Une corrélation positive de l'expression de cytokines et la présence de dommages cérébraux est établie. Pourtant, bien qu'il soit connu que la réponse anti-inflammatoire vienne contrebalancer les effets pro-inflammatoires pouvant être délétères, très peu de données sont disponibles sur l'expression intracérébrale de cytokines anti-inflammatoires dans le contexte de lésions cérébrales du nouveau-né. De plus l'apport de l'immunité systémique est connu dans les dommages cérébraux chez l'adulte, mais peu connu chez le nouveau-né. Ce projet a pour but de comparer la réponse neuroinflammatoire dans les lésions cérébrales d'un cerveau prématuré versus à terme. Méthodes : Dans un modèle animal de ratons ayant une maturation cérébrale correspondant à un humain prématuré (jour post-natal (P)1) versus un humain à terme (P12), l'expression intracérébrale de cytokines anti-inflammatoires (IL-6, TGF[bêta]1, IL-10 et IL-1ra) et pro-inflammatoires (IL-1[bêta] et du TNF[alpha]) est déterminée par ELISA et IHC suite à une exposition au LPS et/ou à l'HI postnatale. L'expression des chimiokines CINC-1 et MCP-1 respectivement impliquée dans le recrutement des neutrophiles et des macrophages sera étudiée, en plus des cellules infiltrantes elles-mêmes. Résultats : Le cerveau de ratons à P1 ne démontre aucune augmentation de l'expression de ces cytokines anti-inflammatoires, contrairement aux cerveaux à P12 des ratons exposés à l'HI et au LPS+HI qui présente une augmentation de cytokines dans l'hémisphère ipsilatérale à l'ischémie. Cette augmentation est détectée autant dans la substance grise que blanche. L'augmentation des cytokines pro-inflammatoires est retrouvée seulement par IHC à P1 dans les conditions HI et LPS+HI, mais est retrouvé aussi à P12. Le recrutement de neutrophiles et macrophages est détecté à P12 suite à l'exposition à l'HI avec ou sans LPS. Conclusion : Notre travail démontre que la réponse neuroinflammatoire chez le prématuré est immature, comparativement à celle chez le nouveau-né à terme exposé à de mêmes agressions.

Bien que le streptocoque de groupe B (SGB) soit une des bactéries les plus fréquentes au cours de la grossesse, l’impact de l’inflammation maternelle induite par le SGB sur le cerveau en développement n'a jamais été étudié. Selon notre hypothèse, l’activation immunitaire maternelle relevant de la présence du SGB en fin de grossesse joue un rôle dans la genèse des dommages cérébraux périnataux et des troubles neurodéveloppementaux qui en découlent, par exemple l’autisme. D'ailleurs, la génétique ne permet d'expliquer qu'environ 10 à 20% des cas d'autisme. De plus en plus d'études épidémiologiques tendent à montrer que les facteurs environnementaux sont aussi à considérer dans les origines de l’autisme. Nos résultats, issus d'un nouveau modèle animal pré-clinique d'inflammation maternelle induite chez le rat par le SGB, montrent des dommages à la fois placentaires et cérébraux ainsi que des troubles comportementaux dans la progéniture. Contrairement aux résultats obtenus à l’aide d'autres modèles d'inflammation prénatale induite par des bactéries Gram négatives (agissant principalement via le Toll-like receptor (TLR)-4) ou par des composants viraux (TLR-3), l’inflammation maternelle induite par la bactérie Gram positive (TLR-2) SGB entraîne un patron distinctif de chorioamnionite et de lésions cérébrales. Une dysmyélinisation sous-corticale est observée dans le prosencéphale mais toutefois, il n'y a aucune prolifération des cellules gliales. Des traits comportementaux associés à l’autisme, notamment des déficits de la communication et de la socialisation, ont été remarqués dans la progéniture exposée au SGB. Cette combinaison de traits associés à l’autisme est présente seulement chez les mâles. Nos résultats montrent pour la première fois que la réponse inflammatoire maternofoetale au SGB joue un rôle dans l’induction de lésions placentaires et cérébrales, et récapitule plusieurs caractéristiques cardinales de l’autisme chez l’humain telle que la susceptibilité liée au genre, la dysconnectivité cérébrale ainsi que plusieurs traits comportementaux typiques. Cela demeure un défi de modéliser les troubles du spectre autistique, cependant, ces résultats appuient les théories selon lesquelles, au-delà de l’influence génétique, les facteurs environnementaux jouent un rôle dans l’autisme et sa prévalence selon le genre.

La prématurité est un problème de santé publique mondial qui affecte aujourd'hui 1 sur 10 enfants chaque année. En France, ce phénomène a régulièrement augmenté, les prématurés représentant 7,3% des nouveaux nés français en 2014, contre 5,9% en 1995. Des recherches scientifiques ont établi que les enfants nés prématurément sont plus susceptibles de rencontrer des difficultés dans le développement langagier ainsi que dans d'autres domaines cognitifs que les enfants nés à terme. Cependant, nos connaissances sur les habilités langagières précoces des enfants prématurés restent actuellement limitées. Le premier objectif de cette thèse était donc de spécifier différentes capacités de perception de la parole pendant les deux premières années, en référence à celles d'enfants nés à terme de même âge postnatal. Son second objectif était d'étudier si le degré de prématurité module les performances langagières des enfants prématurés. Cette thèse est organisée en trois parties expérimentales. La première a exploré la segmentation, c'est-à-dire la capacité à découper la parole en mots, qui est liée à l'acquisition du vocabulaire. Nos résultats ont établi qu'à 6 mois d'âge postnatal, les enfants prématurés ont des capacités de segmentation basiques (segmentation de mots monosyllabiques, Exp. 1), comme les enfants nés à terme de même âge postnatal (6 mois ; Nishibayashi, Goyet, & Nazzi, 2015) et corrigé (4 mois ; Exp. 2). Toutefois, nous avons aussi trouvé des différences avec les nés à terme. Si les enfants prématurés de 6 mois segmentent des syllabes intégrées dans des mots, comme précédemment trouvé pour les enfants nés à terme, l'effet de segmentation à des directions opposées chez les deux populations, suggérant différents mécanismes de traitement (Exp. 3). En outre, à 8 mois d'âge postnatal, nos résultats ne font pas apparaître de biais consonantique dans la reconnaissance des mots segmentés, comme chez les enfants nés à terme (Exp. 4). Néanmoins, des enfants bilingues prématurés et nés à terme qui ont le français comme langue dominante sont capables de segmenter des mots monosyllabiques à l'âge de 6 mois (Exp. 5). La deuxième partie a mesuré le comportement visuel d'enfants prématurés et nés à terme face à un visage parlant dans la langue maternelle (le français) et une langue étrangère (l'anglais). Nos résultats révèlent qu'à 8 mois, les enfants prématurés ont un comportement visuel différent de celui d'enfants nés à terme au même âge postnatal et corrigé. Alors que les enfants nés à terme ont un comportement visuel différent dans les deux langues, ce n'est pas le cas chez les enfants prématurés (Exp. 6). Ces comportements visuels différentiels sont les premiers éléments de caractérisation de la trajectoire développementale de la perception audiovisuelle des enfants prématurés. La troisième partie a porté sur le développement lexical. Nos résultats montrent que les enfants prématurés reconnaissent la forme des mots familiers à 11 mois d'âge postnatal (Exp.7), comme les enfants nés à terme (Hallé & de Boysson-Bardies, 1994). Concernant la production lexicale autour de l'âge de 24 mois postnatal (Exp. 8), nos résultats révèlent que les enfants prématurés ont un vocabulaire réduit par rapport aux enfants nés à terme de même âge postnatal, mais des niveaux similaires à ceux de même âge corrigé. Cependant, un pourcentage élevé des enfants prématurés étaient en dessous du centile 10 selon les normes de la population typique, ce qui pourrait constituer un indice d'identification de risque de délais langagiers. Pris ensemble, nos résultats offrent une vision plus détaillée et nuancée de l'acquisition langagière précoce des enfants nés à terme, et aident à mieux comprendre la contribution relative de l'input environnemental (i.e. exposition à input visuel et auditif non filtré) et la maturation neuronale à cette trajectoire développementale. / Prematurity is currently an important public health problem in the world that affects 1 in 10 babies worldwide every year. In France, preterm birth has steadily increased from 5.9% in 1995 to 7.3% in 2014. Research has demonstrated that prematurely born children are more susceptible to encounter some difficulties in language development and other cognitive domains than children born fullterm. To date, knowledge on early language abilities in preterm infants remains limited. The first goal of this doctoral research was to specify different speech perception abilities in the first two years of life in preterm infants, comparing their abilities to those of fullterm infants of the same postnatal age. The second goal was to investigate whether degree of prematurity modulates linguistic performance across preterm infants. This thesis is organized in three experimental parts. First, we explored word segmentation (the ability to extract word forms) from fluent speech, an ability that is related to lexical acquisition. Our findings showed that basic segmentation abilities are in place in monolingual preterm infants at 6 months of postnatal age (Exp. 1), since they segment monosyllabic words just like their postnatal (Nishibayashi, Goyet, & Nazzi, 2015) and corrected age (4-month-olds; Exp.2) fullterm peers. However, we also found differences with fullterms. While 6-month-old preterms segment embedded syllables as fullterms do (Nishibayashi et al., 2015), the direction of the effect is reversed, suggesting differential processing mechanisms (Exp. 3). Moreover, at 8 months postnatal age, we failed to find evidence for a consonant bias in recognition of segmented word forms (Exp. 4) as found for fullterms of the same age (Nishibayashi & Nazzi, 2016). Nevertheless, French-dominant bilingual populations were found to segment monosyllabic words in French at 6 months, whether being born pre- or full-term (Exp. 5). In the second part, using eye-tracking techniques, we measured preterm and fullterm infants scanning patterns of a talking face in the native (French) and a non-native (English) language. We found that preterm infants at 8 months postnatal age show different looking behavior than their fullterm counterparts matched on postnatal and maturational age. Compared to fullterm infants who showed different scanning pattern of a face speaking in the two languages, preterm infants showed similar scanning patterns for both languages (Exp. 6). These differential gaze patterns provide a first step to characterize the developmental course of audiovisual speech perception in preterm infants. The third part focused on lexical development. Our results show that preterm infants recognize familiar word forms at 11 months postnatal age (Exp. 7), hence at the same postnatal age as fullterm infants (Hallé & de Boysson-Bardies, 1994). With respect to word production at around 24 months of postnatal age (Exp. 8), we found that preterm infants have smaller vocabularies than fullterms of the same postnatal age, but as a group have similar levels as their fullterm, corrected age peers. However, more preterm infants were below the 10th percentile than expected based on (fullterm) norms, which might constitute an index for early identification of (preterm) infants at risk for linguistic delays. Taken together, our results help us build a more detailed and nuanced picture of early language acquisition in preterm infants, and better understand the relative contribution of environmental input (i.e. exposure to unfiltered auditory and visual input after preterm birth) and brain maturation on this developmental trajectory.

L'inflammation anténatale et l'hypoxie sont connues pour être les principaux phénomènes associés aux lésions cérébrales périnatales. La modulation de la cytokine pro-inflammatoire tumor necrosis factor-[alpha] (TNF-[alpha]), ses récepteurs (TNFR1 et TNFR2) et la TNF-[alpha] converting enzyme (TACE) pourrait être impliqués dans la genèse des lésions cérébrales périnatales entraînant la PC. Le stade de développement du système nerveux central (SNC) semble être un facteur déterminant dans le contrôle de la production intra-cérébrale du système du TNF-[alpha]. Afin d'étudier le rôle potentiel des membres du système du TNF dans la physiopathologie des lésions cérébrales périnatales, nous avons développé un modèle animal combinant l'inflammation anténatale, induite par le lipopolysaccharide (LPS), et l'hypoxie-ischémie (HI) post-natale chez le rat lewis. Les résultats démontrent que l'HI seule induit une augmentation significative de l'ARNm du TNF-[alpha] intra-cérébral pendant les huit premières heures suivant l'HI, mais le LPS seul ou combiné avec l'HI n'entraîne pas de modification comparativement aux animaux témoins. L'expression protéique cérébrale post-natale du TNF-[alpha] diminue significativement lors de l'exposition anténatale au LPS seul ou combinée à l'HI, comparativement à l'HI seule. De plus, aucune variation dans la synthèse protéique du TNF-[alpha] n'a été observée entre les cerveaux foetaux (pré-natal) exposés ou non anténatalement au LPS. Tout comme le TNF-[alpha], l'expression de l'ARNm de la TACE et de la protéine diminue de façon significative dans les quatre heures suivant l'exposition au LPS+HI comparativement au témoin et à l'HI seule. Parallèlement, les conditions expérimentales influencent l'expression cérébrale de l'ARNm et de la protéine du TNFR1, avec une augmentation significative (h8) dans tous les groupes expérimentaux comparativement aux témoins. In situ, le TNFR1 est régulé à la hausse dans le corps calleux, la substance blanche frontale et le cortex frontal, présentant un marquage principalement astrocytaire. En ce qui concerne le TNFR2, aucune variation dans son expression cérébrale n'a été observée. Nos résultats montrent une régulation serrée de la production des molécules du système TNF-[alpha] dans le système nerveux central en développement. Puisque la combinaison du LPS anténatal et de l'HI post-natale exacerbe l'étendue des lésions dans ce modèle animal, l'absence de régulation parallèle du système du TNF-[alpha] suggère que cette voie inflammatoire ne semble pas être impliquée dans la genèse des lésions cérébrales dans le contexte physiopathologique étudié.

ETUDE 1- Le traumatisme de l’accouchement prématuré et de la césarienne, un sentiment de culpabilité, une anxiété et une ambivalence envers l’enfant et l’équipe médicale ont été rapportés. Des difficultés dans l’investissement du lien mère-enfant et dans l’accès au rôle de mère ainsi que l’importance du partage d’expérience avec des femmes ayant accouché avant-terme ont également été identifiés. Enfin, des signes de dépression postnatale et de stress posttraumatique ont été relevés. ETUDE 2- 53% des participantes ont rapporté un score à l’IES-R indiquant un probable ESPT. La présence de symptômes de dépression postnatale (ß = 0,40, p< 0,05), de difficultés pendant la grossesse (ß= 0,20, p< 0,05), la perception maternelle de l’enfant comme étant vulnérable (ß = 0,17, p< 0,05), l’insatisfaction de la grossesse (ß = -0,13; p< 0,05) et des cognitions maternelles mal-adaptées (ß = -0,12, p< 0,05) étaient indépendamment associés à l’intensité des symptômes d’ESPT. ETUDE 3- 3 profils de femmes ont été identifiés: les parturientes au profil « dépressif », « faible niveau de symptômes » et les mères du groupe « dépressif anxieux traumatisé ». Nos résultats démontrent également une forte comorbidité entre troubles anxieux et dépression postnatale ainsi que l’influence négative des symptômes de dépression postnatale sur le lien mère-enfant. ETUDE 4- 64,3% des femmes de l’échantillon ont rapporté un score à l’EPDS indiquant une possible dépression postnatale. Le placement de l’enfant sous assistance respiratoire (ß = 0,23, p< 0,05), le type de prématurité (ß= 0,16, p< 0,05), et la baisse de la qualité de la relation conjugale (ß = -0,39, p< 0,05) étaient indépendamment associés à l’intensité des symptômes de dépression postnatale. / STUDY 1- Trauma of premature birth and c-section, feelings of guilt, anxiety, ambivalence towards the infant, the medical staff and the infant’s hospital discharge, were all part of their perception. Furthermore, difficulties for mothers to define themselves as such and the importance of sharing with women who have been through the same experience were evidenced. Postpartum depression and PTSD symptoms were also highlighted. STUDY 2- 53% of participants scored above the cut-off for probable PTSD. Increased postpartum depressive symptoms (ß = 0.40, p< .05), difficulties during pregnancy (ß= 0.20, p< .05), maternal perception of infant vulnerability (ß = 0.17, p< .05), decreased satisfaction with delivery (ß = -0.13; p< .05) and cognitions relating to role change (ß = -0.12, p< .05) were independently associated with PTSD symptoms. STUDY 3- 3 profiles were highlighted: “depressive”, “low level of symptoms” and “anxious-depressive-traumatized” mothers. Our findings also evidenced a high comorbidity between anxious and depressive symptoms as well as a negative impact of postpartum depression on mother-infant bond. STUDY 4- 64.3% of our sample reported a score on the EPDS highlighting a probable postpartum depression. Having an infant who experienced ventilator support (ß = 0.23, p< 0,05), type of prematurity (ß= 0.16, p< 0,05), and decreased quality of marital relationship (ß = -0.39, p< 0,05) were independently associated with the intensity of postpartum depressive symptoms.

Notre recherche vise à éclairer les enjeux psychiques de la très grande prématurité chez la femme enceinte. Nous avons exploré les vécus de grossesse de 18 femmes enceintes à l’aide de l’I.R.M.A.G (Interview pour les Représentations Maternelles pendant la Grossesse) et du dessin. En questionnant les relations que les femmes enceintes entretiennent avec leur mère, ainsi que leur rapport à l’image (échographies, rêves) et aux perceptions, nous avons mis en évidence des liens mères-filles dépourvus de tendresse chez les femmes qui accouchent très prématurément et un surinvestissement du perceptif visant à les protéger de la dimension traumatique de la grossesse. Nous avons repéré la difficulté de ces femmes à investir le fœtus et à érotiser la grossesse. Notre recherche vise à mettre en relation, l'absence d'investissement de la présence du fœtus et l'expulsion de ce dernier avant terme. Les interrelations psyché-soma dans le processus de la prématurité sont au cœur de notre travail. / The aim of our research is to clarify the psychological stakes of extreme prematurity for the pregnant woman. We explored the factual pregnancy experience of 18 pregnant women with the aid of I.R.M.A.G (Interview for Maternal Representations during Pregnancy) and of drawings. By questioning the relationships that the pregnant women maintain with their mother, as well as their relation to pictures (ultrasound scan, dreams) and to perception, we highlighted mother-daughter bonds devoid of tenderness for women who give birth very prematurely and an overinvestment of perceptive aiming at protecting them from the traumatic dimension of the pregnancy. They do not manage to accept the foetus and to eroticise the pregnancy. The aim of our research is to demonstrate the relationship between the absence of accepting the presence of the foetus and the expulsion of it before term. The psyche-soma interrelationships in the prematurity process are the core of our work.

Les champs électromagnétiques présents dans l’environnement - qu’ils soient d’extrêmement basses fréquences ou radiofréquences - sont responsables d’expositions continuelles des populations. Toutefois, leur potentiel impact sur la santé néonatale est encore aujourd’hui mal connu, notamment en raison des difficultés des études épidémiologiques à évaluer l’exposition ubiquitaire à ces champs de façon suffisamment détaillée et précise. Le premier objectif de cette thèse était d’étudier le lien entre l’exposition maternelle aux champs électromagnétiques d’extrêmement basses fréquences et deux indicateurs de la santé néonatale : la prématurité et le petit poids de naissance pour l’âge gestationnel. Le second objectif était de construire un outil permettant une estimation quantitative de l’exposition professionnelle aux radiofréquences. Les travaux menés en réponse au premier objectif s’appuient sur les données de deux cohortes de naissances françaises. L'exposition cumulée aux champs électromagnétiques d’extrêmement basses fréquences au cours de la grossesse a été évaluée grâce à l’application d’une matrice emploi exposition. Les résultats obtenus étaient en faveur d’une absence d’association avec le risque de petit poids de naissance pour l’âge gestationnel. Une association modeste pour le risque de prématurité spontanée a été rapportée chez les mères dont l’exposition cumulée jusqu’à 28 semaines d’aménorrhée était la plus élevée. Les travaux menés en réponse au second objectif reposent sur une collaboration internationale. A partir des calendriers professionnels recueillis dans le cadre d’une étude cas-témoins internationale et de mesures d’exposition extraites de la littérature, ces travaux ont permis la création d’une première matrice emploi exposition quantitative spécifique aux hautes fréquences et applicable dans les études épidémiologiques. / Electromagnetic fields in the environment - whether extremely low frequency or radiofrequency - are responsible for continuous population exposure. However, the potential impact of exposure to electromagnetic fields on neonatal health during pregnancy is still not well known, in particular due to the difficulties for epidemiological studies to assess in sufficient detail and precision the exposure to electromagnetic fields, which is ubiquitous. The first objective of this thesis was to study the relationship between maternal exposure to extremely low frequency electromagnetic fields and two indicators of neonatal health: prematurity and small for gestational age. The second objective was to build a tool for quantitative estimation of occupational exposure to radiofrequencies. The work carried out in response to the first objective is based on data from two French birth cohorts. Cumulative exposure to extremely low frequency electromagnetic fields during pregnancy was assessed using a job-exposure matrix. The results were in favor of an absence of association with the risk of small for gestational age. However, for the risk of spontaneous prematurity, a modest association was reported among the most exposed mothers up to 28 weeks of gestation. The work carried out in response to the second objective is based on an international collaboration. On the basis of the job calendars collected in an international case-control study and exposure measurements extracted from the literature, a first quantitative job-exposure matrix to estimate occupational exposure to high frequency electromagnetic fields in epidemiological studies was created.

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Dans un contexte d'inégalités socio-économiques marquées dans les risques d'accouchement prématuré, de mortinatalité ou de mortalité néonatale, notre objectif était de déterminer dans quelle mesure cette vulnérabilité impactait le devenir à court terme des enfants nés prématurés, d'étudier si l'amélioration des taux de survie observée ces deux dernières décennies bénéficiait de manière similaire à tous les niveaux socio-économiques, de décrire la prématurité dans les départements d'Outre-mer où la santé périnatale est plus défavorable que dans d'autres territoires. À partir des cohortes EPIPAGE nous avons montré que, bien qu'un niveau élevé de vulnérabilité soit associé à un risque augmenté de morbidité sévère chez les enfants survivants, c'est dans ce groupe que l'amélioration de la survie était la plus grande. / In a context of socio-economic inequalities supported in the risk of premature birth, stillbirth or neonatal death, our aim was to determine how this socio-economic vulnerability impacted on the short term outcome of preterm born infants , to study whether the improvement in survival rate and survival without severe morbidity observed over the last two decades in very premature infants was similar whatever the family socio-economic context and to describe the context of preterm birth in 2011 in the Département d'Outer-Mer (D.O.M) where perinatal health is less favorable than in other jurisdictions. From the EPIPAGE cohorts we showed that although a high level of vulnerability is associated with an increased risk of severe morbidity in survivor infants, it is in this group that improvement of the quality of survival over time is the greatest.