L'étendue et les causes des déficits de coordination visuo-manuelle des enfants nés prématurés à bas risque ne sont pas vraiment connus. L'objectif principal de la thèse présentée ici était d'étudier le développement de la coordination visuo-manuelle chez douze prématurés à bas risque, nés après 33-36 semaines de gestation et examinés entre 5 et 23 mois d'âge chronologique. Au cours de la thèse, nous avons mené une série d'études avec des objectifs spécifiques. Dans l'étude 1, nous avons observé le développement de la coordination visuo-manuelle, la prise d'objets, le contrôle de la motricité bimanuelle et la latéralité chez ces enfants prématurés vus entre 6 et 12 mois et comparés à des enfants nés à terme à âge gestationnel équivalent. La perception visuelle des enfants a également été testée à 5 mois et mise en relation avec la coordination visuo-manuelle. Les résultats montrent une perception visuelle globalement normale chez les prématurés qui ne différent des enfants à terme que par une fixation visuelle plus faible. Par contre les enfants prématurés présentent un développement plus lent pour l'intégration visuo-manuelle, la prise d'objet, la coordination bimanuelle et la latéralité. L'hypotonicité et l'âge gestationnel sont les principaux facteurs responsables de ce retard. Aucun retard n'est observé pour le développement postural et locomoteur. Dans l'étude 2 nous avons recherché l'effet de la prématurité sur le développement de la compréhension qu'un objet dont toutes les parties ne sont pas à portée de main peut être saisi par n'importe quelle partie (principe de cohésion). Nous avons présenté aux mêmes enfants prématurés une condition « objet composite » dans laquelle une balle colorée est attachée au bout d'un manche blanc, seul le manche étant à portée de main. Dans une deuxième condition (« déconnection invisible »), la balle paraissait connectée au manche mais ne l'était pas. Les résultats montrent que, en tant que groupe, les bébés prématurés ne présentent pas de retard dans leur prise d'un objet composite. Cependant les enfants prématurés hypotoniques ou nés après 33-34 semaines étaient significativement en retard par rapport aux enfants prématurés hypertoniques. Ces résultats des deux premières études montrent que les nourrissons prématurés, même à bas risque, présentent un retard de développement visuo-manuel dans leur première année de vie et on peut se demander si ce retard se prolonge au-delà de la première année. La réponse à cette question est présentée dans l'étude 3. Nous avons comparé le développement de l'utilisation d'un outil chez les enfants prématurés, âgés alors de 15 à 23 mois, avec celui d'enfants nés à terme d'âge gestationnel équivalent. Comprendre l'affordance d'un outil est une étape importante dans la période sensorimotrice. L'utilisation d'un outil pour prendre un objet hors de portée, par exemple, se développe normalement au cours de la deuxième année. Nous avons présenté aux enfants prématurés un jouet coloré hors de portée et un râteau blanc à portée de main dans cinq conditions de relations spatiales entre le jouet et le râteau. En tant que groupe, les enfants prématurés ont présenté un développement normal de l'utilisation de l'outil. Cependant, ce développement normal n'apparaît pas chez tous les enfants prématurés. Les enfants prématurés hypotoniques ou nés après 33-34 semaines de gestation ont montré un retard significatif dans leur acquisition de l'utilisation de l'outil. Ces résultats montrent que les enfants nés prématurés à faible risque peuvent être retardés dans leur développement de nouvelles compétences manuelles au-delà de la première année. En suivant ces enfants au-delà de deux ans, il devrait être possible de déterminer quels sont les tests les plus prédictifs de déficits neuropsychologiques persistants parmi ceux que nous avons utilisés. Ces résultats devraient néanmoins être confirmés dans une population plus large. / The extent of and reasons for visual-manual coordination deficits in moderate and late low risk preterm born infants are not well known. The aim of the thesis presented here was to investigate the development of visual-manual coordination in twelve low risk preterm infants born after 33-36 weeks of gestation and examined from 5 to 23 months of age. We conducted a series of studies with specific goals. The goal of study 1 was to investigate the development of visual-manual and bimanual coordination as well as handedness in the preterm infants between the postnatal ages of 6 and 12 months, after having evaluated their visual functions at 5 months. Gross motor development was also evaluated every month. Preterm infants were compared to a control group of ten full-term infants according to corrected age. Results show that preterm infants had a visual perception close to normal, with only visual fixation being lower than in full-terms. Preterm infants had delayed development of visual-manual integration, grasping, bimanual coordination and handedness. Tonicity and gestational age at birth were the main variables associated to the delays. There was no delay for gross motor development. The goal of study 2 was to investigate at what age preterm infants integrate the notion of object cohesiveness into their action plan. The same preterm and full-term infants as in first study were presented with a composite object task at 6, 8, and 10 months in two conditions, "composite object" condition, in which a bright ball was attached to the end of a neutral handle, and "invisible disconnection" condition in which the ball seemed to be connected to the handle but was not. Only the handle was within reach. Corrected age comparisons between preterm infants and full-terms showed no significant difference between the two groups. However, the hypotonic preterm infants had a significantly lower performance than the hypertonic infants. Based on the results from studies 1 and 2 it seems that preterm infants, in particular the hypotonic infants, have a delayed development in their first year of life, and one can wonder if this delay remains at later stages. To answer this question, in study 3 we compared the development of tool use in the preterm infants, aged 15 to 23 months, with that of full-terms according to corrected age. Understanding the affordance of a tool is an important milestone in early sensorimotor period. Using a tool to bring within reach an out-of-reach object, for instance, has been shown to develop during the second year in full-term infants. Here we presented preterm infants with an attractive toy out of reach and with a rake-like tool within reach in five conditions of spatial relationships between the toy and the tool. As a group, preterm infants showed a normal development of tool use. However not all preterm infants developped tool use without delay. Hypotonic and moderate preterm infants were significantly delayed in their acquisition of tool use. These results, show that some low risk preterm infants can still be impaired for the development of new manual skills beyond the first year. By following these low risk preterm children, it should be possible to evaluate which of the delays observed in our studies are the best predictors of later neuropsychological deficits in childhood. These results should also be confirmed with a larger sample of preterm infants.

La grossesse est une période sensible et déterminante pour le développement de l’enfant et l’état de santé à l’âge adulte. L'adaptation biologique et physiologique de l'organisme face à des « stresseurs » physiques et psychosociaux au cours de cette période peut ainsi exercer ses effets à l'âge adulte (et possiblement sur plusieurs générations). Cette toxicité différée suppose intrinsèquement la nécessité d’étudier les conséquences des expositions environnementales au cours de la vie foetale et ce suivant une approche holistique intégrant autant les facteurs de risque à des niveaux micro (caractéristiques individuelles) et macro (expositions physiques externes et contexte psycho-social). Etant donné l’hétérogénéité du territoire breton dans lequel s’inscrit ce travail de thèse, nous avons cherché à explorer l’impact des inégalités sociales et de l’environnement physique (pollution atmosphérique) sur l’issue de la grossesse (croissance foetale et risque de prématurité) indépendamment chez des femmes enceintes résidant dans des zones urbaines et rurales. Ce travail s’est appuyé sur les données issues de la cohorte bretonne mère-enfant PELAGIE, qui a inclus 3421 femmes enceintes entre 2002- 2006. Les paramètres anthropométriques et l’âge gestationnel à la naissance ont été renseignés à l’accouchement par le personnel médical. Le contexte urbain et rural breton a été caractérisé à partir de la définition des unités urbaines de l’INSEE. Les concentrations annuelles de pollution atmosphérique (dioxyde d’azote (NO2)) ont été modélisées à une échelle de 100 m à partir d’un modèle de "land-use regression" développé à l’échelle européenne. Enfin, le niveau socio-économique des IRIS a été estimé à l’aide d’un indice de désavantage social - construit à partir des données du recensement de l’INSEE et dont la validité et l’adaptabilité à des territoires à la fois urbains et ruraux a été examinée au préalable. Nos résultats suggèrent une influence délétère d’un contexte de vie socioéconomique défavorable sur la croissance intra-utérine, spécifiquement chez les femmes résidant en milieu rural. Nous avons également observé une augmentation du risque de prématurité associée à des niveaux > 16.4 μg.m-3 de NO2 dans l’air, à l’inverse, uniquement chez les femmes résidant dans des zones urbaines. Les associations entre l’exposition à la pollution atmosphérique et les marqueurs de la croissance intra-utérine, bien que sexe-spécifiques, ne semblent en revanche pas varier sensiblement suivant le gradient urbain-rural. Ce travail confirme la nécessité d’évaluer l’influence des inégalités sociales et environnementales sur le développement intra-utérin et de considérer l’importance et le rôle du contexte de vie, notamment urbain-rural, dans la formation de ces inégalités. / Pregnancy is a sensitive and critical period for the development of the child and the health of adults-to-be. The biological and physiological adaptation of the body dealing physical and psychosocial stressors during this period may exert its effects in adulthood (and possibly over several generations). This delayed toxicity presupposes intrinsically the need to study the effects of exposure to environmental risk factors during fetal life using a holistic approach involving risk factors at both the micro (individual characteristics) and the macro level (physical and psycho-social context). Given the heterogeneity of the Breton territory in which this work was conducted, we explored whether the impact of social inequalities and the physical environment (air pollution) on birth outcomes (fetal growth and the risk of prematurity) could be modified according to an urban or rural place of residence. This work was based on data collected as part of the Breton mother-child cohort PELAGIE, which had included 3421 pregnant women between 2002- 2006. The anthropometric parameters and gestational age at birth were measured by medical personnel at delivery. We defined urban and rural areas according to the definition of “urban units” from the National Census Bureau (INSEE). The annual concentrations of air pollution (nitrogen dioxide (NO2)) were estimated using a land-use regression modeled at a 100 m scale and developed as part of an European project. Finally, neighbourhood deprivation was estimated using a composite index developed at census blocks level and whose use was legitimated over both urban and rural areas. Neighbourhood deprivation was associated with an increased risk of infants with fetal growth restriction, only for women living in rural areas. We also observed an increased risk of preterm birth associated with NO2 concentrations > 16.4 μg.m-3, only among women residing in urban areas. The associations between air pollution and fetal growth, although sex-specific, did not seem on the other hand, to vary significantly according to the urban-rural spectrum. This work confirms the need to explore the influence of both social and environmental inequalities on intrauterine development, and to assess the role of place-based factors, such as the urban-rural context, in shaping these inequalities.

La prématurité et la restriction de croissance fœtale (RCF) sont deux pathologies néonatales fréquentes, qui ont en commun des difficultés d'adaptation à la naissance, avec le développement d'une tubulopathie chez le prématuré, et le développement d'une hypertension artérielle (HTA) a l'âge adulte. L’objectif de ce travail était d’évaluer l'implication des voies de signalisation corticostéroïdes rénales dans la survenue de ces complications dans un modèle murin de prématurité induite par des lipopolysaccharides, et un modèle de RCF par exposition périnatale a la dexaméthasone. Dans ce travail nous avons montré que ces deux pathologies programment la survenue d’une HTA à l’âge adulte chez les mâles, associée à des altérations franches de la signalisation corticostéroïde rénale en période périnatale et une augmentation de la sensibilité rénale aux glucocorticoïdes à l’âge adulte. Dans le modèle de prématurité, nous avons identifié la transmission transgénérationelle d’anomalies de régulation de la pression artérielle chez les mâles jusqu’à la 3ème génération de souris, associée à une hypométhylation du promoteur de GILZ et une augmentation d’expression de GILZ. Notre étude a permis l’identification de potentiels mécanismes moléculaires impliqués dans la programmation fœtale de l’HTA, sur plusieurs générations, ce qui pourrait aboutir à une meilleure prise en charge des patients nés prématurés ou avec une RCF, et de leurs descendants. / Preterm birth and fetal growth restriction (IUGR) are prevalent neonatal diseases, which both induce poor perinatal adaptation, including the development of tubulopathy in premature infants, and the development of high blood pressure in adults. The objective of this work was to evaluate the involvement of renal corticosteroid signaling pathways in the development of these complications in a lipopolysaccharide-induced mouse model of preterm birth, and a dexamethasone-induced model of IUGR. In this work, we have shown that these two pathologies program the development of hypertension in former preterm and IUGR male mice, associated with strong alterations of renal corticosteroid signaling in the perinatal period, and an increase in renal sensitivity to glucocorticoids in adulthood. Moreover, we have identified a transgenerational inheritance of altered blood pressure regulation induced by preterm birth, in males, up to the 3rd generation of mice, associated with GILZ promoter hypomethylation and increased GILZ expression.Our study has identified potential molecular mechanisms involved in the fetal programming of hypertension, over several generations. These findings could facilitate better management of patients born prematurely

Problématique : Entre 25 et 45% des enfants nés entre 29 et 36 semaines de gestation présenteront un retard de développement (RD) à 2 ans d'âge corrigé (AC). Les enfants nés entre 29 et 36 semaines de gestation ne bénéficient d’aucun suivi systématique structuré, tel que celui retrouvé dans les Cliniques de suivi néonatal, qui permet une identification précoce des RD. Des facteurs tels que les caractéristiques périnatales, environnementales et le statut neurologique à l’âge équivalent du terme (AET) ont été étudiés comme marqueurs potentiels du RD, mais leur capacité à prédire les manifestations précoces du RD, lorsque combinés, demeure mal comprise. Objectif : Déterminer le modèle de prédiction le mieux ajusté pour la prédiction du retard moteur à 3,5 mois AC par la combinaison des facteurs périnataux, environnementaux et du statut neurologique à l’AET chez les enfants nés entre 29 et 36 semaines de gestation. Méthode: Étude prospective incluant 129 enfants nés entre 29 et 36 semaines de gestation et admis ≥48h à l’unité de soins intensifs néonatale (USIN). À l’AET, les facteurs périnataux et environnementaux ont été collectés. Un examen neurologique standardisé de l’enfant a été complété. À 3,5 mois AC, une évaluation motrice a été réalisée avec le Alberta Infant Motor Scale (AIMS): le retard était défini comme un score <10e percentile. Des régressions logistiques ont permis d’identifier les facteurs associés au RD à 3,5 mois AC et de créer un modèle de prédiction. Résultats : Les facteurs qui sont demeurés significatifs dans le modèle multivarié à 3,5 mois AC sont : consommation de tabac par la mère, présence de diabète gestationnel, score à l’Échelle de dépression postnatal d’Édimbourg, indice de risque néonatal et indice de risque environnemental. Le modèle final avait une sensibilité de 76% et une spécificité de 84% pour la prédiction du RD à 3,5 mois. Conclusion : Le modèle statistique élaboré permet une identification suffisamment sensible et spécifique pour être utilisé en clinique à des fins d’identification précoce du risque de RD auprès des enfants nés entre 29 et 36 semaines de gestation et ce, dès l’AET. / Background: Between 25 and 45% of children born prematurely between 29 and 36 weeks of gestation will present with developmental delay by 2 years of corrected age (CA). Children born between 29 and 36 weeks of gestation do not systematically benefit from specialized follow-up, which allows the early identification of developmental delay. Factors such as perinatal characteristics, environmental characteristics and neurological status have been studied as potential markers of developmental delay. However, their capacity for predicting an early manifestation of developmental delay remains poorly understood. Aims: To determine the best-fitting model for the prediction of motor delay at 3.5 months CA by the combination of perinatal factors, environmental factors, and neurological status at term equivalent age (TEA) in children born between 29 and 36 weeks' gestation. Methods: This prospective observational cohort study included 129 infants born between 29 and 36 weeks of gestation and admitted for >48h in the Neonatal Intensive Care Unit (NICU). At TEA, perinatal and environmental factors were collected, and a standardized neurological examination of the child was also performed. At 3.5 months CA, a motor assessment was performed using the Alberta Infant Motor Scale: delay was defined as a score <10th percentile. Logistic regressions were used in order to identify factors associated with motor delay at 3.5 months CA and to create a prediction model. Results: Factors that remained significant in the multivariate model at 3.5 months CA were maternal smoking, gestational diabetes, Edinburgh Postnatal Depression Scale score, neonatal risk index, and environmental risk index. The final model had a sensitivity of 76% and a specificity of 84% for predicting motor delay at 3.5 months. Conclusion: The statistical model developed demonstrated a sensitivity and specificity strong enough to support its use in a clinical context for the early identification of the risk of motor delay in children born between 29 and 36 weeks of gestation.

Dans le monde, une naissance sur 10 est prématurée, se produisant avant 37 semaines de gestation, et environ 1% sont très prématurées (<30 semaines de gestation). La prématurité est associée à des altérations de la structure et fonction cardiovasculaire qui persistent à l’âge adulte et sont liées aux maladies cardiovasculaires. Il n’y a cependant pas de recommandations cliniques pour le suivi de la santé cardiovasculaire chez les jeunes adultes nés très prématurément. Cette thèse porte sur la prévention des maladies cardiovasculaires dans cette nouvelle population à risque. Ses objectifs principaux sont de décrire les effets à long terme de la prématurité sur la santé adulte et de présenter les avenues de prévention et d’intervention permettant de mitiger ces effets. Son premier chapitre présente une revue de la littérature pertinente alors que son second détaille les méthodes employées pour obtenir les résultats présentés dans les chapitres suivants. Brièvement, la cohorte HAPI (Health of Adults born Preterm Investigation) est constituée de jeunes adultes nés entre 1986 et 1996 au Québec soit prématurément (<30 semaines de gestation) ou à terme (>37 semaines de gestation). C’est la population étudiée dans les chapitres 3 à 5. Le chapitre 3 présente une diminution de la capacité aérobie à l’effort chez les sujets nés prématurément et explore les facteurs y contribuant, incluant des paramètres hémodynamiques cardiaques. Le chapitre 4 examine la perception de la santé et l’utilisation des services de santé dans cette cohorte et comment ceux-ci sont influencés ou non par les paramètres de santé objectifs identifiés précédemment dans le cadre de l’étude HAPI. Le chapitre 5 présente un plaidoyer en faveur d’un suivi médical à long terme des individus nés très prématurément dont les arguments proviennent de témoignages des participants de l’étude HAPI. Enfin, le chapitre 6 présente les résultats de l’étude HAPI Fit qui avait pour but d’évaluer les effets chez de jeunes adultes nés très prématurément d’une intervention de 14 semaines en activité physique principalement sur la capacité aérobie maximale et secondairement sur les paramètres de santé cardiovasculaire. L’ensemble de ces résultats permet de brosser un portrait des conséquences cardiovasculaires à long terme de la prématurité et des moyens disponibles pour les mitiger. La dissémination de ces résultats à la population ciblée et à ses soignants constitue la base sur laquelle pourront se bâtir de futurs programmes de prévention dans cette population à risque. / Worldwide, one in ten births is preterm, occurring before the 37th week of gestation, and approximately 1% are very preterm (<30 weeks of gestation). Preterm birth is associated with alterations of cardiovascular structure and function that persist into adulthood and are linked to cardiovascular disease. There are, however, no clinical guidelines regarding long term cardiovascular monitoring for adults who are born very preterm. This thesis’s focus is the prevention of cardiovascular disease in this new at-risk population. Its main objectives are to describe the long-term effects of prematurity on adult health and to present prevention and intervention avenues for mitigating those effects. Its first chapter presents a review of the pertinent literature while its second describes the methods that were employed to obtain results that are presented in subsequent chapters. Briefly, the HAPI (Health of Adults born Preterm Investigation) cohort recruited young adults born between 1986 and 1996 in the province of Quebec either prematurely (<30 weeks of gestation) or at term (>37 weeks of gestation). This is the population studied in chapters 3 to 5. Chapter 3 presents a diminished maximal aerobic capacity in subjects born preterm and explores contributing factors, including cardiac hemodynamic parameters. Chapter 4 examines health perception and healthcare use in the cohort and how these are influenced or not by objective health measurements previously performed in the HAPI study. Chapter 5 advocates for long-term medical follow-up in young adults born preterm, using testimonials from participants in the HAPI cohort. Finally, chapter 6 presents results from the HAPI Fit study which aimed to evaluate the effects in young adults born very preterm of a 14-week exercise intervention on their maximal aerobic capacity and cardiovascular health parameters. Overall, these results allow us to paint a global picture of long-term cardiovascular consequences of prematurity and of possible ways to mitigate them. Dissemination of these results to the target population and their healthcare providers constitute the basis of future prevention programs in this new at-risk population.

Problématique : Entre 25 et 45 % des enfants nés entre 29-36 semaines de gestation (PT) présenteront un retard de développement persistant (RD) à l’âge corrigé (AC) de 2 ans. Dans la première année de vie, le retard moteur peut représenter une déviation transitoire de la trajectoire développementale, en raison de la prématurité, ou être le premier signe d’un RD. Afin de suivre le développement moteur des enfants à risque, le General Movement Assessment (GMA), l’Alberta Infant Motor Scale (AIMS) et le Neuro-Sensory Motor Developmental Assessment (NSMDA) sont parmi les outils les plus recommandés, mais la trajectoire neuromotrice spécifique des enfants PT n’est pas connue sur ces outils. Objectifs : Le présent mémoire visait à décrire la trajectoire neuromotrice entre l’âge-équivalent du terme (AET) et 8 mois AC des enfants nés entre 29-36 semaines de gestation à l’aide du GMA, du AIMS et du NSMDA. Un objectif secondaire visait à déterminer la capacité du GMA à l’AET et 3,5 mois AC à prédire le devenir neuromoteur évalué à l’aide du AIMS et du NSMDA à 8 mois AC. Méthodologie : Une étude prospective incluant 173 PT admis ≥ 48h à l’unité des soins intensifs néonatale a été réalisée pour atteindre les objectifs principal et secondaire. Le développement neuromoteur a été évalué à 3 reprises : à l’AET (GMA), à 3,5 mois AC (GMA, AIMS et NSMDA) et à 8 mois AC (AIMS et NSMDA). Des analyses descriptives et des calculs de validité prédictive ont été effectués. Résultats : Entre l’AET et 8 mois AC, 21 % des enfants sont demeurés avec des évaluations normales, 19 % des enfants sont demeurés avec des évaluations anormales, 56% ont évolué d’un résultat anormal à un résultat normal, alors que 4 % ont évolué d’un résultat normal à un résultat anormal. À l’AET, le GMA de base présentait une sensibilité de 67 % et une spécificité de 38 %. À 3,5 mois AC, le GMA détaillé a identifié 85 % des enfants avec un résultat anormal à 8 mois AC, mais la spécificité était basse (22 %). Conclusion : La tendance principale est une normalisation avec l’âge, observée chez plus de 50 % des enfants. Le GMA aide à identifier un nombre significatif d’enfants qui pourraient bénéficier de services d’interventions précoces, et ce dès l’AET. En contrepartie, la spécificité demeure faible, pouvant mener à des sur-références pour ces services. / Background : Between 25 and 45 % of infants born between 29-36 weeks of gestation (PT) will have a significant developmental delay (DD) by 2 years corrected age (CA). During the first year of life, motor delay could either be a transient deviation in neurodevelopmental trajectory, in the context of preterm birth, or the first sign of significant DD. The General Movement Assessment (GMA), the Alberta Infant Motor Scale (AIMS) and the Neuro-Sensory Motor Developmental Assessment (NSMDA) are three of the most recommended tools for at-risk infants to follow motor development, but have been rarely used with PT to describe neuromotor trajectory. Aims : This paper aimed to describe the neuromotor trajectory between term-equivalent age (TEA) and 8 months CA of infants born from 29 to 36 weeks of gestation with the GMA, the AIMS and the NSMDA. A second goal aimed to determine the ability of the GMA at TEA and 3,5 months CA to predict neuromotor outcome at 8 months CA on the AIMS and the NSMDA. Methods : A prospective study including 173 PT admitted for ≥ 48h in the neonatal intensive care unit was realised to achieve primary and secondary goals. Neuromotor development was evaluated at three timepoints: at TEA (GMA), at 3,5 months CA (GMA, AIMS and NSMDA) and at 8 months CA (AIMS et NSMDA). Descriptive statistics and calculation of predictive validity were performed. Results : Between TEA and 8 months CA, 21% of infants remained with normal results, 19% of infants remained with abnormal results, 56% progressed from abnormal results to normal results, while 4% progressed from normal results to abnormal results. The basic GMA had the best sensitivity and specificity at TEA (67 % and 38 %). The detailed GMA at 3,5 months CA identified 85 % of infants with abnormal results at 8 months CA, but specificity was low (22 %). Conclusion : Motor development tends to normalize with age. The GMA is helpful to identify a significant number of infants as soon as TEA who would benefit from early interventions, to the detriment of over-referrals due to low specificity.

Introduction. Les désordres de la connexion intestin-cerveau (DCIC) sont une association de symptômes digestifs récurrents et chroniques. Les évènements traumatiques précoces seraient un facteur déclenchant. Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle la prématurité et les facteurs néonataux influencent le développement des DCIC. L’influence des facteurs socio-démographiques ou psychosociaux a aussi été évaluée. Patients et Méthodes. Une étude cas-témoins a été menée au CHU Sainte Justine à Montréal (Québec, Canada) de juillet 2019 à juillet 2021. Les cas (adultes nés avant 29 semaines d’aménorrhée) ont été recrutés dans la cohorte HAPI (Health of Adults Born Preterm Investigation). Les contrôles sont issus de la population générale. Les participants ont complété le questionnaire de diagnostic Rome IV. Les cas ont complété des questionnaires de dépression et d’anxiété (PROMIS-29, GAD-7, PHQ-9). Résultats. 79 cas (âge médian : 27 ans (24;29), sex ratio H/F: 0.4) et 124 contrôles (âge médian : 33 ans (27;50), sex ratio H/F: 0.9) ont été recrutés. Les prévalences des désordres fonctionnels gastroduodénaux et intestinaux étaient significativement plus élevées dans le groupe des cas féminins comparé aux contrôles féminins, respectivement p=0.017 et p=0.015. La probabilité d’avoir au moins un désordre fonctionnel intestinal ou une constipation fonctionnelle était plus élevé dans ce dernier groupe (p=0.015 et p=0.02). Certains facteurs de risque de développer des DCIC sont directement liés à la prématurité (chorioamniotite, hémorragie intra-ventriculaire) ou à une conséquence de la prématurité (anxiété, dépression, capacités sociales). Conclusion. Il s’agit de la première étude contrôlée qui rapporte la prévalence des DCIC dans une population d’adultes nés prématurés. Nous confirmons que la prématurité est un facteur de risque de développement du DCIC au cours de la vie. / Background. Disorders of brain-gut interaction (DBGI) are defined as a variable combination of chronic or recurrent gastrointestinal symptoms. Early-life stress have been implicated as possible contributing factor. We tested the hypothesis that prematurity and neonatal factors influence the development of DGBI in adults. We also evaluated if sociodemographic or psychosocial factors are associated with the development of a DGBI. Methods. A case-control study was carried out at the Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine in Montreal (Quebec, Canada) from July 2019 to July 2021. The cases (adults born with severe or extremely severe prematurity born less than 29 weeks of gestation) were recruited from the Health of Adults Born Preterm Investigation (HAPI) cohort. Control subjects were recruited from the general population. All participants completed the Rome IV diagnostic questionnaire online. Cases completed anxiety and depression questionnaires (PROMIS-29, GAD-7, PHQ-9). Neonatal data and sociodemographic status were collected. Key Results. We enrolled 79 cases (median age: 27 years old (24;29), sex ratio M/F: 0.4) and 124 controls (median age: 33 years old (27;50), sex ratio M/F: 0.9). Prevalence of functional gastroduodenal disorders and functional bowel disorders were significantly higher in women in the case group (respectively p=0.017 and p=0.015). There was also a higher probability of having one functional bowel disorder (p=0.015) and functional constipation (p=0.02) than in the female control group. Some of the risk factors are directly linked to prematurity (chorioamnionitis, intraventricular hemorrhage) or linked to a consequence of prematurity (anxiety, depression and social abilities). Conclusion. This is the first prospective controlled study reporting the prevalence of DGBI in a cohort of well-characterized adult-born premature. We confirm that prematurity is a risk factor for developing a DGBI.

La naissance prématurée (PTB), soit une naissance se produisant avant la 37e semaine de grossesse chez l’humain, est encore à ce jour l’une des principales causes de mortalité et de morbidité néonatales. En accord avec les études actuelles, la gravité des issues à la naissance est fortement liée à une perte de la fine régulation physiologique de facteurs inflammatoires durant la grossesse. Notamment, plusieurs données ont identifié qu’une fluctuation à la hausse des taux d'interleukine(IL)-6 dans les tissus gestationnels, liquide amniotique et le sang fœtal augmentait grandement le pronostic de naissance prématurée et de ses comorbidités associées. En plus de créer un environnement inflammatoire défavorable durant la gestation, IL-6 augmente aussi les protéines d’activation utérine (UAP), ayant pour effet de diminuer le temps de gestation. À ce jour, les traitements disponibles consistent principalement à arrêter les contractions à l’aide de tocolytiques. Conséquemment, ils ne s'attaquent pas directement à l'inflammation maternelle en amont sur le développement du fœtus. C’est dans cette optique que notre laboratoire a développé un peptidomimétique, nommé HSJ633 (633), inhibant sélectivement le récepteur d’IL-6 (IL-6R). Brièvement, la liaison d’IL-6 à IL-6R permet l’activation de la protéine accessoire du récepteur, gp130, générant la phosphorylation des protéines STAT3, Akt et de Erk1/2. En se liant de manière allostérique, 633 a l’avantage d’inhiber sélectivement la voie de STAT3, celle-ci affectant principalement la production de protéines de la phase aiguë. Ainsi, nous émettons l'hypothèse qu’IL-6 peut causer des dommages aux tissus fœtaux et que l'inhibition d’IL-6R à l'aide de 633 améliorera les conditions à la naissance tout en maintenant l'intégrité du tissu fœtal. Durant tout ce travail, nous avons confirmé notre hypothèse en utilisant un modèle d’inflammation anténatal en administrant du lipopolysaccharide (LPS) sur des souris gestantes vers la fin de leur période de gestation. Les résultats ont montré que le LPS raccourcissait le temps de gestation, réduisaient le poids à la naissance et la survie des souriceaux. Nous avons confirmé qu’IL-6 est un acteur important dans l’induction de la PTB et que son inhibition sélective est suffisante pour diminuer les effets délétères de l’inflammation. De plus, nous avons caractérisé l’effet protecteur de 633 en analysant la transcription de gènes et la synthèse de protéines clés dans les tissus maternels et gestationnels. Nous avons poursuivi davantage la caractérisation en révélant la présence de 633 au niveau du placenta, mais pas dans le fœtus. Ces résultats permettent de clarifier que 633 diminue l’inflammation directement au niveau placentaire et qu’il empêche les dommages subséquents de se répercuter dans le fœtus. En outre, nous avons établi que 633 réduit la morphologie anormale des poumons et des intestins de la progéniture induite par l'inflammation. Ensemble, nos données montrent que 633 a rétabli avec succès les issues à la naissance en augmentant le temps de gestation, la survie à la naissance et en préservant l'intégrité des organes du fœtus dans un modèle de PTB induite par le LPS. Ces découvertes soulignent l’importance d’IL-6 et révèlent l’efficacité́ pharmacologique in vivo d’un nouveau modulateur de l’IL-6R. Le 633 est un nouveau prototype thérapeutique prometteur pour la prévention de la PTB chez l’humain. / Preterm birth (PTB), which occurs before the 37th week of pregnancy in humans, is still one of the leading causes of neonatal mortality and morbidity. In agreement with current studies, the severity of birth outcomes is strongly associated with the loss of fine physiological regulation of inflammatory factors during pregnancy. Notably, several data have identified that upward fluctuation of interleukin (IL)-6 levels in gestational tissue, amniotic fluid, and fetal blood greatly increase the prognosis of preterm birth and its comorbidities. In addition to creating an adverse inflammatory environment during gestation, IL-6 also increases uterine activating protein (UAP), which results in decreased gestation time. To date, available treatments mainly consist of attempts to stop contractions with tocolytics. Consequently, they do not directly address the upstream maternal inflammation on the development of the fetus. To that end, our laboratory has developed a peptidomimetic, named HSJ633 (633), that selectively inhibits the IL-6 receptor (IL-6R). Briefly, binding of IL-6 to IL-6R allows activation of the receptor accessory protein, gp130, resulting in phosphorylation of STAT3, Akt and Erk1/2. By binding allosterically, 633 has the advantage of selectively inhibiting the STAT3 pathway, the latter mainly affecting the production of acute phase proteins. Thus, we hypothesize that IL-6 can cause fetal tissue damage and that inhibition of IL-6R with 633 will improve birth outcomes while also preserving the integritý of fetal tissue. Throughout this work, we confirmed our hypothesis using a model of antenatal inflammation by injecting lipopolysaccharide (LPS) into pregnant mice towards the end of their gestation period. The results showed that LPS shortened gestation time and reduced pup weight and survival. We confirmed that IL-6 is an important player in the induction of PTB and that its selective inhibition is sufficient to decrease the deleterious effects of inflammation. In addition, we characterized the protective effect of 633 by investigating gene transcription and key protein synthesis in maternal and gestational tissues. We further characterized the effect by revealing the presence of 633 in the placenta, but not in the fetus. These results clarify that 633 decrease inflammation directly in the placenta and prevents subsequent injury in the fetus. In addition, we found that 633 reduces inflammation-induced abnormal morphology of the lungs and intestines of the offspring. Taken together, our data show that 633 successfully restored birth outcomes by increasing gestation time, survival at birth, and preserving fetal organ integrity in an LPS-induced PTB model. These findings underscore the importance of IL-6 and unveil the in vivo pharmacological efficacy of a novel modulator of IL-6R. 633 is a promising new therapeutic prototype for the prevention of PTB in humans.

Les anomalies de croissance maxillo-faciale résultent de variations du processus normal de croissance. Après les caries, elles représentent les problèmes bucco-dentaires les plus fréquents chez les jeunes et peuvent entraîner des troubles fonctionnels (mastication, phonation, respiration), esthétiques et parfois psychologiques. Le traitement orthodontique vise à corriger les anomalies de croissance maxillo-faciale. L'objectif de cette thèse est de rechercher des facteurs de risque précoces d'anomalies de croissance maxillo-faciale et d'étudier le rôle des facteurs socio-économiques, culturels et géographiques de l'accès au traitement orthodontique en France. Les enfants de la cohorte EPIPAGE, qui avait inclus toutes les naissances survenues entre 22 et 32 semaines d'aménorrhée dans neuf régions françaises en 1997, ont été examinés à 5 ans. Nous avons étudié les relations entre les caractéristiques néonatales et la déformation du palais à 5 ans chez 1711 enfants. Le sexe masculin, le petit âge gestationnel, le petit poids pour l'âge gestationnel et peut-être l'intubation de longue durée sont identifiés comme des facteurs de risque de déformation du palais à 5 ans chez les grands prématurés ; de plus, les enfants avec des déficiences neuro-motrices semblent particulièrement à risque. La cohorte mère-enfant EDEN, a inclus des femmes enceintes en 2002-2003 et leur enfant à la naissance. Nous avons recherché les facteurs de risque précoces de l'occlusion postérieure inversée et de la béance antérieure chez 422 enfants de 3 ans. En plus d'une tétine encore utilisée à 3 ans et de la respiration buccale qui sont des facteurs connus, un nouveau facteur de risque d'occlusion postérieure inversée en denture temporaire est mis en évidence : la prématurité. Enfin, l'étude chez les 5988 enfants et les adolescents de l'enquête sur la santé et la consommation de soins en France réalisée par l'Insee en 2002-2003, enquête transversale sur échantillon représentatif de la population vivant en France, montre que 23% des 12-15 ans ont un traitement orthodontique. En plus du facteur économique, le moindre recours au traitement orthodontique est aussi lié à l'environnement social et culturel moins favorisé de l'enfant, à l'absence de couverture complémentaire et à l'habitation en zone rurale.En conclusion, pour mieux comprendre les inégalités dans le traitement orthodontique, il faudrait en évaluer les besoins en amont. Nous avons étudié des facteurs liés à la présence d'anomalies de croissance maxillo-faciale à des âges très jeunes afin de pouvoir identifier tôt des enfants à risque de ces anomalies. Il est nécessaire de vérifier leur évolution pour savoir si elles sont de réels marqueurs précoces de besoin en traitement orthodontique.

Résumé: Les anti-infectieux sont parmi les médicaments les plus utilisés pendant la grossesse. Les indications pour l’utilisation de ces médicaments, telles que les infections bactériennes, figurent parmi les facteurs de risque les plus importants pour la prématurité et les enfants nés petits pour l'âge gestationnel («Small-for-gestational-age », SGA). Ces complications de la grossesse peuvent avoir des incidences sur la santé du nouveau né et sur son développement futur. Compte tenu des impacts sur la santé de la mère et de l’enfant, la prise en charge et le traitement efficace de ces infections sont impératifs. Cependant, l'utilisation des anti-infectieux, pour éviter des issues de grossesse défavorables, fait l’objet d’une controverse dans la littérature. Cette controverse est en partie liée à la qualité méthodologique discutable des études disponibles sur le sujet. Les quatre études présentées dans cette thèse ont donc pour objectif d’investiguer l’utilisation des anti-infectieux durant la grossesse ainsi que d’évaluer le risque de prématurité et de SGA après utilisation de ces médicaments en période gestationnelle. Une révision systématique de la littérature sur l’utilisation du métronidazole durant la grossesse est également présentée. Nous avons utilisé, comme source de données le Registre des Grossesses du Québec, une cohorte longitudinale conçue à partir du jumelage de trois bases de données administratives de la province du Québec (RAMQ, Med-Echo et ISQ). Le registre fournit des informations sur les prescriptions, les services pharmaceutiques et médicaux, ainsi que des donnés sur les soins d’hospitalisation de courte durée et démographiques. Les deux premières études présentées dans cette thèse ont eu pour objectif d’évaluer la prévalence, les tendances, les indications et les prédicteurs de l’utilisation des anti-infectieux dans une cohorte, extraite du registre, de 97 680 femmes enceintes. A l’aide d’un devis cas-témoins, les 2 dernières études ont mesuré l’association entre l’utilisation d’anti-infectieux durant les 2 derniers trimestres de grossesse et le risque de prématurité et de SGA, respectivement. Un cas de prématurité a été défini comme un accouchement survenu avant 37 semaines de gestation. Un cas de SGA a été défini comme l’accouchement d’un enfant dont le poids à la naissance se situe sous le 10ème percentile du poids normalisé à la naissance (compte tenu de l’âge gestationnel et du sexe du bébé). Les données ont été recueillies pour les agents systémiques oraux, ainsi que pour les classes et les agents individuels. Nos résultats ont montré que la prévalence de l’utilisation des anti-infectieux durant la grossesse était comparable à celle d’autres études déjà publiées (25%). Nous avons observé une augmentation de l’utilisation des agents plus anciens et ayant des profils d’innocuité connus. Les prédicteurs de l’usage en début de grossesse identifiés sont : avoir eu plus de deux différentes prescriptions (OR ajusté = 3,83, IC 95% : 3,3-4,3), avoir eu un diagnostic d’infection urinaire (OR= 1,50, IC 95% : 1,3-1,8) et un diagnostic d’infection respiratoire (OR= 1,40, IC 95% : 1,2-1,6). L’utilisation des macrolides a été associée à une diminution du risque de prématurité (OR =0,65, IC 95% : 0,50-0,85). En revanche, les femmes ayant été exposées au métronidazole ont vu leur risque augmenté de 80% (OR=1,81, IC 95% : 1,30-2,54). L’utilisation d’azithromycine a été associée à une diminution importante du risque chez les femmes ayant un diagnostic de rupture prématurée des membranes (OR=0,31, IC 95% : 0,10-0,93). Cependant, l'utilisation de sulfaméthoxazole-triméthoprime (SXT) a été significativement associée à une augmentation du risque de SGA (OR= 1,61, IC 95% : 1,16-2,23), tandis que celle des anti-infectieux urinaires a été associée à une diminution du risque (OR= 0,80, 95%CI : 0.65-0.97). Les conclusions de nos travaux suggèrent que l’utilisation des macrolides et des pénicillines diminuent le risque de prématurité et de SGA. Nous devons considérer l'utilisation de différents choix thérapeutiques tels que l’azithromycine, lors de la prise en charge des infections pouvant induire la prématurité et le SGA. / Abstract: Anti-infective drugs are among the most used medications during pregnancy. Gestational infections are related to some adverse pregnancy outcomes, such as preterm birth and infants born small for their gestational age (SGA), which increases the risk of mortality and long-term morbidity. Given its health impacts, prompt management and treatment of these infections are warranted. However, there is some controversy on the use of anti-infective drugs to prevent adverse pregnancy outcomes, such as preterm birth. Furthermore, there is growing concern regarding its independent effects on these outcomes, when treatment of maternal infections is instituted. Therefore, we conducted 4 large population-based studies aimed to investigate the gestational use of anti-infective drugs during pregnancy and the risk of preterm birth and SGA. In addition, we systematically reviewed the available evidence on the use of metronidazole during gestation. We used data from the Quebec Pregnancy Registry, a longitudinal population-based cohort established with the linkage of three administrative databases from the province of Quebec (RAMQ, Med-Echo and ISQ). Data are available on prescriptions, pharmaceutical and healthcare services, acute care hospitalization and patient demographics. For study 1 and 2, we conducted a drug utilisation review within a cohort of 97 680 pregnant women. Study 3 and 4 were two independent case-control studies. Cases of preterm birth were defined as those with a delivery occurring before the 37th week of gestation (study 3). Cases of SGA were defined as a pregnancy resulting in a baby’s weigh adjusted for gestational age and gender <10th percentile, according to the Canadian gender-specific reference curves (Study 4). Oral use of anti-infective drugs during the last two trimesters of pregnancy was the exposure definition for both studies. Independent analyses were done to assess the risk for different classes of anti-infectives and individual agents. Our results indicate that the use of anti-infective drugs during pregnancy is prevalent (25%). Use of well-known agents increased once pregnancy was diagnosed, and the most frequent indications for use were respiratory and urinary infections. Predictors associated with use were having more that 2 different prescribers (adj. OR= 3.83, 95% CI: 3.3-4.3), having a diagnosis of urinary tract infections (adj. OR= 1.50, 95% CI: 1.3-1.8) and respiratory tract infection (adj. OR= 1.40, 95% CI: 1.2-1.6). The use of macrolides was associated with a decreased risk of preterm birth (adj. OR=0.65, 95% CI: 0.50-0.85), whereas metronidazole increased the risk (adj. OR=1.81, 95% CI: 1.30-2.54). Azithromycin had a protective effect in women with premature rupture of membranes (adj. OR=0.31, 95% CI: 0.10-0.93). Use of sulfamethoxazole/trimethoprim was associated with an increased risk of SGA (adj. OR= 1.61, 95%CI: 1.16-2.23), whereas the use of urinary anti-infectives decreased the risk (adj. OR= 0.80, 95%CI: 0.65-0.97).The results of this thesis suggest that the use of macrolides and penicillins decrease the risk of preterm birth and SGA. Health care professionals should consider other therapeutic alternatives to metronidazole and sulfonamides, such as azithromycin.