L'eau potable comme source d'exposition aux perturbateurs endocriniens (PE) est peu étudiée, notamment chez les personnes vulnérables comme les femmes enceintes, dont les modes de consommation d'eau évoluent pendant la grossesse. Les objectifs de la thèse étaient i) déterminer s'il existe une relation entre l'exposition prénatale hydrique aux PE, et la prévalence d'enfants ayant un petit poids de naissance pour leur âge gestationnel (PPAG) ou prématurés tenant compte des facteurs socio-économiques ; ii) estimer pour la première fois en France les usages de l'eau potable pendant la grossesse.Trois études épidémiologiques issues d'une cohorte rétrospective, ont été réalisées auprès de 13654 femmes enceintes ayant accouché dans les Deux-Sèvres entre 2005 et 2010. Une exposition hydrique aux doses moyennes de nitrates au deuxième trimestre augmentait le risque de PPAG, particulièrement chez les femmes résidant dans des quartiers favorisés. En revanche, aucune relation significative entre une exposition prénatale hydrique à la 2-hydroxyatrazine et le risque de prématurité n'a été montrée.Les usages de l'eau potable ont été évalués par un questionnaire administré en face-à-face auprès de 132 femmes enceintes françaises de la cohorte prospective EDDS. La consommation d'eau pendant la grossesse était stable et comprenait plus d'eau du robinet que d'eau embouteillée. Afin de reconstituer la dose absorbée en PE, ces résultats devront être couplés à des dosages environnementaux et dans les matrices biologiques.Ces travaux confirment l'intérêt de l'approche interdisciplinaire en santé environnementale et celui de l'éducation relative à la santé environnementale. / Drinking-water as a source of exposure to endocrine disruptors, particularly in pregnant women whose water-use habits change during pregnancy, has seldom been studied. Our objectives were i) to study the possible relationship between prenatal exposure to endocrine disruptors in drinking water, socioeconomic factors and prevalence of neonates born small-for-gestational-age (SGA) or preterm birth ; ii) to estimate for the first time in France the water-use habits of pregnant women throughout pregnancy.Three epidemiologic studies from a retrospective cohort were carried out on 13,654 pregnant women who gave birth in Deux-Sèvres (France) between 2005 and 2010. An exposure to moderate dose of nitrates in drinking-water increased SGM risk, particularly for women living in less deprived areas. No relationship between prenatal exposure to 2-hydroxyatrazin in drinking-water and preterm birth risk was found.Water-use habits during pregnancy were assessed with a questionnaire on 132 women from the EDDS prospective cohort. Water ingestion was stable during pregnancy and tap water predominated over bottled water. In order to reconstitute the dose of pollutant intake from water, the results of this estimation by questionnaire will need to be merged with analytical dosages in waters and biological matrices.Our study confirms the interest of an interdisciplinary approach to environmental health and the key importance of education in that field.

Les nouveau-nés ne sont pas des patients comme les autres. Contrairement aux patients plus âgés, il existe pour les nouveau-nés des recommandations qui guident leur prise en charge ou leur non-prise en charge dès la naissance en fonction de critères spécifiques, notamment l’âge gestationnel. Or l’âge gestationnel est imprécis, et demeure un mauvais prédicteur de la survie ou du pronostic des nouveau-nés. De tels critères ne sont pas utilisés pour les patients plus âgés. En plus d’être réanimés différemment, les nouveau-nés décèdent aussi autrement. Contrairement aux patients plus âgés qui décèdent majoritairement en recevant des soins actifs à visée curative, de nombreux nouveau-nés décèdent suite à une décision de réorientation de soins, et souvent ceux-ci meurent malgré une relative stabilité physiologique, en raison d’inquiétudes se rapportant à leur qualité de vie future. Lorsqu’interrogés, malgré le fait qu’une majorité d’intervenants en santé croient que la réanimation d’un nouveau-né fragile ou à risque à la naissance est dans son meilleur intérêt, une majorité presqu’équivalente d’intervenants seraient prêts à redéfinir ce meilleur intérêt en fonction de la famille et à malgré tout à lui offrir des soins de confort. Ceci n’est pas le cas avec les patients plus âgés. Cette dévalorisation est expliquée par le fait que les nouveau-nés sont perçus comme moralement différents des patients plus âgés. Les raisons de ce statut moral particulier sont multiples, mais incluent notamment le contexte historique et socioculturel, l’absence de relations sociales préexistantes, un attachement perçu comme étant moindre, et l’influence de biais, de valeurs et d’expériences personnelles et professionnelles défavorables aux nouveau-nés. Nous croyons que cette différence de statut moral doit être identifiée et reconnue, et doit alimenter certaines réflexions professionnelles et sociales, notamment par rapport à sa désirabilité et aux conséquences qui en découlent. / Neonates are different. Contrary to older patients, professional guidelines specifically addressing the resuscitation or the non-resuscitation of neonates have been established and are being used by healthcare institutions worldwide. These guidelines are mostly built around gestational age criteria. Unfortunately, gestational age is imprecise and is not a good predictor of survival or long-term prognosis. This may not be the typical perspective when dealing with older patients. Not only are neonates resuscitated differently, their modes of death are also not the same. Unlike older patients who mostly die while receiving acute care, many neonates die following a decision to withdraw or withhold care, and the majority of these die in a condition of relative physiologic stability because of concerns for their future quality of life. When investigated or surveyed, even though a majority of health care providers believe resuscitating a fragile neonate is in the baby’s best interest, a similar majority is also willing to redefine this best interest according to family wishes and to accept comfort care. This is not the case with older patients. This devaluation is explained by the fact that neonates are perceived as being morally different. The reasons explaining this difference in moral status are many but include the historical and socio-cultural context, the absence of long standing pre-existing social relationships, an attachment to neonates that is perceived as being inferior, and the influence of professional and personal biases, values, and experiences that are unfavorable to neonates. We believe this difference in conferred moral status needs to be recognized and acknowledged, and should further professional and social reflections about its desirability and consequences.

La prématurité, définie par une naissance avant 37 semaines d’aménorrhées (SA), est une cause majeur de mortalité et de morbidité infantile. Comparés aux enfants nés à terme, les prématurés font face à des risques importants de troubles moteurs et cognitifs durant l'enfance, ainsi que de maladies chroniques et décès prématurés à l’âge adulte. La prématurité constitue un enjeu important de santé publique et en Europe, les taux varient entre 5 et 10%. Notre objectif pour cette thèse était de mieux comprendre les sources d’hétérogénéité des taux à l’échelle des pays. Dans un premier temps, nous avons effectué une revue exhaustive de la littérature qui montre que les caractéristiques maternelles, les pratiques médicales, et les méthodes d'estimation de l'âge gestationnel ont un impact sur les taux de prématurité. Cependant, ces facteurs n'expliquent pas l’ampleur des différences observées entre les pays. Puis, en utilisant des données sur les femmes enceintes, les nouveau-nés et les mort-nés dans 34 pays à revenus élevés de 1996 à 2010, nous avons établi que: 1) les différences d'enregistrement des naissances dans les pays à revenus élevés ont un impact limité sur les taux, sauf pour les naissances à 22-23 SA, 2) les tendances de PTB dans les pays sont associées à des variations plus importantes dans la distribution des âges gestationnels 3) et enfin, en utilisant les données d'un échantillon représentatif des naissances en France en 2010, qu’il existe des facteurs de risques maternels prénatals et socio-démographiques communs aux naissances avant terme (<37SA) et proche du terme à 37-38 SA. Viser à réduire les facteurs de risques de la naissance proche du terme et de la prématurité dans une approche conjointe pourrait apporter un nouvel élan à la prévention de la prématurité. Comparés aux enfants prématurés, les enfants nés proche du terme sont individuellement moins à risque, mais à l’échelle des pays ces enfants représentent environ une naissance sur quatre et ils contribuent de manière importante au fardeau de morbi-mortalité néonatale et infantile. Au niveau national, élargir les efforts de prévention de la prématurité à cette nouvelle population-cible pourrait avoir un plus grand impact sur la santé publique. / Preterm birth (PTB), defined as birth before 37 weeks, is a leading cause of infant mortality and morbidity. Compared to term infants, preterm infants face important risks of motor and cognitive impairments throughout childhood, as well as chronic diseases and premature death later in life. PTB represents a significant public health burden and in Europe, rates range between 5 and 10%. Such wide differences suggest that reductions may be possible, but there are few effective interventions, and these tend to target selected groups of high-risk pregnancies, based on clinical risk factors. Our aim for this thesis was to better appraise sources of population-level PTB rate variations and trends. First, we conducted an exhaustive review of the literature and found that maternal characteristics, reproductive policies, medical practices and methods of gestational age (GA) estimation affected PTB rates, but could not explain observed differences across countries. Next, using population-based data on pregnant women, newborns and stillbirths in 34 high-income countries from 1996 to 2010, we showed that: 1) reporting criteria for births and deaths affected PTB rates at early gestations and PTB rankings, but differences between countries with high and low rates are not just due to artefact 2) PTB trends were associated with broader shifts in countries’ gestational age GA distribution of births, and 3) using data from a representative sample of births in France in 2010, that there were shared maternal prenatal and socio-demographic risk factors for deliveries that did not reach full term, at 39 weeks GA. Our work confirms that recording differences in high-income countries have a limited impact on PTB rate variations. However, a broader focus on earlier delivery, including early term birth at 37-38 weeks, could shed light on the determinants of low PTB rates and provide a useful public health prevention paradigm.

Objectif: Cette étude vise à examiner l’issue de la grossesse des mères-nées haïtiennes pour la prématurité, la naissance de faible poids (NFP) et le retard-de-croissance intra-utérine (RCIU) et étudier leur tendance temporelle au Québec. Méthode: Étude populationnelle sur les naissances vivantes simples au Québec de 1981-2006 (N = 2 193 637). À l’aide des modèles de régression logistique, prenant comme référence les mères-nées canadiennes, les associations entre l’issue défavorable de grossesse et les mères-nées haïtiennes étaient étudiées. Résultats: Les proportions de prématurité, de NFP et du RCIU sont plus fréquentes chez les mères-nées haïtiennes (8,5%, 7,5% et 12,6% respectivement) que chez les Canadiennes (5,8%; 5,1% et 11,5% respectivement). Ajustés pour les variables de confusions potentielles (âge maternel, éducation, parité, statut matrimonial, sexe, période-de-naissance), les susceptibilités de prématurité, NFP et RCIU demeuraient plus élevés chez les mères-nées haïtiennes (RC 1,44 IC 95% [1,36-1,52] ; RC 1,40 IC 95% [1,32-148] ; RC 1,09 IC 95% [1,04-1,14] respectivement). Les susceptibilités de prématurité, de NFP et du RCIU augmentaient avec le temps chez les mères-nées haïtiennes. Conclusion : Les mères-nées haïtiennes ont une issue de grossesse défavorable pour la prématurité, NFP et RCUI comparée aux mères-nées canadiennes. Des recherches sur les facteurs responsables de ces associations et des interventions pour améliorer la santé périnatale des immigrants haïtiens, diminuer les inégalités de santé sont nécessaires au Québec. / Objective: This study aimed to examine birth outcomes among Haitian-born mothers specifically prematurity, low birth weight (LBW) and small for gestational age (SGA) births and their trends over time in Quebec. Method: Analysing for a 25 years period a cohort of 2 193 637 singleton live births from the Quebec birth file. Multiple logistic regression models were used to examine adverse birth outcomes for Haitian-born relative to Canadian-born mothers. Results: Haitian-born mothers had higher proportions of preterm birth, LBW and SGA (8.5%, 7.5% and 12.6% respectively) outcomes than Canadian-born mothers (5.8%, 5.1% and 11.5% respectively). In models accounting for maternal age, education, marital status, gravidity, infant sex and period, Haitian-born had a greater odds of premature births, LBW and SGA (OR 1.44 CI 95% [1,36-1,52]; OR 1.40 95% [1,32-148]; OR 1.09 95% [1,04-1,14] respectively) relative to Canadian-born mothers. When examined over time the odds of premature birth, LBW and SGA increased with time among Haitian-born mothers in Québec. Conclusion: Haitian-born mothers have a greater likelihood of adverse birth outcomes relative to Canadian-born mothers. Research on the factors underlying these associations and interventions to improve prenatal health and reduce health disparity among Haitian-born minority are needed in Quebec.

Les nouveau-nés prématurés sont à risque de développer des séquelles neurodéveloppementales pouvant se manifester de la petite enfance jusqu’à l’âge adulte. La relation mère-enfant précoce figure parmi les facteurs pouvant améliorer leur neurodéveloppement. La principale composante de cette relation est la sensibilité maternelle, soit la capacité de détecter, d’interpréter et de répondre rapidement aux besoins du nouveau-né. Cependant, en raison de l’immaturité des nouveau-nés prématurés ainsi que du stress et de l’anxiété vécus par les mères pendant l’hospitalisation, celles-ci sont à risque de développer une sensibilité maternelle sous-optimale. De par leurs compétences, leurs valeurs et leurs activités réservées, les infirmières à l’unité de soins intensifs néonatals (USIN) jouent un rôle de premier plan pour favoriser la sensibilité maternelle dès l’hospitalisation des nouveau-nés prématurés. Les données scientifiques actuelles ne sont suffisantes ni en quantité ni en qualité afin d’orienter les interventions que pourraient concrètement réaliser les infirmières auprès de la dyade mère-nouveau-né prématuré afin de favoriser de façon très précoce, soit dès l’hospitalisation, la sensibilité maternelle. Le but de la thèse comportait deux volets : 1- développer une intervention infirmière très précoce selon une approche combinant la théorie et les données empiriques pour favoriser la sensibilité maternelle et le neurodéveloppement des nouveau-nés prématurés à l’USIN; et 2- mettre à l’essai et évaluer la faisabilité, l’acceptabilité et estimer les effets préliminaires de l’intervention infirmière sur la sensibilité maternelle et le neurodéveloppement des nouveau-nés prématurés à l’USIN. Une intervention infirmière novatrice multifactorielle nommée GP_Posit a été développée. GP_Posit est une intervention individuelle hebdomadaire durant laquelle l’infirmière crée une relation de participation guidée avec la mère, dans un contexte de participation aux soins et au positionnement du nouveau-né prématuré. Basée sur la Théorie de l’Attachement, la Théorie de la Participation Guidée et la Théorie Synactive du Développement, GP_Posit est principalement conçue afin de favoriser la sensibilité maternelle et le neurodéveloppement du nouveau-né prématuré. Ensuite, une étude pilote randomisée à deux groupes a été menée dans une USIN de niveau III d’un centre hospitalier universitaire mère-enfant. Au total, 20 dyades composées de mères et de leur nouveau-né prématuré ont été recrutées et randomisées au groupe expérimental (GP_Posit; n=10) ou au groupe contrôle (soins standards; n=10). Les résultats montrent que GP_Posit est faisable et acceptable pour les mères de nouveau-nés prématurés ainsi que pour l’équipe de recherche. Toutefois, au niveau de la faisabilité et l’acceptabilité du devis relatif à l’essai clinique randomisé, des difficultés ont été rencontrées au niveau du recrutement et la collecte de données au post-test. Les effets préliminaires estimés montrent une tendance vers un effet large indiquant une augmentation de la sensibilité maternelle chez les mères du groupe expérimental. Quant à l’effet préliminaire sur le neurodéveloppement, les nouveau-nés prématurés du groupe contrôle étaient légèrement favorisés. Une seconde étude pilote permettrait de mettre à l’essai des procédures modifiées de recrutement et collecte de données au post-test. Éventuellement, un essai contrôlé randomisé multicentrique à grande échelle permettra d’apprécier davantage les effets de GP_Posit sur la sensibilité maternelle et le neurodéveloppement des nouveau-nés prématurés. / Preterm infants are at risk of neurodevelopmental impairments which can manifest from infancy through adulthood. The early mother-infant relationship is one of the factors that can improve their neurodevelopment. The main component of this relationship is maternal sensitivity, that is the mother’s ability detect, interpret and respond in an appropriate and timely manner to her infant’s needs. However, due to the immaturity of preterm infants as well as the stress and anxiety experienced by mothers during hospitalization, they are at risk of developing suboptimal maternal sensitivity. Neonatal nurses play a key role and have the necessary skills to promote maternal sensitivity in the neonatal intensive care unit (NICU). However, the current evidence is neither sufficient nor of sufficiently good quality to guide the interventions that could be implemented by neonatal nurses to promote maternal sensitivity in the NICU. The aim of the thesis was twofold: 1- develop an innovative very early nursing intervention using an approach combining theory and empirical data to promote maternal sensitivity and neurodevelopment of preterm infants in the NICU; and 2- to implement and assess the feasibility, acceptability and estimate of the preliminary effects of this nursing intervention on maternal sensitivity and neurodevelopment of preterm infants in the NICU. A very early multifaceted nursing intervention named GP_Posit was developed. GP_Posit is a weekly individual intervention where nurses create a guided participation relationship with mothers, in a context of participation in care and positioning of the preterm infant. Based on Attachment Theory, Guided Participation Theory and Synactive Theory of Development, GP_Posit is primarily designed to promote maternal sensitivity and neurodevelopment of the preterm infant. A two-group randomized pilot study was conducted in a level III NICU of a mother-infant teaching hospital. A total of 20 dyads composed of mothers and preterm infants were recruited and randomized to the experimental group (GP_Posit; n = 10) or control group (standard care; n = 10). Results show that GP_Posit is feasible and acceptable for mothers of preterm infants as well as for the research team. Regarding the feasibility and acceptability of the randomized controlled trial study design, challenges were encountered in the recruitment and post-test data collection procedures. The preliminary effects showed a trend towards a large effect in increasing maternal sensitivity in experimental group mothers. As for the preliminary effect on neurodevelopment, preterm infants in the control group had an advantage. A second pilot study would be the opportunity to test modified recruitment and post-test data collection procedures. Eventually, a large-scale, multicenter randomized controlled trial would allow a better understanding of the effectiveness of GP_Posit on maternal sensitivity and preterm infant neurodevelopment.

Cadre conceptuel et problématique : La cholestase hépatique est une pathologie à large éventail d’étiologies, affectant fréquemment les nouveau-nés. Un diagnostic approprié est essentiel pour la prise en charge clinique, le choix des traitements et l’amélioration du pronostic. Alors que les prématurés ont un risque accru de développement de la cholestase, les algorithmes de traitement ne proposent qu’une prise en charge unique, quel que soit l’âge gestationnel (AG) du patient. Objectif : Déterminer si le profil clinique, la prise en charge et le pronostic de la cholestase néonatale diffèrent selon l’AG. Méthodologie : Une étude de cohorte rétrospective de nouveau-nés atteints de cholestase et admis en néonatologie au CHU Sainte Justine entre janvier 2014 et décembre 2017 a été menée. La cholestase était définie par au moins deux valeurs consécutives de bilirubine conjuguée ≥ 34 μmol/L. La cohorte a été stratifiée en deux groupes d’AG : les extrêmes et les grands prématurés (< 32 semaines AG) et les prématurés modérés ou tardifs et naissances à terme (≥ 32 semaines AG). Résultats : 125 nouveau-nés sur 3 277 ont développé une cholestase. L’incidence globale était de 4% ; cette incidence était 5 fois plus élevée chez les nouveau-nés < 32 semaines d’AG comparativement aux ≥ 32 semaines d’AG. La cholestase était associée à une nutrition parentérale chez 91% des patients avec AG < 32 semaines et seulement 40% des patients avec AG ≥ 32 semaines (p < 0,01). Alors que l'acide ursodésoxycholique était plus prescrit aux nouveau-nés ≥ 32 semaines AG, les émulsions lipidiques à base d'huile de poisson étaient plus administrées aux nouveau-nés < 32 semaines AG, parmi les patients recevant une nutrition parentérale. Conclusion : La cholestase néonatale est associée à deux profils cliniques différents, basés sur l'AG. Nous recommandons que les tests diagnostics et la prise en charge clinique de la cholestase soient adaptés à l'AG. Une nouvelle approche pour l'évaluation d'un nourrisson atteint d'hyperbilirubinémie conjuguée est proposée. / Background and Aims: Cholestasis is a frequent neonatal disease that has a wide range of etiologies. Appropriate diagnosis is essential to clinical management, treatment choices and improvement of outcomes. Most references discuss neonatal cholestasis as one entity. The goal of this study was to determine if the clinical profile, management and outcome of cholestasis differ according to gestational age (GA). Methods: Medical records of infants with cholestasis in the division of neonatology at CHU Sainte Justine, between January 2014 and December 2017, were retrospectively reviewed. Cholestasis was defined as two or more consecutive conjugated bilirubin values ≥ 34μmol/L. The cohort was stratified into two groups: extremely to very preterm (< 32 weeks GA) and moderate to late preterm and term (≥ 32 weeks GA). Results: 125 of 3,277 patients developed cholestasis. Overall incidence of cholestasis was 4%. Incidence was 5 times higher in neonates < 32 weeks GA compared to neonates ≥ 32 weeks GA. Cholestasis was associated with parenteral nutrition in 91% of patients with GA < 32 weeks and 40% of patients with GA ≥ 32 weeks (p < 0.01). While ursodiol treatment was prescribed more to cholestatic neonates ≥ 32 weeks GA, fish oil lipid was administered more to neonates < 32 weeks GA, among patients receiving parenteral nutrition. Conclusions: Neonatal cholestasis was associated with two different clinical profiles based on GA. We recommend diagnostic tests and clinical management of neonatal cholestasis be adapted to GA. A GA-based approach to the evaluation of an infant with conjugated hyperbilirubinemia is proposed.

Problématique : Durant la période fœtale, le métabolisme global du fœtus fonctionne en hypoxie, ce qui limite la phosphorylation oxydative dans la mitochondrie, et par conséquent la production d’adénosine triphosphate (ATP). Ces conditions sont nécessaires pour le développement intra-utérin. Lors de la naissance, l’augmentation des concentrations d’oxygène et un stress oxydatif permettent une transition métabolique. Une charge oxydative supplémentaire en période néonatale pourrait perturber cette transition métabolique et causer des complications. La nutrition parentérale (NP) administrée aux nouveau-nés prématurés apporte un triple fardeau oxydatif : une exposition à des peroxydes oxydants autogénérés par l’interaction des composants de la NP, une carence en vitamine C (instable en solution), et une déficience en glutathion, vu la charge oxydative élevée. Cette charge oxydative excessive affecte l’homéostasie redox au foie et aux poumons, ainsi que le métabolisme énergétique hépatique, et ce, par des effets immédiats et à long-terme. La méthylation de l’ADN est un possible mécanisme qui explique les effets à long terme. Le but de ce travail était de caractériser l’impact à court- et long-terme de la NP néonatale sur l’homéostasie redox, la méthylation de l’ADN, et le métabolisme des glucides et lipides, en isolant chacun des facteurs nutritionnels. Méthodes : Des cochons d’Inde ont été divisés dans les groupes suivants 1) NP : nutrition intraveineuse complète ; 2) NP+ glutathion disulfure (GSSG) (6 ou 12µM- substrat pour la synthèse intra-cellulaire de glutathion); 3) Diète complète : nutrition orale complète 4) Diète déficiente en Vitamine C; 5) Diète déficiente en Cystéine; 6) Diète double déficiente; ou. À 1 semaine de vie, la moitié des animaux était sacrifié et l’autre moitié a commencé à manger une diète complète jusqu’à l’âge adulte. Résultats et discussion : Les animaux ayant reçu une NP néonatale ont un métabolisme énergétique permettant la synthèse de nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH) par l’augmentation de l’activité de la glucokinase (captation de glucose), et diminution de celles de la phosphofructokinase-1 (PFK-1) (glycolyse) et acétyl-CoA-carboxylase-1 (ACC)(lipogenèse). À l’âge adulte, les animaux ont une diminution des niveaux de GSSG, indiquant un débalancement de l’homéostasie redox vers le côté réducteur programmé par la NP néonatale. L’activité augmentée de l’ACC suggère une tendance à accumuler les lipides au foie à la suite d’une diète riche en glucides. L’ajout de glutathion à la NP ne prévient pas ces perturbations, car les déficiences en glutathion et vitamine C jouent un rôle sur la modulation des niveaux protéiques de l’ACC. Les diètes néonatales déficientes en vitamine C et cystéine augmentent l’activité de la PFK-1. Cette augmentation se maintient jusqu’à l’âge adulte chez les mâles, mais pas chez les femelles. Les niveaux protéiques de la glucokinase et ACC sont diminués à 1 semaine, et ceux de l’ACC sont élevés à 3 mois dans les groupes ayant reçu une des diètes déficientes. Ces effets sont similaires à ceux trouvés dans les animaux nourris avec la NP, suggérant que la déficience de la NP en ces nutriments et non les peroxydes cause ces effets. Dans tous les groupes, un stress oxydatif a été démontré à 1 semaine de vie, soit par l’augmentation des niveaux de GSSG, ou la diminution du GSH. Cet effet est vrai pour le foie et le poumon. Une réponse de Nrf2 est observée aussi au foie, ce qui caractérise un niveau bas de stress oxydatif. La baisse de GSH pulmonaire chez les animaux déficients est secondaire à l’inhibition oxydative de la voie de transméthylation au foie. Une diminution des niveaux d’ARNm de glutathion réductase et glutarédoxine sont observées, ce qui favorise encore le stress oxydatif pulmonaire. À long terme, les effets sont les opposés, soit débalancement de l’homéostasie redox vers le côté réducteur au foie et poumon. La méthylation de l’ADN était diminuée au foie des animaux nouveau-nés recevant les diètes déficientes, mais aucun changement n’a été observé aux poumons. Cette diminution est en accord avec les hauts niveaux d’ARNm des gènes de la protéine régulatrice de la glucokinase, et AMPK. À long-terme, l’effet inverse est observé pour la méthylation de l’ADN Conclusion : La NP modifie le flot d’énergie au foie à 1 semaine visant favoriser le métabolisme redox en détriment du métabolisme énergétique. Cet effet semble créer une déficience énergétique fonctionnelle, qui se développe en une lipogenèse accrue en âge adulte. Cela peut représenter un exemple de la plasticité développementale. Bien qu’un stress oxydatif en âge néonatal ne soit pas létal, il affecte le métabolisme énergétique et redox à long-terme, probablement par la méthylation de l’ADN. Les résultats de ce travail démontrent que ces animaux adultes ont une capacité accrue d’entreposer de l’énergie, soit par une lipogenèse plus élevée, soit par une accumulation d’énergie redox (glutathion). Aucune maladie métabolique n’était observée chez les animaux, mais il est attendu à ce que ces animaux développent ces maladies plus facilement suite à l’exposition à des insultes (habitudes de vie malsaines, tabagisme, etc.). / Problematic: During the fetal period, the general metabolism works under hypoxia, limiting oxidative phosphorylation in mitochondria and adenine triphosphate (ATP) synthesis. These conditions are necessary for intrauterine development. After birth, the increasing oxygen concentrations and the associated oxidative stress induce a metabolic transition. An excessive oxidative load during the neonatal period could perturb this transition. Parenteral nutrition (PN) administered to premature newborns comes with a triple oxidative burden: contaminating peroxides generated in solution, vitamin C deficiency (unstable in solution), and glutathione deficiency (caused by the high oxidative load). This oxidative load affects redox homoeostasis in the liver and lungs, as well as energy metabolism in the liver. These effects are not only immediate, but they are also delayed. DNA methylation is a candidate mechanism explaining the long-term effects. The objective of this work was to characterize the short- and long-term impacts of neonatal PN over redox homoeostasis, DNA methylation and carbohydrate and lipid metabolism by isolating each of these factors. Methods: Six groups of three-day-old guinea pigs received for 4 days either: 1) Total PN; 2) PN+glutathione disulfide (GSSG) (6 or 12µM-anti-peroxide);3) Vitamin C deficient; 4) Cysteine deficient; 5) Double deficient; or 6) Complete diets. At 1 week of life, half of the animals were sacrificed, and the other half started eating nutritionally complete diets until adulthood. Results and discussion: NP animals had energy metabolism shifted favouring nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) synthesis, as evidenced by the increase in glucokinase activity (glucose trapping in hepatocytes) and decrease in phosphfuctokinase-1 (PFK-1) (glycolysis) and acetyl-CoA-carboxyalase-1 (ACC) (lipogenesis) activities. Adding GSSG to parenteral nutrition prevents these changes. During adulthood, ACC activity is increased, suggesting a tendency to accumulate lipids after a diet rich in carbohydrates. Adding GSSG to PN does not prevent these changes as they seem to be caused by the nutritional deficiencies in vitamin C and cysteine. Neonatal diets deficient in vitamin C and cysteine increase PFK-1 activity. This increase is maintained until adulthood in males but not in females. Protein levels of glucokinase and ACC are decreased at 1 week of life and ACC levels are increased at adulthood in deficient groups. These effects are like the ones observed in PN animals. In all groups, oxidative stress is demonstrated in 1-week-old animals, either by an increase in GSSG levels, or a decrease in GSH. This is true for the liver and lungs. An Nrf2 response is also observed in the liver, suggesting a low level of oxidative stress. The decrease in lung GSH is secondary to the oxidative inhibition of the transmethylation pathway in the liver. Decreased levels of glutathione reductase and glutaredoxin mRNA levels are observed in lungs, favouring pulmonary oxidative stress. At adulthood, an imbalance in redox homeostasis towards a reducing state is observed in lungs and liver. DNA methylation was decreased in the liver of deficient animals at 1-week, but no changes were observed in lungs. This decrease is in accordance with the decrease in mRNA levels of glucokinase regulatory protein and AMPK. At adulthood, the opposite effect was observed for DNA methylation. Conclusion: Parenteral nutrition alters the energy flow in the liver of 1-week-old animals, favouring redox metabolism over energy metabolism. This effect seems to create a phenotype of functional energy deficiency which translates into an increased lipogenesis at adult age. This may be an example of developmental plasticity. Although neonatal oxidative stress is not lethal, it affects energy and redox metabolism at adulthood, probably through DNA methylation. The presented results demonstrate these animals have an increased capacity of storing energy, either through increased lipogenesis, or by an increase in redox energy accumulation (glutathione). No metabolic disease was observed. Although it would be expected that these animals would develop these diseases more easily after exposure to insults, such as unhealthy lifestyle habits, smoking, and others.

Cotutelle de thèse / Depuis quelques décennies, il est admis que les nouveau-nés prématurés (moins de 37 semaines de gestation complétées) ressentent la douleur, et semblent y être particulièrement vulnérables. La douleur répétée et non traitée engendre d’importantes répercussions pour les prématurés, telles qu’une hypersensibilité à la douleur et un impact sur le développement cérébral, soit des conséquences jusqu’à sept ans de vie : diminution du volume cérébral, altérations de la microstructure de la matière blanche et modifications de l’activité cérébrale. La douleur chez les prématurés est un phénomène complexe qui est influencé par de nombreux facteurs liés aux caractéristiques spécifiques du prématuré, aux professionnels de la santé et aux parents. Malgré de nombreuses études de diverses disciplines depuis plusieurs décennies, le soulagement de la douleur des prématurés demeure une préoccupation actuelle étant donné le manque d’interventions efficaces, d’où la nécessité de poursuivre les recherches. Afin de guider adéquatement la recherche, l’utilisation d’une théorie permet de définir et de circonscrire les éléments qui seront évalués ainsi que les moyens utilisés pour l’évaluation des variables ciblées, l’interprétation des résultats et leurs retombées. Actuellement, aucune théorie portant sur la douleur procédurale des prématurés n’a été recensée dans les écrits scientifiques. Le but général de cette thèse était de développer, d’évaluer et d’adapter une théorie portant sur la gestion de la douleur procédurale des prématurés afin d’offrir une perspective théorique regroupant différents éléments influençant l’évaluation et le soulagement de la douleur auprès de cette clientèle. Le développement de la théorie Pain Assessment and INterventions in Neonatology (PAIN-Neo) a été réalisée à partir d’une analyse critique des perspectives théoriques existantes en douleur pédiatrique ainsi que par le biais d’une revue exhaustive des écrits visant à recenser les facteurs impliqués dans la gestion de la douleur des prématurés au niveau empirique. De plus, les connaissances et l’expertise de l’étudiante-chercheuse en néonatologie ont permis d’ajouter l’influence des différentes catégories de soins de développement qui visent à promouvoir le développement neurologique du prématuré. Une perspective philosophique réaliste critique sous-tend le développement de la théorie PAIN-Neo, amenant à identifier les différentes configurations Contexte-Mécanismes-Effets pour chaque acteur impliqué dans l’évaluation et le soulagement de la douleur, soit le prématuré, les professionnels de la santé et les parents. L’évaluation de certains liens postulés dans cette théorie a été effectuée par la réalisation d’une revue systématique avec une méta-analyse de données recueillies chez les prématurés (n=1028) et d’une étude transversale quantitative auprès d’infirmières oeuvrant en néonatologie (n=202). Ces études ont permis d’évaluer certains liens établis dans la théorie et de l’adapter à la lumière du volet empirique. La théorie PAIN-Neo qui a été développée dans le cadre de cette thèse propose une vision innovante de la gestion de la douleur procédurale chez le prématuré, pour les chercheurs et les cliniciens en néonatologie, en intégrant le prématuré, les professionnels de la santé et les parents, tout en considérant les différents facteurs individuels et contextuels influençant la douleur pour ces trois acteurs. La théorie PAIN-Neo offre une base théorique afin de guider des recherches impliquant un ou plusieurs de ces acteurs et pour soutenir le développement de guides de pratique clinique reflétant adéquatement la complexité de la gestion de la douleur chez les prématurés. / For several decades, it has been recognized that the preterm infants (less than 37 completed weeks gestation) feel pain and appears to be particularly vulnerable to it. Repeated and untreated pain has important consequences for preterm infants, such as hypersensitivity to pain and impact on brain development, with consequences up to seven years of life: decrease in brain volume, alterations in white matter microstructure and changes in brain activity. Pain in preterm infants is a complex phenomenon that is influenced by many factors related to specific characteristics of the preterm infant, health care professional and parents. Despite numerous studies in various disciplines in the past decades, pain management in preterm infants remains a current concern due to the lack of effective interventions, prompting the need for further research. In order to adequately guide research, a theory is mandatory to define and circumscribe the variables that will be evaluated, the interpretation of results, and their implications. Currently, no theory of procedural pain in preterm infants has been identified in the scientific literature. This thesis aimed to develop, evaluate, and adapt a theory to procedural pain in preterm infants in order to provide a theoretical perspective on elements influencing the assessment and management of pain in this population. The development of the Pain Assessment and INterventions in Neonatology (PAIN-Neo) theory was based on a critical analysis of existing pediatric pain theories, as well as an exhaustive review of the literature to identify the variables involved in pain management of preterm infants at the empirical level. Moreover, the student researcher's knowledge and expertise in neonatology contributed to the theory by adding the interaction of the different categories of developmental care interventions. A critical realist philosophical perspective was chosen for the development of this theory, leading to the identification of the different Context-Mechanism-Outcomes configurations for each actor involved in the assessment and management of pain, i.e., the preterm infant, his or her parents, and the health professionals. The theory was evaluated with a systematic review with a meta-analysis including studies on preterm infants (n=1028) and a quantitative cross-sectional study of neonatal nurses (n=202). These studies validated some of the links established in the theory and provided an opportunity to revise it considering the empirical evaluation. 10 The PAIN-Neo theory developed in this thesis proposes an innovative vision of procedural pain management in the preterm infant for neonatal researchers and clinicians, by integrating the preterm infant, the healthcare professional and the parents, while considering the different individual and contextual factors influencing pain for these three actors. The PAIN-Neo theory can guide research involving one or more of these actors and can support the establishment of comprehensive clinical practice guidelines that reflect the complexity of pain management in preterm infants.

Malgré les avancées médicales, la prédiction précoce du devenir développemental des enfants nés prématurément demeure un défi. Ces enfants sont à risque de séquelles plus ou moins sévères telles l'infirmité motrice d'origine cérébrale, les déficiences intellectuelles et sensorielles ainsi que les difficultés d'apprentissage. Afin de diminuer l’impact fonctionnel de ces séquelles, l’identification de marqueurs précoces devient un enjeu important. Dans le contexte actuel de ressources financières et humaines limitées, seuls les enfants nés avant 29 semaines de gestation ou avec un poids de naissance (PN) <1250g sont systématiquement suivis, laissant pour compte 95% des enfants prématurés. L’identification de marqueurs précoces permettrait de cibler les enfants nés après 28 semaines de gestation porteurs de séquelles. Le principal objectif des présents travaux visait à évaluer l’utilité de l’Évaluation neurologique d’Amiel-Tison (ENAT) dans l’identification et le suivi des enfants nés entre 29 et 37 semaines de gestation et qui présenteront des problèmes neurodéveloppementaux à l’âge corrigé (AC) de 24 mois. Plus précisément, la fidélité inter-examinateurs, la stabilité ainsi que la validité prédictive de l’ENAT ont été évaluées. La cohorte était composée initialement de 173 enfants nés entre 290/7 et 370/7 semaines de gestation, avec un PN<2500g et ayant passé au moins 24 heures à l’unité de soins néonatals du CHU Sainte-Justine. Les enfants étaient évalués avec l’ENAT à terme et aux AC de 4, 8, 12 et 24 mois. À l’AC de 24 mois, leur développement était évalué à l’aide du Bayley Scales of Infant Development–II. Les principaux résultats révèlent une excellente fidélité inter-examinateurs ainsi qu’une bonne stabilité au cours des deux premières années de vie du statut et des signes neurologiques. Des différences significatives à l’AC de deux ans ont été relevées aux performances développementales en fonction du statut neurologique à terme, qui constitue l’un des meilleurs facteurs prédictifs de ces performances. Les résultats encouragent l’intégration du statut neurologique tel que mesuré par l’ENAT comme marqueur précoce dans le cours d’une surveillance neurodéveloppementale des enfants les plus à risque. / Despite the progress in medicine, early prediction of neurodevelopmental outcome for infants born preterm still remains a challenge. Infants born preterm are at risk of mild to severe disabilities such as cerebral palsy, mental retardation, sensory impairments or learning disabilities. To reduce the functional impact of those disabilities, identification of valid early markers of neurodevelopmental disabilities becomes important. As financial and human resources are limited, only those infants with a gestational age (GA) <29 weeks and a birth weight (BW) <1250 are systematically followed, leaving 95% of the preterm population without surveillance. The identification of early markers would allow targeting infants born after 28 weeks of GA the more at risk. The main objective of the present work was to assess the use of the Amiel-Tison Neurological Assessments (ATNA) in the identification and the follow-up of infants with a GA between 29 and 37 weeks who will present neurodevelopmental problems at two years of corrected age (CA). Specifically, the inter-examiner reliability, the stability during the first two years of life and the predictive validity of the ATNA were assessed. The cohort was composed of 173 children born between 290/7 and 370/7 weeks of GA, with a BW<1250g and who stayed at least 24 hours in the neonatal intensive care unit at the CHU Sainte-Justine. The children were assessed with the ATNA at term age and at 4, 8, 12 and 24 months CA. At 24 months CA, their development was assessed with the Bayley Scales of Infant Development–II. The results revealed excellent inter-examiners reliability and good stability during the first two years of age of the neurological status and signs. Significant differences according to the neurological status at term age were observed at 24 months CA for developmental performance. Moreover, this status was one of the main predictive variables of developmental performance at two years CA. Results incite the integration of the neurological status as assessed by the ATNA as an early marker for the surveillance of infants the more at risk.

Les Inuits sont le plus petit groupe autochtone au Canada. Les femmes inuites présentent des risques beaucoup plus élevés d’issues de grossesse défavorables que leurs homologues non autochtones. Quelques études régionales font état d’une mortalité fœtale et infantile bien plus importante chez les Inuits canadiens par rapport aux populations non autochtones. Des facteurs de risque tant au niveau individuel que communautaire peuvent affecter les issues de grossesse inuites. Les relations entre les caractéristiques communautaires et les issues de grossesse inuites sont peu connues. La compréhension des effets des facteurs de risque au niveau communautaire peut être hautement importante pour le développement de programmes de promotion de la santé maternelle et infantile efficaces, destinés à améliorer les issues de grossesse dans les communautés inuites. Dans une étude de cohorte de naissance reposant sur les codes postaux et basée sur les fichiers jumelés des mortinaissances/naissances vivantes/mortalité infantile, pour toutes les naissances survenues au Québec de 1991 à 2000, nous avons évalué les effets des caractéristiques communautaires sur les issues de grossesse inuites. Lorsque cela est approprié et réalisable, des données sur les issues de grossesse d’un autre groupe autochtone majeur, les Premières Nations, sont aussi présentées. Nous avons tout d'abord évalué les disparités et les tendances temporelles dans les issues de grossesse et la mortalité infantile aux niveaux individuel et communautaire chez les Premières Nations et les Inuits par rapport à d'autres populations au Québec. Puis nous avons étudié les tendances temporelles dans les issues de grossesse pour les Inuits, les Premières Nations et les populations non autochtones dans les régions rurales et du nord du Québec. Les travaux concernant les différences entre milieu rural et urbain dans les issues de grossesse chez les peuples autochtones sont limités et contradictoires, c’est pourquoi nous avons examiné les issues de grossesse dans les groupes dont la langue maternelle des femmes est l’inuktitut, une langue les Premières Nations ou le français (langue majoritairement parlée au Québec), en fonction de la résidence rurale ou urbaine au Québec. Finalement, puisqu'il y avait un manque de données sur la sécurité des soins de maternité menés par des sages-femmes dans les communautés éloignées ou autochtones, nous avons examiné les issues de grossesse en fonction du principal type de fournisseur de soins au cours de l'accouchement dans deux groupes de communautés inuites éloignées. Nous avons trouvé d’importantes et persistantes disparités dans la mortalité fœtale et infantile parmi les Premières Nations et les Inuits comparativement à d'autres populations au Québec en se basant sur des évaluations au niveau individuel ou communautaire. Une hausse déconcertante de certains indicateurs de mortalité pour les naissances de femmes dont la langue maternelle est une langue des Premières Nations et l’inuktitut, et pour les femmes résidant dans des communautés peuplées principalement par des individus des Premières Nations et Inuits a été observée, ce qui contraste avec quelques améliorations pour les naissances de femmes dont la langue maternelle est une langue non autochtone et pour les femmes résidant dans des communautés principalement habitées par des personnes non autochtones en zone rurale ou dans le nord du Québec. La vie dans les régions urbaines n'est pas associée à de meilleures issues de grossesse pour les Inuits et les Premières Nations au Québec, malgré la couverture d'assurance maladie universelle. Les risques de mortalité périnatale étaient quelque peu, mais non significativement plus élevés dans les communautés de la Baie d'Hudson où les soins de maternité sont prodigués par des sages-femmes, en comparaison des communautés de la Baie d'Ungava où les soins de maternité sont dispensés par des médecins. Nos résultats sont peu concluants, bien que les résultats excluant les naissances extrêmement prématurées soient plus rassurants concernant la sécurité des soins de maternité dirigés par des sages-femmes dans les communautés autochtones éloignées. Nos résultats indiquent fortement le besoin d’améliorer les conditions socio-économiques, les soins périnataux et infantiles pour les Inuits et les peuples des Premières Nations, et ce quel que soit l’endroit où ils vivent (en zone éloignée au Nord, en milieu rural ou urbain). De nouvelles données de surveillance de routine sont nécessaires pour évaluer la sécurité et améliorer la qualité des soins de maternité fournis par les sages-femmes au Nunavik. / Inuit are the smallest Aboriginal group in Canada. Inuit women are at much higher risks of adverse birth outcomes than their non-indigenous counterparts. Both fetal and infant mortality has been reported to be much higher among Canadian Inuit vs. non-indigenous populations in some regional studies. Both individual and community-level risk factors may affect Inuit birth outcomes. Little is known about the relationships between community characteristics and Inuit birth outcomes. Understanding the effects of community-level risk factors may be critically important for developing effective maternal and infant health promotion programs to improve birth outcomes in Inuit communities. In a postal code linkage-based birth cohort study based on the already linked stillbirth/live birth/infant death data files for all births in Quebec, from 1991 to 2000, we assessed the effects of community characteristics on Inuit birth outcomes. While appropriate and feasible, birth outcomes data on another major Aboriginal group, First Nations, are also presented. We first assessed individual- and community-level disparities and trends in birth outcomes and infant mortality among First Nations and Inuit versus other populations in Quebec. Then we studied trends in Inuit, First Nations and non-Aboriginal birth outcomes in the rural and northern regions of Quebec. Because there is limited and inconsistent evidence concerning rural versus urban differences in birth and infant outcomes for Indigenous peoples, we investigated birth and infant outcomes among Inuit, First Nations and French (the majority in Quebec) mother tongue groups by rural versus urban residence in Quebec. Finally, since there was a lack of data on the safety of midwife-led maternity care in remote or Aboriginal communities, we examined birth outcomes by primary birthing attendant type in two sets of remote Inuit communities. We found large and persistent disparities in fetal and infant mortality among First Nations and Inuit versus other populations in Quebec based on individual- or community-level assessments. There was also a disconcerting rise of some mortality outcomes for births to First Nations and Inuit mother tongue women and to women in predominately First Nations and Inuit communities, in contrast to some improvements for births to non-Aboriginal mother tongue women and to women in predominately non-Aboriginal communities in rural or northern Quebec. Living in urban areas was not associated with better birth and infant outcomes for Inuit and First Nations in Quebec despite universal health insurance coverage. Risks of perinatal death were somewhat but not significantly higher in the Hudson Bay communities with midwife-led maternity care as compared to the Ungava Bay communities with physician-led maternity care. Our findings are inconclusive, although the results excluding extremely preterm births are more reassuring concerning the safety of midwife-led maternity care in remote Aboriginal communities. Our results strongly indicate a need for improved socioeconomic conditions, perinatal and infant care for First Nations and Inuit peoples, no matter where they live (remote northern, rural or urban areas). Further routine surveillance data are needed for assessing the safety and improving the quality of midwife-led maternity care in Nunavik.