Les nouveau-nés prématurés sont soumis à un très grand nombre de gestes douloureux. Le sévoflurane, anesthésique volatile, est très largement utilisé en pédiatrie mais suscite cependant des inquiétudes du fait d’effets neurotoxiques retrouvés dans les modèles d’animaux en développement avec des durées d’exposition longues et/ou répétées qui ne reflètent pas les pratiques courantes en néonatologie. Dans une première partie de notre travail, nous avons démontré qu’une exposition courte au sévoflurane chez le rat P7 n’entraine pas d’apoptose mais des changements plus subtils dans la plasticité synaptique. Ces derniers semblent persister après l'exposition au sévoflurane. Dans une seconde partie, nous avons étudié les effets à long terme de l’exposition au sévoflurane chez l’extrême prématuré. Nous avons conduit une étude longitudinale multicentrique portant sur le développement psychomoteur entre 7 et 9 ans de 139 enfants nés extrêmes prématurés, exposés ou non au sévoflurane en période néonatale. Les résultats de notre étude démontrent la possibilité d’un impact sur le développement moteur et cognitif de l’exposition au sévoflurane avant 45 SA indépendamment du terme et du poids de naissance. De plus, nos résultats sont en faveur d’une association entre le nombre, la durée et l’âge d’exposition au sévoflurane et le neuro-développement à l’âge scolaire. Enfin, compte tenu de ces résultats, nous avons réalisé une étude randomisée contrôlée sur la prise en charge non médicamenteuse de la douleur aiguë chez 33 nouveau-nés prématurés. Nous avons démontré l’effet antalgique de l’exposition à une odeur du lait de leur propre mère lors de la réalisation d’un soin douloureux. / Extremely preterm neonates are often subjected to painful procedures. Sevoflurane, a volatile anaesthetic, is used in this population despite concerns about its neurotoxic effects identified in models of developing animals with long or repeated exposure. These conditions do not reflect current neonatal practices for preterm infants. In the initial part of our study, we demonstrated that short exposure to sevoflurane in the P7 rat does not induce apoptosis but rather more subtle changes in synaptic plasticity. The latter appear to persist after exposure to sevoflurane. The objective of our study’s second part was to observe the long-term effects of exposure to sevoflurane in the extremely premature. We conducted a multicenter longitudinal study on the psychomotor development of 139 children, aged seven to nine years old and born before 28 weeks of amenorrhea according to their neonatal exposure to sevoflurane. Our results demonstrated the possibility of an impact on motor and cognitive development from sevoflurane exposure before 45 weeks regardless of birth weight and gestational age at birth. In addition, our findings supported that there was an association between the number, the duration and the child’s age (before 28 weeks) to sevoflurane exposure and neurodevelopment amongst school aged children. Finally, in view of the concerns raised by these long-term effects of analgesic treatments, we conducted a randomized, controlled study on the non-drug management of acute pain in 33 preterm infants. We demonstrated that there was an analgesic effect when there was an exposure to a familiar odor (their own mother’s milk) during a painful procedure.

Le devenir des très grands prématurés est marqué par la survenue de complications pouvant retentir sur la qualité de vie des enfants et de leurs familles. Si des données de qualité de vie sont disponibles dans la littérature internationale, il n’y en a pas sur la qualité de vie des très grands prématurés nés dans nos maternités. La qualité de vie est un concept récent proposé comme critère d’évaluation des stratégies de soins mais dont l’utilisation reste limitée. Peu de travaux explorant les facteurs explicatifs de cette limitation sont rapportés. Dans le domaine précis de la médecine périnatale et en particulier celui de la très grande prématurité, aucune donnée explorant ces freins n’est rapportée.L’absence de données à la fois sur la réalité de la qualité de vie des enfants nés très grands prématurés et sur la perception qu’en ont les professionnels soignant ces patients, nous a amenés à examiner le positionnement des médecins décideurs face à cet aspect qualitatif de la santé ainsi que la place de la qualité de vie dans la réflexion éthique en médecine périnatale.Notre recherche s’articule autour de trois axes : 1. L’évaluation de la qualité de vie d’une cohorte marseillaise d’enfants prématurés français, âgés de 6 à 10 ans, à partir d’une approche parentale. 2. L’étude de la perception des médecins experts de périnatalité et des médecins impliqués dans le suivi de ces enfants vis-à-vis de la prise en compte de la qualité de vie. 3. L’approche éthique de la qualité de vie à partir de la perception des médecins. / Extremely preterm children oucome is marked by the development of severe complications than can affect the quality of life of the children and their families. The coverage of these children brings decisional dilemma to physicians. While international data on preterm children quality of life are available, French preterm children quality of life remains unexplored. Quality of life is nevertheless a part of the ethical reflection of the professionals of perinatal period.Quality of life is a recent concept proposed as a criterion for evaluating care strategies but its use remains limited. Few published works have investigated the reasons for this limited use. In the field of prematurity, no data exploring these obstacles have been reported.Because of the lack of data on French preterm children quality of life and on the perception of physicians who manage preterm children, we decide to explore physicians’ perspective on the health related quality of life of extremely preterm children and the place of quality of life in ethical reflection in perinatal medicine.Our study consists in three parts: 1. A study describing health related quality of life of a cohort of French preterm children aged 6-10 years. 2. The study of physicians’ perception on health related quality of life assessment in preterm children. 3. The ethical approach of quality of life from the physicians’ perception.

Les objectifs ont été de décrire le bien-être psychologique des femmes enceintes en France et le recours à un professionnel de santé en cas de problème. Puis, d'étudier les relations entre la dépression, l'anxiété des femmes enceintes d'une part et le devenir néonatal et le développement précoce de l'enfant d'autre part.Les données se sont basées sur l'Enquête nationale périnatale de 2010 qui comprend un échantillon représentatif des femmes enceintes en France, et sur l'étude EDEN, qui comprend une cohorte de femmes enceintes recrutées pendant la grossesse et suivies avec leur conjoint et leur enfant jusqu'à l'âge de 3 ansEn France, la prévalence d'un mal-être psychologique des femmes au cours de la grossesse a été estimée à environ 9% en 2010. Ces troubles étaient le plus souvent non dépistés et non traités. Des caractéristiques sociales différentes étaient associées à ces troubles et au recours à un professionnel de santé pour ces difficultés psychologiques. Cette étude a également apporté des arguments en faveur d'un lien entre la présence de symptômes dépressifs et anxieux modérés chez les femmes enceintes et la survenue d'une prématurité spontanée d'une part, et d'un lien entre une anxiété maternelle prénatale et des retards de développement cognitif précoce de l'enfant d'autre part.Les femmes enceintes pourraient probablement bénéficier d'une approche globale associant une évaluation médicale, psychosociale et environnementale dès le début de la grossesse. Un soutien approprié aux femmes enceintes pourrait permettre un meilleur vécu de la grossesse et possiblement une réduction des complications néonatales et postnatales.. / Objectives : The primary objective of this study was to describe the psychological well-being of women during pregnancy in France and the access to a health professional's consultation for psychological problems. The other objectives were to investigate the relation between antenatal maternal depression, anxiety and neonatal outcome, as well the relation between these maternal conditions and their children’s early cognitive development. Methods : The study was based on the 2010 French National Perinatal Survey, which included all births in French maternity units during a one-week period (N=14 326 women) and from the EDEN study, which is a French cohort of prenatal and early postnatal determinants of child health and development. After birth, children were followed-up until 3 years old. Results : In France in 2010, 9% of women reported poor self-rated mental health during pregnancy. Most of these women were not diagnosed and not treated. Sociodemographic characteristics indicative of social disadvantage were associated with a higher risk of poor self-rated mental health. However, more favorable social characteristics were associated with a consultation of health professional for these psychological difficulties. Significant associations were found between maternal antenatal anxiety and depression and spontaneous preterm birth. After birth, significant associations were found between mothers’ antenatal anxiety and their children’s cognitive impairment. Discussion : All pregnant women should benefit from an evaluation of their psychosocial and medical environment. Appropriate psychological screening and support of pregnant women could probably improve pregnancy experience and reduce neonatal and post-natal complications.

La rupture prématurée des membranes avant terme (RPMAT) est une complication de la grossesse responsable d’une importante morbi-mortalité périnatale. La prise en charge anténatale vise à réduire les conséquences délétères de cette pathologie, liées à l’inflammation intra-utérine et à la prématurité, à la fois pour la mère et pour l’enfant. L’objectif de cette thèse était d’étudier les déterminants obstétricaux du pronostic de L’enfant prématuré né dans un contexte de RPMAT, à partir des données de la cohorte EPIPAGE 2. Nous avons d’abord évalué l’impact de la durée de latence, comprise entre la RPMAT et l’accouchement, sur le pronostic néonatal. Nos résultats montrent que pour un âge gestationnel de naissance donné, la durée de latence après une RPMAT entre 24 et 32 SA n’est pas associée à la survie ou à la survie sans morbidité sévère. Le principal déterminant du pronostic néonatal est l’âge gestationnel à la naissance. Nous avons ensuite étudié la tocolyse, un traitement médicamenteux largement utilisé après une RPMAT dans le but de prolonger la grossesse. L’administration d’une tocolyse après une RPMAT n’est associée ni à l’amélioration de la survie sans morbidité du prématuré, ni à la prolongation de la grossesse. Enfin, une analyse descriptive des cas de RPMAT entre 22 et 25 SA montre qu’à ces âges gestationnels extrêmes, la RPMAT est associée à un risque élevé de mortalité périnatale et de morbidité à court et à long terme, avec de grandes variations selon l’âge gestationnel à la rupture. Nos travaux fournissent des informations pertinentes pour les équipes médicales et les femmes enceintes et questionnent certaines pratiques obstétricales, notamment l’administration d’une tocolyse après une RPMAT. Ils soulèvent des questions qui feront l’objet de nouveaux projets de recherche, en particulier un essai contrôlé randomisé sur la tocolyse après RPMAT, financé par le PHRC-N 2016 (essai TOCOPROM). / Preterm premature rupture of membranes (PPROM) is a complication of pregnancy responsible for significant perinatal mortality and morbidity. Antenatal management aims to reduce adverse consequences, relating to intrauterine inflammation and prematurity, for both mother and child. This thesis aimed to study obstetric determinants impacting the outcome of preterm babies born following PPROM, using data from the EPIPAGE 2 cohort. We first evaluated the impact of latency duration, i.e. the time from PPROM to delivery, on neonatal prognosis. For a given gestational age at birth, latency duration after PPROM at 24-32 weeks' gestation was not associated with survival or survival without severe morbidity. The principal determinant of neonatal prognosis was gestational age at birth. We then studied tocolysis, a treatment widely used after PPROM to prolong pregnancy. Administration of tocolysis after PPROM was not associated with either improved survival without morbidity of the preterm infant or prolongation of pregnancy. Finally, a descriptive analysis of cases of PPROM occurring at 22-25 weeks’ gestation demonstrated that, at these extreme gestational ages, PPROM was associated with high risks of perinatal mortality and short- and long-term morbidity, with large variations according to gestational age at rupture. Our work provides relevant information for medical teams and pregnant women and questions some obstetric practices, particularly the use of tocolysis after PPROM. They raise issues that will be the subject of future research projects, specifically a randomized controlled trial on tocolysis after PPROM, already funded by PHRC-N 2016 (TOCOPROM trial).

L’objectif de cette thèse était d’étudier les associations potentielles entre les traitements antirétroviraux reçus par les femmes enceintes infectées par le VIH et les complications pouvant survenir au cours de la grossesse ou être diagnostiquées dans la période néonatale. Ce travail est issu en majeure partie des données de l’Enquête Périnatale Française (ANRS-EPF), cohorte nationale multicentrique ayant inclus plus de 20 000 couples mères-enfants depuis 1986. Actuellement, presque toutes les femmes sont traitées par combinaisons antirétrovirales puissantes (cART ; 98% en 2013) et le taux de transmission est inférieur à 1% : 0.6% (IC95% : 0.4%-0.8% pour la période 2005-2013). La première partie portait sur le risque d’accouchement prématuré dont le taux a augmenté significativement entre la période 1990-1993 et 2005-2009, passant de 9.2% à 14.3%. Le risque d’accouchement prématuré était significativement associé au traitement par cART, par rapport aux monothérapies et bithérapies d’INTI, et au traitement débuté avant la conception par rapport aux traitements débutés en cours de grossesse. La survenue d’une cytolyse hépatique était fréquente (17%), et était liée à la fois à la prématurité, et au type de traitement, plus fréquentes avec les IP qu’avec les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. La perturbation du bilan hépatique pourrait être un facteur intermédiaire dans la relation entre traitements et accouchement prématuré. La seconde partie portait sur les malformations congénitales. D’une part, elle a permis de mettre en évidence une association entre exposition à l’efavirenz au premier trimestre de grossesse et les malformations neurologiques, bien que concernant peu de cas (n=4) et n’atteignant la significativité que dans une analyse de sensibilité. Cette association incite à maintenir une vigilance chez les enfants exposés in utero à cette molécule classée tératogène par la FDA mais prescrite de plus en plus largement. D’autre part, l’exposition au premier trimestre à la zidovudine était associée à la survenue de malformations cardiaques. La troisième partie a complété cette étude par une analyse de la fonction cardiaque, des modifications infracliniques de la contractilité et de l’épaisseur des parois du ventricule gauche ont été mises en évidence chez les enfants exposés in utero à une combinaison de traitement contenant la zidovudine et la lamivudine. Ces résultats ne remettent pas en question l’efficacité majeure des traitements antirétroviraux pour la prévention de la transmission de la mère à l’enfant du VIH, mais incitent à la poursuite d’une surveillance épidémiologique des effets indésirables potentiels, de manière à optimiser les prescriptions pour un meilleur rapport bénéfice/risque. / Our objective was to study potential associations between antiretroviral treatment and obstetrical or neonatal complications in a population of HIV-positive pregnant women. Most of the analyses were conducted with data from the French Perinatal Cohort (ANRS-EPF), an ongoing multicenter national cohort with more than 20 000 mother-infant pairs included since 1986. In the recent years, most women receive combination antiretroviral therapies (cART ; 98% en 2013) and the trasnsmission rate is consistently under 1% : 0.6% (IC95% : 0.4%-0.8% for 2005-2013). Risk of preterm birth was significantly associated with cART, when compared to NRTI monotherapy or dual therapy, and with timing of treatment, higher for women treated at conception than for those initiating treatment during pregnancy. The occurrence of liver enzyme elevation was frequent (17%), and was associated both with preterm birth and with PI-based treatment, when compared to NNRTIs. LEE could be an intermediate factor between cART and preterm birth. The second part of this work was a study of congenital birth defect in the cohort, and showed an association between first trimester-exposure to efavirenz and neurological defects, but this concerned small numbers (n=4), and reached significance only in a sensitivity analysis. This association encourages us to maintain awareness concerning this molecule, considered teratogenic by the FDA but more and more largely prescribed. We also reported an association between first-trimester exposure to zidovudine and congenital heart defects. In a third part, we studied heart function, differences in contractility and septum thickness of the left ventricle was found, among girls exposed to a combination containing zidovudine and lamivudineThese results do not question the great progress of antiretroviral treatment in the prevention of mother-to-child transmission, but they encourage us to continue epidemiologic surveillance of potential side effects, in order to optimize prescriptions for an improved benefit/risk ratio.

Le troisième trimestre de grossesse est une période-clé du développement cérébelleux. L’extrême prématurité et les lésions cérébelleuses (LCb) associées prédisposent ces enfants à des déficits moteurs, sociaux, comportementaux et cognitifs. Nos objectifs étaient de décrire les déficits neurocomportementaux associés à long-terme aux LCb, et d’explorer le rôle des microglies cérébelleuses dans leur survenue. À 3 jours de vie, des LCb ont expérimentalement et aléatoirement été induites chez des souriceaux transgéniques (B6.129P2(Cg)-Cx3Cr1 CreERT2-EYFP/iDTR), présentant ou non, une déplétion microgliale cérébelleuse transitoire : contrôle, hémorragies cérébelleuses, état inflammatoire systémique précoce et association des deux lésions. Une évaluation neurocomportementale a été réalisée à l’aveugle en période juvénile et à l’âge adulte. En présence de microglies cérébelleuses, les souris mâles adultes ayant souffert de LCb présentaient une diminution des comportements liés à l’anxiété (test du labyrinthe en croix surélevé) et les souris femelles juvéniles ayant souffert de LCb une augmentation des comportements d’investigation sociale (test de reconnaissance sociale) en comparaison des groupes contrôles. Vis-à-vis d’un état inflammatoire systémique précoce, la déplétion microgliale cérébelleuse assurait une récupération fonctionnelle du phénotype anxieux masculin et social féminin. Ce constat suggérait l’implication d’une activation microgliale délétère à la suite de LCb. Des études complémentaires permettront de préciser les sous-domaines neurocomportementaux affectés et d’investiguer les conséquences d’une activation microgliale (altération de l’élagage synaptique et/ou de la myélinogénèse cérébelleuse). / The third trimester of pregnancy is a key period for cerebellar development. Extreme prematurity and cerebellar injuries (CBI) predispose ex-preterm infants to long-term motor, social, behavioral, and cognitive deficits. Our objectives were to describe the long-term neurobehavioral deficits associated with CBI, and to determine if cerebellar microglia play a pathological role in these induced neurobehavioral deficits. At 3 days of life, CBI were experimentally and randomly induced in transgenic mice (B6.129P2(Cg)-Cx3Cr1 CreERT2-EYFP/iDTR), with or without transient cerebellar microglial depletion: control, cerebellar hemorrhages, early systemic inflammatory state, and association of these 2 injuries. A blinded neurobehavioral assessment was performed in juvenile and adult age. In the presence of cerebellar microglial cells, CBI adult male mice exposed to CBI showed a decrease in anxiety-related behaviors (elevated plus maze test), and CBI juvenile female mice exposed to CBI showed an increase in social investigation behaviors (social recognition test) compared to control groups. Cerebellar microglial depletion ensured a functional recovery of these anxiety-related and social investigation behaviors in mice exposed to an early systemic inflammatory state. This finding was consistent with a deleterious role of microglial activation. Further studies will precise the neurobehavioral subdomains affected and investigate the consequences of microglial activation (alteration of synaptic pruning and/or cerebellar myelinogenesis).

CONTEXTE : Les naissances prématurées sont une complication commune de la grossesse associée à un risque augmenté de survenue de désordres neurodéveloppementaux par rapport aux naissances à terme. Cependant, en raison de l’hétérogénéité des naissances prématurées, il est difficile d’identifier tôt les enfants à haut risque d’atteinte neurodéveloppementale, durant une période critique du développement où une intervention pourrait s’avérer efficace. Des études récentes ont montré les avantages d’analyser le placenta, qui reflète l’environnement intra-utérin, pour prédire le développement neurologique de l’enfant. Notre objectif était d’investiguer l’association entre l’histopathologie du placenta et le neurodéveloppement pendant les deux premières années de vie des enfants prématurés tardifs nés de 29 à 36 semaines de gestation. MÉTHODES : Cette étude de cohorte observationnelle prospective a été conduite sur 149 dyades mère-enfant avec un âge gestationnel entre 29 et 36 semaines de gestation. Des échantillons de placenta et de membranes fœtales ont été obtenus, fixés dans le formaldéhyde et inclus en paraffine. L’analyse histopathologique des tissus a été effectuée et le phénotypage ciblé des cellules immunitaires a été réalisé par l’utilisation des marqueurs immunohistochimiques CD45 pour les leucocytes totaux, et CD68/CD163 pour la polarisation inflammatoire des macrophages. Les données démographiques et obstétricales ont été obtenues à partir des dossiers médicaux. Le neurodéveloppement des enfants a été évalué à 24 mois d’âge corrigé en utilisant des tests standardisés par un évaluateur aveugle aux résultats placentaires. La présence de grossesses gémellaires, le sexe de l’enfant et le type de travail ont été corrélés au nombre de cellules inflammatoires dans le placenta et les membranes fœtales. RÉSULTATS : Aucune corrélation n’a été trouvée entre le type de lésion placentaire et le neurodéveloppement. Cependant, un nombre augmenté de cellules immunitaires totales CD45+ dans le placenta a été corrélé à un retard de langage et de communication réceptive à 24 mois. Une augmentation des macrophages pro-inflammatoires CD68+ dans les membranes foetales a été corrélée avec un neurodéveloppement anormal à 24 mois. Une diminution du nombre de cellules CD45+ et une augmentation des macrophages CD68+ ont été observées dans le placenta et les membranes foetales dans les cas de naissances prématurées spontanées et de ruptures prématurées des membranes. CONCLUSION : Des marqueurs inflammatoires spécifiques au niveau du placenta ont été associés avec un risque de neurodéveloppement anormal. Cela suggère que le placenta pourrait se révéler utile pour raffiner la stratification du risque chez les enfants prématurés, mais que son analyse histopathologique classique sans marqueurs immunohistochimiques ne permet pas de distinguer les enfants à haut risque dans un groupe de prématurés tardifs. Ce travail inclue une analyse approfondie des placentas et une corrélation avec les causes obstétricales de la prématurité. / RATIONALE: Preterm birth (PTB) is a common complication of pregnancy associated with a higher risk of neurodevelopmental impairment vs full-term births. However, because of the heterogeneity of PTB, it is difficult to identify high-risk infants early, during a critical period of development when meaningful intervention could be used. Recent studies have shown the advantages of using the placenta, which reflets the in-utero environment, to infer child development. Our objective was to investigate the association between placental histopathology and neurodevelopment during the first two years of life in late preterm infants. METHODS: This prospective observational cohort study was conducted on 149 mother-infant dyads with deliveries between 29-36 weeks’ gestational age. Formalin-fixed paraffin-embedded placenta/fetal membranes samples were obtained. Histopathological analysis of the tissues and phenotyping of immune cells by immunohistochemical marking of CD45 for total leucocytes, and CD68 and CD163 for inflammatory polarization of macrophages were performed. Maternal demographics and obstetrical data were obtained from the medical chart. Infant neurodevelopment was evaluated at 24 months of corrected age using standardized tests by an assessor blinded to placental results. Twin pregnancies, infant sex and type of delivery were associated with inflammatory cells placental and membranes numbers. RESULTS: No correlation was found between type of placental lesion and outcome. However, increased CD45+ immune cells in the placenta were correlated with language and receptive communication delay at 24 months. Increased pro-inflammatory CD68+ cells in fetal membranes were correlated with abnormal outcome at 24 months. Decreased CD45+ cells and increased CD68+ macrophages were seen in placenta and fetal membranes in cases of spontaneous delivery and premature rupture of membranes. CONCLUSION: Inflammatory markers specific to the placenta are associated with risk of abnormal neurodevelopment. This indicates that the placenta could prove useful in refining risk stratification in preterm infants, but that its classical histopathological analysis without immunohistochemistry is not enough to single out infants at high risk in a group of late preterm. Our work will include in-depth analysis of the placentas and correlation with obstetrical causes of prematurity.

La prématurité, définie par un accouchement avant 37 semaines d'aménorrhée, ne cesse de croître en France. Elle a des facteurs de risque médicaux et socio-économiques. Elle se trouve au coeur des enjeux de la sécurité de la naissance et de l'efficience du système de santé, au nom desquelles les maternités de proximité sont fermées progressivement depuis 1998, sans égard pour une équité spatiale des populations. L'étude de l'impact de ces restructurations sur un vaste territoire comme la Bourgogne est d'autant plus intéressante que cette dernière cumule des facteurs de dispersion avec un peuplement en périphérie de ses limites régionales, une moyenne montagne centrale difficile à franchir, le Morvan, et une faible densité de population et de professionnels de santé. Notre travail a permis de confirmer la répartition hétérogène du taux d'accouchement prématuré en Bourgogne. Pour expliquer cette disparité, et à l'aide principalement de données individuelles du PMSI (Programme de Médicalisation des Systèmes d'Information) et contextuelles de l'INSEE (Institut National de la Statistique et des Études Economiques), nous avons étudié séparément ses relations avec l'accessibilité physique, la distance socio‐économique et l'organisation des soins, avec un accent sur les réseaux de santé périnatale qui caractérisent cette région. Nous avons enfin réuni tous les facteurs explicatifs pertinents dans une analyse multi niveaux dont les modèles hiérarchiques linéaires sont les plus adaptés pour prendre en compte simultanément des données individuelles et des données contextuelles agrégées. Les résultats identifient des clusters de prématurité et montrent que la disparité de la prématurité repose essentiellement sur la disparité spatiale du désavantage socio‐économique et sur la situation d'isolement du Morvan central. Ce travail devrait permettre d'intervenir auprès de ces territoires pour améliorer ou compenser leurs facteurs de risque de prématurité / Prematurity, defined as a birth occurring before 37 weeks of gestation, is increasing in France. It has medical and socio‐economic risk factors. It is of concern to issues about birth security and healthcare efficiency, according to which the local maternity units have been gradually closed since 1998, regardless of spatial equity for the population. The study of the impact of the restructuring on such a vast area as Burgundy is all the more interesting that Burgundy combines factors of dispersion such as its settlement on the edge of its regional boundaries, a central mountain Morvan difficult to drive through, and the low density of its population and of its health professionals. Our work has confirmed the heterogeneous distribution of the rate of preterm delivery in Burgundy. To explain this disparity, in mainly using individual data from PMSI (Programme de Medicalization of Information Systems) and contextual data from INSEE (National Institute for Statistics and Economic Studies), we studied separately the prematurity relationships with physical accessibility, with socio‐economic distance and with perinatal care organization, with a special focus on perinatal health networks that characterize this region. We finally gathered all the relevant explanatory factors in a multilevel analysis with hierarchical linear models that are best suited to take into account both individual and aggregate contextual data. The results identify prematurity clusters and show that prematurity disparity is mainly based on spatial disparity of socio‐economic disadvantage and on the situation of isolation of central Morvan. This work should cause interventions to be carried out within these areas to improve or compensate their risk factors

Ce projet traite de la programmation développementale de l'hypertension artérielle (HTA) à travers des influences néonatales précoces pouvant moduler le développement vasculaire. Les bébés prématurés présentent des défenses antioxydantes diminuées comparés aux nouveau-nés à terme et sont exposés à la naissance à des concentrations élevées en oxygène (O2) engendrant la production d'espèces réactives de l'O2 (ERO). Les conséquences vasculaires à long terme de dommages liés aux ERO en période néonatale et les mécanismes impliqués sont très partiellement compris. Les précédents résultats du laboratoire ont montré qu'un stress hyperoxique néonatal conduit chez le rat adulte à de l'HTA, une dysfonction endothéliale et une rigidité artérielle, éléments de vieillissement vasculaire. Nous émettons l'hypothèse qu'un stress hyperoxique néonatale conduit à long terme à l'altération de la structure vasculaire et à un vieillissement vasculaire précoce. Nous avons démontré une diminution de la prolifération cellulaire, une capacité angiogénique altérée, des dommages à l'ADN et une augmentation de l'expression de protéines de sénescences (des indices de sénescence cellulaire) au-delà de la période néonatale suite à une exposition brève à l'O2 au niveau vasculaire dans un modèle animal (ratons Sprague-Dawley exposés à 80 % d'O2 du 3ème au 10ème jour de vie comparés à des ratons restés à l'air ambiant) et cellulaire (cellules musculaires lisses d'aortes thoraciques d'embryon de rat exposées à 40% O2 pendant 24h ou 48h, puis remises en normoxie pendant 96h). De plus, des altérations des composants de la structure vasculaire indiquant un remodelage vasculaire aortique ont été mises en évidence. Ces changements précèdent tous l'HTA et la dysfonction vasculaire observées dans le modèle animal à l'âge adulte et pourraient y contribuer. L'étude de jeunes adultes nés < 29 semaines comparés à des jeunes adultes nés à terme indique une augmentation de marqueurs de rigidité artérielle (indices d'un vieillissement vasculaire précoce) chez la population prématurée. L'ensemble des résultats démontre un vieillissement vasculaire précoce après une exposition néonatale transitoire à un stress hyperoxique permettant une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués dans la survenue des troubles vasculaires retrouvés chez l'adulte et contribue à la mise en place de moyens de prévention chez des patients prématurés / The scope of this thesis is developmental programming of arterial high blood pressure (HBP) hypertension through early neonatal stimuli that may alter vascular development. Premature newborns have decreased antioxidant defenses compared to term babies and are exposed upon birth to high oxygen (O2) concentration, causing reactive oxygen species (ROS) production. Long term vascular consequences of ROS related damage during the neonatal period and the mechanisms involved remain unknown. Recent data from the laboratory show that neonatal hyperoxic stress leads in adult rat to HBP, endothelial dysfunction and arterial rigidity, characteristic features of vascular aging. We hypothesize that a neonatal hyperoxic stress leads to long term vascular structure alteration explained by an early aging of the vascular system. We showed a decreased proliferation rate, an altered angiogenic capacity, as well as long term DNA damage and increased expression of senescence proteins at a vascular level following O2 exposure in the animal (male Sprague-Dawley pups kept at 80% O2 from postnatal days 3 to 10 vs. rats remained in room air) and cellular models (embryonic vascular smooth muscle cells from rat thoracic aorta exposed to 40% O2 for 24h or 48h followed by 96h recovery in control conditions). In addition, alterations of vascular structure components indicating vascular remodeling was shown before the onset of the HBP at adult age. Those changes precede the HBP and vascular dysfunction observed in our animal model at adult age and could contribute to them. Study of young adults born before 29 weeks vs. young adults born at term showed that young adults born preterm present indices of arterial stiffness vs. term controls. Results of the present thesis demonstrate a major role of premature vascular aging in the surge of vascular diseases in adulthood and contribute to a better understanding of the patho-physiological mechanisms involved and could put into practice new prevention strategies among preterm patients

Devenue une question de santé publique, la grande prématurité pose des questions éthiques, médicales et psychologiques. Considérée comme un facteur de risque de maltraitance et de troubles du spectre autistique, la littérature scientifique met en avant les effets du traumatisme pour expliquer la difficulté de nouage des liens précoces entre la mère et son enfant. A partir de l’analyse discursive et thématique de 34 entretiens de recherches menés avec 15 femmes primipares dans le cadre d’une recherche longitudinale et comparative, la construction du maternel et le rapport subjectif à la médicalisation et au discours des professionnels de soin rencontrés ont été explorés. Les résultats mettent en lumière l’effet loupe que permet les naissances très prématurées sur la construction du processus de maternalité en dévoilant, à travers le décalage entre la naissance physique et psychique, l’importance de la libidinisation ou de la phallicisation du bébé prématuré dans la création du lien. Ils éclairent également la spécificité de ce contexte de naissance à travers la place que prend cet « autre » qu’est la médecine dans ces naissances dont la survie de l’enfant dépend de sa technique. / As a public health issue, extreme premature birth raises ethical, medical and psychological issues. Considered as a risk factor for child maltreatment and autism spectrum disorders, scientific literature puts forward the effects of trauma to explain the difficulty of forming early ties between the mother and her child. From the discursive and thematic analysis of 34 research interviews conducted with 15 primiparous women in the framework of a longitudinal and comparative research, the construction of the maternal and the subjective relationship to medicalization and the rhetoric of healthcare professionals met were explored. The results highlight the magnifying effect that very premature births can have on the construction of the maternal process by revealing, via the gap between physical and psychic birth, the importance of the libidinisation or phallicisation of the premature baby in the establishment of the relationship. They also shed light on this unique birth context by revealing the place that the “other” represented by medicine holds in such births for which the survival of the child depends on its skills.