Cette thèse de doctorat propose, à partir d’une lecture psychanalytique, d’aborder le sentiment de culpabilité maternelle face au traumatisme de la naissance prématurée de l’enfant. Il s’agira, à partir de quatre études de cas, de questionner le sens, la fonction et les effets de ce sentiment sur l’enfant. La première hypothèse propose d’envisager ce sentiment dans sa dimension paradoxale de « lien malgré-tout », « à ce prix-là » c’est-à-dire offrant une possibilité de subjectivation, d’appropriation subjective du devenir mère et du lien à l’enfant, mais aussi présentant le risque de la désubjectivation pour la mère et l’enfant, la culpabilité devient alors persécutoire et ouvre la voie à la possibilité d’un lien « trop proche », en proie à l’incestualité. La seconde hypothèse envisage le risque d’un défaut de liaison, en lien avec le sentiment de culpabilité, des sentiments d’amour et de haine dans le lien à l’enfant, aboutissant à un échec de la structuration de l’ambivalence maternelle. Enfin, une troisième hypothèse questionne les effets de ce sentiment maternel de culpabilité sur l’enfant, en postulant l’idée d’une recherche par l’enfant d’un lien « coûte-que-coûte », aboutissant à une modalité masochiste dans le lien mère/enfant. / This doctoral thesis proposes, from a psychoanalytic reading, to analyse the feeling of maternal guilt following the traumatism of a child born premature. It will be based on four studied cases and it will question the meaning, function and effects of this feeling on the child. The first hypothesis proposes to consider this feeling in its paradoxical dimension: "link in spite of everything", "at that price", i.e. offering a possibility of subjectivation, of the mother’s subjective appropriation of becoming a mother and her bond to the child. It proposes also to present the risk of desubjectivation for the mother and the child, then, guilt becomes persecutory and paves the way to the possibility of a “too close” bond, to be prey to incestuity. The second hypothesis contemplates the risk of a lack of bond on the same level, linked to the feeling of guilt, feelings of love and hatred in the bond to the child, leading to a failure in the structuring of the maternal ambivalence. Finally, a third hypothesis questions the effects of this feeling maternal of guilt on the child, giving the idea of a child's search for a bond “whatever it costs”, leading to a masochistic mother / child bond.

Les prévalences de FPN, de prématurité et de RCIU dans notre population d’étude étaient de 9,1%, 10,3% et 25,3% respectivement. La majorité des enfants nés avec un FPN (75%) avaient un RCIU. Concernant la prématurité, seul le sexe de l’enfant était associé à un risque plus faible. A l’inverse, les garçons étaient plus à risque de RCIU. Les mères primipares et celles ayant un faible statut anthropométrique avaient une plus grande probabilité de donner naissance à des enfants en FPN et ceci s’exprimait principalement par le mécanisme RCIU. La même analyse sur le poids de naissance en quantitatif a donné des résultats similaires et a montré en plus un effet négatif indépendant de la petite taille de la mère (<155cm). Nous n’avons pas retrouvé d’effet de l’infection placentaire palustre ni de l’anémie maternelle. Les enfants nés avec un FPN, ceux ayant vécu un RCIU et ceux issus de mère en déficit nutritionnel présentaient un retard de croissance linéaire. Nous avons aussi mis en évidence que le FPN et le faible statut anthropométrique de la mère avaient un lien significatif avec la maigreur. La morbidité palustre n’était pas associée à l’évolution staturo-pondérale. Les bonnes pratiques alimentaires, objectivées par un bon score IYCF s’accompagnaient d’une corpulence correcte, alors qu’elles étaient associées de manière paradoxale à un retard de croissance linéaire. Le déficit nutritionnel maternel (faible statut anthropométrique ou petite taille) est impliqué dans la survenue du FPN mais est également responsable par un effet propre d’une mauvaise croissance staturo-pondérale. Nos résultats confirment bien l’existence d’un cycle intergénérationnel de la malnutrition. / The prevalence of low birth weight, preterm birth and IUGR in our study population were 9.1%, 10.3% and 25.3% respectively. The majority of children born with LBW (75%) had IUGR. Concerning prematurity, only the sex of the child was associated with a lower risk. Conversely, boys were more at risk of IUGR. Primiparous and those with low anthropometric status were more likely to give birth to children with LBW and this was expressed mainly by IUGR mechanism. The same analysis on birth weight as continuous variable gave similar results and showed in addition, an independent negative effect of maternal short stature (<155cm). We did not find an effect of placental malaria infection or maternal anemia. Children born with LBW, IUGR and those from mother with nutritional deficiency showed a linear growth retardation. We also demonstrated that LBW and low anthropometric status of the mother were significantly correlated with leanness. Malaria morbidity was not associated with growth. Good feeding practices objectified by a good IYCF score, were accompanied by a proper corpulence, while they were paradoxically associated with a linear growth delay. Maternal nutritional deficiency (low anthropometric status or short stature) is involved in the occurrence of LBW but also impacted negatively children’s growth through an independent effect. Our results confirm the existence of an intergenerational cycle of malnutrition.

Les objectifs de cette thèse étaient de définir le retard de croissance intra-utérin chez le nouveau-né prématuré, d’étudier ses conséquences en terme de morbidité néonatale et de pronostic à long terme et d’évaluer les liens existant entre retard de croissance intra-utérin, croissance extra-utérine et pronostic des prématurés. Nous avons mis en évidence dans un premier temps que le seuil strict de définition d’un « nouveau-né petit pour l’âge gestationnel» ne pouvait se limiter dans le cadre de la prématurité au 10ème percentile mais s’étendre au-delà, au moins jusqu’au 20ème percentile. Par ailleurs, se limiter au poids n’était pas suffisant et qu’une définition par l’association entre poids et périmètre crânien était pertinente en terme de pronostic tant à court qu’à long terme.Nous avons montré que la restriction de croissance intra-utérine était associée au pronostic neurologique des grands prématurés en terne de déficience cognitive et difficultés scolaires essentiellement et ce même pour des prématurés modérés et une restriction de croissance peu sévère et que l’effet du retard de croissance était modulé selon l’âge gestationnel de naissance. Concernant la croissance extra-utérine, nous avons montré qu’elle était elle-même associée au pronostic neurologique des prématurés mais que cet effet était variable selon la croissance anténatale.Enfin, nous nous sommes interrogés sur les conséquences à court terme des efforts faits par les néonatologistes afin d’optimiser la croissance post-natale des prématurés par une revue de la littérature et montré qu’ils existaient des anomalies métaboliques engendrées par une nutrition agressive qu’il convenait de surveiller. / Our main objectives were to define intrauterine growth restrictions in preterm infants to study its consequences in terms of neonatal morbidity and long-term prognosis and also assessment to study the relationship between intrauterine growth restriction, extra-uterine growth and neurological outcomes.We showed initially that strict threshold definition of a "small for gestational age" preterm could not be limited in the context of prematurity in the 10th percentile, but extend beyond, at least to the 20th percentile. Furthermore, to define growth restriction studying, weight was not enough. A definition by the association between weight and head circumference was relevant in terms of prognosis in both the short and long term.We found that growth restriction in very preterm and neurological outcome were significantly associated. Small for gestational age preterm infants were more likely to have cognitive impairment and school difficulties even for moderate preterm and moderate growth restriction. Gestational age was an important factor that modulates the association between growth restriction and outcome. Concerning extra-uterine growth, we have shown that it was associated with neurological outcome but this effect varied with antenatal growth pattern.Finally, we studied by literature review, the short-term consequences of optimized postnatal growth of premature infants and showed metabolic abnormalities caused by an aggressive nutrition that required necessary monitoring.

Une fraction importante de la population est exposée à la pollution atmosphérique ; ses effets sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaire et respiratoire sont connus, et un effet de l'exposition au cours de la grossesse sur le poids de naissance et la croissance fœtale est probable ; un effet sur le risque de naissance prématurée a aussi été suggéré par de nombreuses études, essentiellement en Amérique. En revanche, la capacité des couples à concevoir -fertilité- et les paramètres de la fertilité féminine ont été très peu étudiés en lien avec cette exposition.L’objectif de ce doctorat était de documenter un effet éventuel de la pollution atmosphérique sur la fonction de reproduction humaine et tout particulièrement sur les caractéristiques du cycle menstruel, la probabilité de survenue d’une grossesse (fertilité) et le risque de naissance prématurée.Nous nous sommes appuyés sur une cohorte de couples n’utilisant pas de méthode contraceptive (l’Observatoire de la fertilité en France) et sur treize cohortes de naissances européennes participant au projet ESCAPE (European Study of Cohorts for Air Pollution Effects).Nous avons observé un allongement de la durée de la phase folliculaire du cycle menstruel (période du cycle entre le début des règles et l’ovulation) avec l’exposition de la femme aux particules en suspension dans l’atmosphère (n=158, β=1,6 jour pour une augmentation de la concentration des particules de diamètre aérodynamique inférieur à 10 µm -PM10- de 10 µg/m3 dans le mois précédant le cycle, intervalle de confiance, IC à 95%, 0,3; 2,9). En utilisant deux designs d’étude en parallèle sur la même population, l’approche des durées en cours et l’approche de cohorte prévalente, nous avons mis en évidence une tendance à une diminution de la probabilité de grossesse en association avec l’exposition à la pollution atmosphérique pour la première approche (cohorte prévalente : n=468, risque relatif de grossesse, HR : 0,69 pour une augmentation des PM10 de 10 µg/m3 dans les 70 jours précédant l’inclusion, IC à 95%, 0,43;1,12) ; la tendance était similaire avec l’approche des durées en cours (n=516, durée médiane sans contraception multipliée par 1,29 pour une augmentation des PM10 de 10 µg/m3 dans les 70 jours précédant l’arrêt de la contraception, IC à 95%, 0,97;1,70).Le risque de naissance prématurée, analysé avec un modèle de survie en prenant en compte l’exposition comme une variable dépendant du temps, n’était pas associé à divers polluants atmosphériques dans les cohortes du projet ESCAPE (n=46 791, OR=0,97 pour une augmentation du niveau moyen de PM10 de 10 µg/m3 pendant la grossesse, IC à 95%, 0,87 ;1,07). Nous avons par ailleurs mis en évidence une augmentation du risque de naissance prématurée avec la pression atmosphérique pendant le premier trimestre de grossesse et avec la température moyenne pendant le premier trimestre, au moins dans l’intervalle entre -5°C et 10°C. Nous avons montré qu’une partie de la littérature en faveur d’une association entre particules fines et risque de naissance prématurée pourrait être sujette à un biais causé par des durées de fenêtres d’exposition différentes entre les enfants nés avant terme et ceux nés à terme.Dans l’ensemble, ce travail confirme la nécessité d’utiliser un modèle de survie avec variables dépendant du temps pour étudier le risque de naissance prématurité et appelle à poursuivre les recherches concernant des effets possibles des polluants atmosphériques sur le cycle menstruel et la fertilité, pour lesquels nos travaux font partie des premiers réalisés en population générale. / A large fraction of the population is exposed to atmospheric pollution, which has known effects on cardiovascular and respiratory mortality and morbidity and probable effect on birthweight and fetal growth. So far, the biological aptitude to conceive for couples -fecundity- and the female markers of fecundity have been seldom studied in relation with this environmental exposure.The aim of this PhD was to quantify the possible association between atmospheric pollution and specific health outcomes related to human reproduction: menstrual cycle characteristics, probability of pregnancy and preterm birth risk. We relied on a population of couples not using any contraceptive method (Observatory of Fecundity in France) and on 13 birth cohorts participating in the European Study of Cohorts for Air Pollution Effects.We observed that higher levels of atmospheric pollutants during the 30 days before the start of a menstrual cycle were associated with longer follicular phase (n=158, β=1.6 days per each increase by 10 µg/m3 in particulate matters with an aerodynamical diameter of less than 10 µm -PM10; 95% confidence interval: 0.3;2.9). In the population recruited in OBSEFF study, we observed a trend for an increased time to pregnancy with short-term NO2 and PM10 levels in an original approach relying on two seldom used study designs focusing on a marker of fecundity in parallel: the prevalent cohort approach (n=468, hazard ratio of pregnancy, HR: 0.69 per each increase by 10 µg/m3 in PM10 during the 70 days before the inclusion, with a 95% CI of 0.43;1.12) and the current duration approach (n=516, median current duration of unprotected intercourse multiplied by 1.29 per each increase by 10 µg/m3 in PM10 during the 70 days before the contraception stop, 95% CI: 0.97;1.70). In the cohorts included in ESCAPE, preterm delivery risk studied by a survival model with time-dependent exposures was not associated with atmospheric pollutants levels during pregnancy (n=46,791, OR=0.97 per each increase by 10 µg/m3 in PM10 during the whole pregnancy, 95% CI 0.87;1.7). We observed an increased risk of preterm birth with higher atmospheric pressure during the first trimester of pregnancy and to some extent with temperature between -5°C and 10°C during the first trimester of pregnancy. We additionally showed that using exposure windows with different durations between cases and non-cases is a source of a bias in preterm birth studies that may impact several studies in the literature.This work demonstrated that using a survival model with time-dependent exposures is crucial to study preterm delivery risk. It appeals for additional research on the possible adverse effects of atmospheric pollution on menstrual cycle and fecundity, as our studies are among the first ones conducted in a general population on those topics.

Au cours des trois dernières décennies, l’amélioration des soins périnataux a permis une meilleure survie des nouveau-nés nés prématurément (<37 semaines de gestation), et en particulier ceux extrêmement prématurés (<28 semaines). Plusieurs études ont montré une vulnérabilité accrue des individus prématurés aux maladies chroniques. En effet, la naissance prématurée est associée à des modifications au niveau des systèmes cardiovasculaire, pulmonaire, métabolique ou encore osseux. On retrouve également une réduction de la capacité à l’exercice, souvent attribuée à l’atteinte cardio-pulmonaire. Cependant, l’impact de la naissance prématurée sur le développement et la fonction des muscles squelettiques, un acteur essentiel de la capacité d’exercice et de la santé cardiorespiratoire, reste à élucider. Afin de faire état de la littérature concernant l'impact de la naissance prématurée sur les muscles squelettiques, nous avons réalisé une revue systématique et méta-analyse. Dans l’ensemble, les résultats indiquaient une altération de la masse et de la fonction des muscles squelettiques chez les individus nés prématurément comparés à ceux nés à terme. Cette étude a également mis en évidence un manque évident de connaissances des mécanismes liant les impacts de la naissance prématurée et le développement et la fonction des muscles squelettiques depuis l’enfance jusqu’à l’âge adulte. L’objectif de cette thèse est donc d’identifier comment les conditions associées à une naissance prématurée en début de vie ont un impact sur la santé des muscles squelettiques plus tard dans la vie. Dans un premier article, utilisant un modèle animal mimant les conditions délétères liées à la naissance prématurée, nous avons rapporté un stress oxydatif et une inflammation tissulaire des muscles aux stades néonatal, juvéniles et adultes. Ces modifications étaient associées à un changement des types de fibres, une fibrose et à des altérations fonctionnelles suggérant un phénotype de vieillissement prématuré. Dans un deuxième article nous avons mis en évidence chez les adultes nés prématurément une réduction de l’aire musculaire et de la force (préhension et extenseur de la jambe) associées à une rigidité musculaire accrue comparées aux individus nés à terme. Dans un troisième article nous avons approfondi les mécanismes physiopathologiques et nous avons mis en évidence que ce phénotype observé en modèle expérimental et chez l’humain serait en partie expliqué par une atteinte de la capacité myogénique des cellules souches musculaires, cruciales pour le développement et la réparation musculaire tout au long de la vie. En effet, nous avons démontré qu’une exposition aux conditions délétères liées à la naissance prématurée induit une inflammation chronique de faible intensité caractérisée par une régulation positive de la voie TNF-α/NF-κB dans le muscle squelettique. Cette inflammation est responsable d’une altération de la capacité myogénique des cellules souches musculaires et de la capacité régénérative du muscle. Ces altérations peuvent entraîner une modification de la santé musculaire et un phénotype de vieillissement/faiblesse musculaire à l’âge adulte. Dans l’ensemble, les travaux présentés dans cette thèse ouvrent une nouvelle voie de recherche dans notre compréhension des conséquences de la naissance prématurée sur la santé à long terme. Ils apportent plusieurs éléments déterminants concernant les mécanismes sous-jacents expliquant l’atteinte musculaire suite à une naissance prématurée. Ces travaux permettent de souligner l’importance de déterminer des stratégies visant à améliorer la santé des muscles squelettiques, avec le postulat que ces interventions peuvent représenter une nouvelle voie pour prévenir les maladies chroniques suite à une naissance prématurée. / Over the last three decades, improved perinatal care allow the survival of the vast majority of infants born preterm (<37 weeks of gestation), especially those extremely prematurely (<28 weeks). Several studies have shown an increased vulnerability of individuals born preterm to chronic diseases. Indeed, premature birth is associated with changes in cardiovascular, pulmonary, metabolic and bone systems. Preterm birth is associated with reduce exercise capacity explained by the cardiopulmonary impairment. However, the impact of preterm birth on the development and function of skeletal muscles, critical player of exercise capacity and cardiorespiratory health, remains to be exam. To report the literature regarding the impact of premature birth on skeletal muscles, we conducted a systematic review and meta-analysis. Overall, the results indicated impaired skeletal muscle mass and function in individuals born prematurely compared to those born at term. This study also highlighted a clear lack of knowledge of the mechanisms linking the impacts of premature birth and the development and function of skeletal muscles from childhood to adulthood. The objective of this thesis is therefore to identify how conditions associated with premature birth early in life impact skeletal muscle health later in life. In a first article, using an animal model mimicking the deleterious conditions associated to premature birth, we reported oxidative stress and muscle tissue inflammation. These modifications were associated with fiber typing changing, fibrosis and functional alterations suggesting a premature aging phenotype. In a second article we demonstrated in adults born preterm a reduction of muscle area and strength (grip and leg extensor) associated with increased stiffness of the tissue compared to individuals born at term. Thus, individuals born preterm appear to show signs of premature muscle aging, as observed in the animal model. In a third article, we demonstrated that this phenotype observe could be explained by an impairment of the myogenic capacity of muscle stem cells, crucial for muscle development and repair throughout the life. Indeed, we reported that exposure to deleterious conditions linked to premature birth induces low-grade inflammation characterized by an upregulation of the TNF-α/NF-κB pathway in skeletal muscle. This inflammation is responsible for an alteration of the myogenic capacity of muscle stem cells and of the regenerative capacity of muscle. These modifications could lead to altered muscle health and an aging/weakened muscle phenotype in adulthood. Overall, the work presented in this thesis opens a new avenue of research to enhance our understanding of the consequences of preterm birth on long-term health. We provide several determining elements concerning the underlying mechanisms explaining muscle damage following preterm birth. This work highlights the importance of determining strategies aimed at improving skeletal muscle health, with the postulate that these interventions may represent a new avenue for preventing chronic diseases following premature birth.

Introduction : Les enfants prématurés ont la particularité de naître alors que leur développement est souvent incomplet et nécessite la mise en œuvre de soins intensifs visant à poursuivre leur croissance en dehors de l’environnement utérin. Souvent cependant, le stade développemental de l’enfant ne lui permet pas d’assimiler une alimentation entérale du fait de l’immaturité de son système digestif. Le recours à une voie centrale délivrant les nutriments assurant le développement devient alors une nécessité. Ce type de nutrition, appelée nutrition parentérale (NP, ou total parenteral nutrition TPN), permet l’administration de molécules simples, directement dans le sang du prématuré. Il n’est toutefois pas exempt de risques puisqu’exposée à la lumière, la NP peut s’oxyder et générer des molécules oxydantes telles que des hydroperoxydes lipidiques susceptibles de se fragmenter par la suite en hydroxy-alkénals. Ceci devient problématique au vu de l’immaturité des systèmes de défenses antioxydants du nouveau-né prématuré. L’utilisation prolongée de la NP est d’ailleurs à l’origine de maladie hépatiques dans lesquelles le stress oxydant et la nécro-inflammation sont des composantes majeures. Nous avons émis l’hypothèse que l’infusion chez les enfants prématurés, d’aldéhydes d’origine lipidique est en relation avec le développement du stress oxydant et de l’inflammation hépatique. Objectif : Notre étude a consisté à évaluer la relation entre les quantités d’hydroxy-alkénals dans la NP et les effets hépatiques engendrés sur les marqueurs de stress oxydant et les voies de signalisation responsables d’une induction de processus inflammatoire. Dans ce but, nous avons cherché à mesurer la peroxydation lipidique dans l’émulsion lipidique de la NP et la conséquence de l’infusion en continue d’hydroxy-alkénals sur les marqueurs de stress oxydant, sur la voie de signalisation médiée par le Nuclear Factor κB et sur le déclenchement du processus inflammatoire hépatique. A la suite de ce travail, nous avons également travaillé sur des alternatives à la photoprotection, qui est la seule méthode réellement optimale pour réduire la peroxydation des lipides de la NP, mais cliniquement difficilement praticable. Résultats : Nos résultats ont mis en évidence la génération de 4-hydroxynonenal in vitro dans la NP, ce phénomène est augmenté par une exposition lumineuse. Dans ce cadre, nous avons montré l’inefficacité de l’ajout de multivitamines dans l’émulsion lipidique comme alternative à la photoprotection. Dans la validation biologique qui a suivi sur un modèle animal, nos résultats ont permis de démontrer que l’augmentation des adduits glutathion-hydroxynonenal était imputable à l’augmentation de 4-hydroxynonenal (4-HNE) dans la NP, et non à une peroxydation endogène. Nos données indiquent que la probable augmentation hépatique des niveaux de 4-HNE a conduit à une activation du NFκB responsable de l’activation de la transcription des gènes pro-inflammatoires du Tumour Necrosis Factor-α (TNF-α) et de l’interleukine-1 (IL-1). Nous avons alors évalué la capacité d’une émulsion lipidique enrichie en acides gras polyinsaturés (AGPI) n-3 à baisser les concentrations de 4-HNE dans la NP, mais également à moduler le stress oxydant et les marqueurs pro-inflammatoires. Enfin, nous avons démontré, en collaboration avec l’équipe du Dr Friel, que certains peptides isolés du lait humain (par un processus mimant la digestion) permettent également une modulation du stress oxydant et du processus inflammatoire. Conclusion : Le stress oxydant exogène issu de la NP a conduit par activation de facteurs de transcription intra-hépatiques au déclenchement d’un processus inflammatoire potentiellement responsable du développement de maladies hépatiques reliées à la NP telle que la cholestase. Dans ce sens, les AGPI n-3 et les peptides antioxydants peuvent se poser en tant qu’alternatives crédibles à la photoprotection. / Introduction: Premature infants usually born before full term require intensive care to continue to grow up outside the uterine environment. Premature newborns are born with gastrointestinal systems that are too immature to absorb nutrients safely. Therefore they receive their initial nutrients through intravenous feeding, called total parenteral nutrition which delivers simple nutrients directly into bloodstream. However, light exposed-TPN can generate oxidant molecules such as lipid hydroperoxides, which can potently break up into hydroxy-alkenals. Prolonged use of TPN is also a cause of liver disease in which oxidative stress and necro-inflammation are major components. Thus, we hypothesize that lipid aldehydes contained in TPN are associated with oxidative stress and hepatic inflammation developments. Objectives: The aim of our study is to assess the relationship between quantities of hydroxyl-alkenals generated in TPN and effects on oxidative stress biomarkers and cell-signalling pathways molecules implicated in hepatic inflammation induction. To this end, we measure lipid peroxidation in the TPN lipid emulsion in and the consequence of continuous infusion of hydroxy-alkenals on markers of oxidative stress, on cell-signaling pathway mediated by the NFkB, and on liver inflammation induction. Following these data, we also worked on alternatives of photoprotection, which is the only optimal method for preventing lipid peroxidation, but unfortunately clinically impractical. Results: In vitro studies have highlighted the generation of 4-HNE in the TPN, increased under light exposure. In this context, we have demonstrated that the addition of multivitamins in the lipid emulsion cannot be a valuable alternative to photoprotection. Concerning the biological validation in our guinea pig animal model, our results demonstrated that the increase of GS-HNE adducts was due to increased 4-HNE in the TPN, and does not provide from endogenous peroxidation. Our data also indicate that the increase of hepatic 4-HNE led to an activation of NFkB, responsible for the activation of the transcription of proinflammatory genes TNF-α, IL-1. In the next study, we have evaluated the ability of a lipid emulsion enriched with n-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA) to reduce 4-HNE concentrations generated in TPN, and to modulate oxidative stress markers and pro-inflammatory process on the same animal model. We also have demonstrated, in collaboration with Dr Friel’s team, that two antioxidant peptides (derived from a process mimicking digestion process of human milk) allow also a modulation of oxidative stress and inflammatory process in the liver. Conclusion: This form of exogenous oxidative stress from the TPN led to an inflammatory process resulting from the activation of intrahepatic transcription, which is potentially responsible of liver disease development such as cholestasis. In this sense, the n-3 PUFA and antioxidant peptides may arise as a valuable alternative of photoprotection.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Réalisé en cotutelle avec l'Université de Lorraine (France) / Ce projet traite de la programmation développementale de l’hypertension artérielle (HTA) à travers des influences néonatales précoces pouvant moduler le développement vasculaire. Les bébés prématurés présentent des défenses antioxydantes diminuées comparés aux nouveau-nés à terme et sont exposés à la naissance à des concentrations élevées en oxygène (O2) engendrant la production d’espèces réactives de l’O2 (ERO). Les conséquences vasculaires à long terme de dommages liés aux ERO en période néonatale et les mécanismes impliqués sont très partiellement compris. Les précédents résultats du laboratoire ont montré qu’un stress hyperoxique néonatal conduit chez le rat adulte à de l’HTA, une dysfonction endothéliale et une rigidité artérielle, éléments de vieillissement vasculaire. Nous émettons l'hypothèse qu'un stress hyperoxique néonatale conduit à long terme à l'altération de la structure vasculaire et à un vieillissement vasculaire précoce. Nous avons démontré une diminution de la prolifération cellulaire, une capacité angiogénique altérée, des dommages à l’ADN et une augmentation de l’expression de protéines de sénescences (des indices de sénescence cellulaire) au-delà de la période néonatale suite à une exposition brève à l’O2 au niveau vasculaire dans un modèle animal (ratons Sprague-Dawley exposés à 80 % d’O2 du 3ème au 10ème jour de vie comparés à des ratons restés à l’air ambiant) et cellulaire (cellules musculaires lisses d'aortes thoraciques d'embryon de rat exposées à 40% O2 pendant 24h ou 48h, puis remises en normoxie pendant 96h). De plus, des altérations des composants de la structure vasculaire indiquant un remodelage vasculaire aortique ont été mises en évidence. Ces changements précèdent tous l’HTA et la dysfonction vasculaire observées dans le modèle animal à l’âge adulte et pourraient y contribuer. L’étude de jeunes adultes nés < 29 semaines comparés à des jeunes adultes nés à terme indique une augmentation de marqueurs de rigidité artérielle (indices d’un vieillissement vasculaire précoce) chez la population prématurée. L’ensemble des résultats démontre un vieillissement vasculaire précoce après une exposition néonatale transitoire à un stress hyperoxique permettant une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués dans la survenue des troubles vasculaires retrouvés chez l’adulte et contribue à la mise en place de moyens de prévention chez des patients prématurés. / The scope of this thesis is developmental programming of arterial high blood pressure (HBP) hypertension through early neonatal stimuli that may alter vascular development. Premature newborns have decreased antioxidant defenses compared to term babies and are exposed upon birth to high oxygen (O2) concentration, causing reactive oxygen species (ROS) production. Long term vascular consequences of ROS related damage during the neonatal period and the mechanisms involved remain unknown. Recent data from the laboratory show that neonatal hyperoxic stress leads in adult rat to HBP, endothelial dysfunction and arterial rigidity, characteristic features of vascular aging. We hypothesize that a neonatal hyperoxic stress leads to long term vascular structure alteration explained by an early aging of the vascular system. We showed a decreased proliferation rate, an altered angiogenic capacity, as well as long term DNA damage and increased expression of senescence proteins at a vascular level following O2 exposure in the animal (male Sprague-Dawley pups kept at 80% O2 from postnatal days 3 to 10 vs. rats remained in room air) and cellular models (embryonic vascular smooth muscle cells from rat thoracic aorta exposed to 40% O2 for 24h or 48h followed by 96h recovery in control conditions). In addition, alterations of vascular structure components indicating vascular remodeling was shown before the onset of the HBP at adult age. Those changes precede the HBP and vascular dysfunction observed in our animal model at adult age and could contribute to them. Study of young adults born before 29 weeks vs. young adults born at term showed that young adults born preterm present indices of arterial stiffness vs. term controls. Results of the present thesis demonstrate a major role of premature vascular aging in the surge of vascular diseases in adulthood and contribute to a better understanding of the patho-physiological mechanisms involved and could put into practice new prevention strategies among preterm patients.

OBJECTIF: Évaluer si la prééclampsie (PE) récidivante présente un taux de prématurité (< 37 semaines de gestation) plus élevé qu'une première PE. Les critères de jugement secondaires étaient le retard de croissance intra-utérin (RCIU) et la morbidité maternelle. MÉTHODES: Il s'agit d'une étude rétrospective de cohorte conduite sur 383 femmes avec un diagnostic de prééclampsie et ayant accouché au CHU Sainte-Justine à Montréal (Canada) entre 2001 et 2011. Parmi elles, 128 ont développé une récidive de PE à la grossesse successive. RÉSULTATS: Chez les femmes récidivantes (n = 128), les taux de prématurité et de RCIU étaient similaires dans les 2 épisodes de PE, bien que plus atteintes d'hypertension chronique (p = 0.001) et de diabète gestationnel (p = 0.021) dans leur seconde PE. Comparativement aux femmes non récidivantes (n = 255), les récidivantes (n = 128) présentaient, à leur première PE, un profil clinique caractérisé par un taux élevé de PE sévère (p < 0.001), éclampsie et critères adverses (p = 0.007). Le risque relatif de récidive de PE chez une femme avec ce profil clinique à sa première PE a été évalué à 1, 60 (95%IC: 1, 17 – 2, 18). CONCLUSION: La récidive de PE est associée à des taux similairement élevés de prématurité et de RCIU comparativement à la première PE. Les femmes qui à leur première PE ont un profil clinique défini par prééclampsie sévère, éclampsie ou présence de critères adverses sont plus à risque de récidive de PE à la grossesse subséquente. Mots clés: prééclampsie, récidive, issues périnatales, prématurité / OBJECTIVE: To assess whether a recurrent preeclampsia compared to the preeclampsia that occurred at the first pregnancy was more at risk of preterm delivery at < 37 weeks of gestation. Secondary outcomes were intrauterine growth restriction (IUGR) and maternal morbidity. STUDY DESIGN: We conducted a retrospective cohort study including 383 women with preeclampsia who delivered at Sainte-Justine Hospital in Montreal (Canada) from 2001 to 2011. Among these, 128 women developed a recurrent preeclampsia in their subsequent pregnancy. RESULTS: Among women with a recurrent preeclampsia (n = 128), no significant differences were found in the rates of preterm delivery and IUGR between the first and the subsequent pregnancy. Women with a recurrent preeclampsia were more at risk of chronic hypertension (p = 0.001) and gestational diabetes (p = 0.02) in their second pregnancy. Furthermore, women with recurrent preeclampsia had, at their first pregnancy, a higher rate of severe preeclampsia (p < 0.001), eclampsia and adverse criteria (p = 0.007), than women who experienced a single preeclampsia (n = 255). The Relative Risk to experience a recurrent preeclampsia at the second pregnancy, if a woman had the above criteria at the first pregnancy, was 1.60 (95%CI 1.17 - 2.18). CONCLUSION: Recurrent preeclampsia was not associated with a higher rate of preterm delivery. Women who experienced a severe preeclampsia, an eclampsia or adverse criteria in a first pregnancy were more at risk to have a recurrent preeclampsia in the subsequent pregnancy. Key words: preeclampsia, recurrence, perinatal outcome, and preterm delivery

L'objectif général de notre thèse est d'étudier les conséquences de l'anémie chez la femme enceinte sur le nouveau-né à l'accouchement et sur le nourrisson jusqu'à 18 mois de vie au sud du Bénin. Dans un premier temps, nous avons montré que l'anémie maternelle n'avait aucun impact ni sur le faible poids de naissance ni sur la prématurité. Par contre les mères anémiées donnaient deux fois plus souvent naissance à des nouveau-nés anémiés. Nos analyses par un modèle mixte nous ont permis de montrer que l'anémie maternelle n'avait aucun impact sur l'évolution du taux d'hémoglobine. Une analyse par classes latentes a mis en évidence deux trajectoires pour l'évolution du taux d'hémoglobine des nourrissons et a permis de mettre en évidence un impact négatif de l'anémie du nouveau-né ainsi que de l'infection placentaire palustre sur cette évolution du taux d'hémoglobine. Enfin, cette analyse a montré le rôle prédictif de l'anémie maternelle sur l'appartenance à la trajectoire la plus basse. Dans un second temps nous nous sommes intéressés à l'impact de l'anémie maternelle sur le développement psychomoteur du nourrisson à 12 mois de vie. Pour l'évaluation du développement psychomoteur nous avons utilisé le Mullen Scales of Early Learning (MSEL). Il nous a paru important d'évaluer l'utilisation de cet outil introduit puis adapté pour la 1ère fois au Bénin. Nous avons montré que le MSEL était associé à quelques facteurs de risque connus de mauvais développement de l'enfant à savoir son état nutritionnel, sa relation avec l'environnement familial, le sexe féminin, le statut socio économique de la famille, le quotient intellectuel ainsi que la scolarisation de la mère