A administração intravenosa de solução salina hipertônica (HSS) induz alterações sistêmicas circulatórias como o aumento da pressão arterial e do volume circulante efetivo, além de ter efeitos locais sobre a microcirculação. No presente estudo foram analisados os efeitos produzidos pela administração de solução salina hipertônica 7,5% sobre a hemodinâmica do tumor através de estudos de imagem funcional e posteriormente, foi avaliado o seu potencial de otimizar a entrega de moléculas no tumor. A velocidade do sangue nos vasos tumorais estimada por Ultrassom Color Doppler foi aumentada após a injeção da HSS em comparação ao controle PBS em tumores de melanoma (B16F10 (p=0,019), SK-MEL-147 (p =0,028)) e de mama (4T1 (p=0,015)). Este mesmo efeito não foi observado nas artérias segmentarias do rim (p=0,476). Ultrassonografia com contraste por microbolhas (CEUS) foi realizada em xenoenxertos de tumor de melanoma (B16F10), carcinoma de cólon (HCT-116) e mama (MDA-MB-231), e como controle foi realizada imagem no rim e no músculo nos animais portadores destes tipos tumorais (n=3 por grupo). Após a injeção da HSS, o volume relativo de sangue foi aumentado nos tumores B16F10 (p=0,022) e HCT-116 (P = 0,039), mas o mesmo não foi observado com o tumor MDA-MB-231 (p=0,186). Além disso, não houve alterações nos tecidos normais (rim p = 0,957; músculo p = 0,104). Todos os testes estatísticos foram bicaudais. Quando a HSS foi utilizada como veículo para entrega de moléculas de baixo peso molecular como cisplatina e doxorrubicina no tratamento de tumores B16F10 e 4T1 respectivamente, não houve aumento da eficácia terapêutica, avaliada através do crescimento tumoral e peso dos tumores. O efeito da HSS sobre a retenção de macromoléculas nos tumores SK-Mel- 147 e 4T1, avaliado através de imagem por epifluorescência do contraste ótico IR-783, não foi suficientemente notório para rejeitar a hipótese nula. Assim, a HSS induz um aumento transitório na velocidade do sangue e do volume sanguíneo, de maneira relativamente seletiva para os tumores avaliados, com exceção do MDA-MB-231. Portanto, esta pode ser uma estratégia útil para aumentar a entrega de moléculas e otimizar tanto o efeito terapêutico, quanto o diagnóstico por imagem / Intravenous administration of Hypertonic saline solution (HSS) induces systemic circulatory changes including blood pressure rising, effective circulating volume increase as well as local effects on microvasculature. We analyzed the effects produced by Hypertonic Saline 7,5% administration on tumor hemodynamics through functional imaging studies as well as whether it enhances molecular delivery in tumor tissue when used as a vehicle. Blood velocity assessed by Color Doppler Ultrasound was increased after HSS injection compared to PBS in the following tumors: B16F10 (p=0,019), SKMEL- 147 (p=0,028) and 4T1 (p=0,015). No statistical difference was observed on the segmental kidney arteries (p=0,476). Dynamic Contrast enhanced ultrasound (CEUS) was done in B16F10, HCT-116 and MDA-MB-231 tumor xenografts, kidney and muscle tissues (n=3 per group). After HSS injection, relative blood volume was increased in B16F10 (p=0,022) and HCT-116 (p=0,039) but not on MDA-MB-231 (p=0,186). Changes on normal tissues were not statistically different (kidney p=0,957; muscle p=0,104). All statistical tests were two-sided. Administration of HSS as a vehicle for low molecular weight molecules cisplatin and doxorubicin in the treatment of B16F10 and 4T1 tumors respectively had no significant improvement of therapeutic efficacy, estimated by tumor growth and tumor weight measurements. Effect of HSS over retention of macromolecules in tumors SK-Mel-147 and 4T1, evaluated by epifluorescence imaging of the optical contrast IR- 783 was not large enough to reject the null hypothesis. HSS induces a transient increase in velocity of the blood as well as the blood volume that is relatively selective for the evaluated tumors with exception of MDA-MB-231. Data suggest that HSS administration might be a useful strategy to increase the delivery of molecules and optimize both therapy and diagnostic imaging

A estimulação elétrica periférica (PES), que abrange diversas técnicas com respostas fisiológicas diversas, tem apresentado em alguns casos resultados clínicos promissores para o tratamento da dor e reabilitação clínica. No entanto, as respostas encontradas são heterogêneas, principalmente porque há uma falta de compreensão em relação ao seu mecanismo de ação. Neste estudo, buscamos avaliar os efeitos da PES através da medição da ativação cortical cerebral utilizando a espectroscopia funcional por infravermelho (fNIRS). A fNIRS é um método de imagem óptica funcional que avalia mudanças hemodinâmicas nas concentrações de hemoglobina oxigenada (HbO) e desoxigenada (HbR), relacionadas à atividade cortical. Nós hipotetizamos que a PES do nervo acessório espinal (ASN) pode promover a ativação do córtex motor (MC) e do córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC), relacionados ao processamento da dor. Quinze voluntários saudáveis receberam estimulação elétrica ativa e sham em um ensaio clínico randomizado cruzado. A resposta hemodinâmica à estimulação elétrica unilateral direita do nervo acessório com 10 Hz foi medida pela espectroscopia funcional por um sistema de 40 canais. A variação de HbO nas áreas corticais de interesse mostrou ativação do DLPFC direito (p=0,025) e do MOTOR esquerdo (p=0,042) no grupo ativo comparado com sham. Em relação ao DLPFC esquerdo (p=0,610) e ao MOTOR direito (p=0,154), não houve diferença estatística entre os grupos. Como na modulação top-down, a estimulação bottom-up do nervo acessório parece ativar as mesmas áreas corticais, relacionadas às dimensões sensório-discriminativas e afetivo-motivacionais da dor. Esses resultados fornecem evidência adicional para desenvolver e otimizar o uso clínico da estimulação elétrica periférica. / Peripheral electrical stimulation (PES), which encompasses several techniques with heterogeneous physiological responses, has shown in some cases remarkable outcomes for pain treatment and clinical rehabilitation. However, results are still mixed, mainly because there is a lack of understanding regarding its neural mechanisms of action. In this study, we aimed to assess its effects by measuring cortical activation as indexed by functional near infrared spectroscopy (fNIRS). fNIRS is a functional optical imaging method to evaluate hemodynamic changes in oxygenated (HbO) and de-oxygenated (HbR) blood hemoglobin concentrations in cortical capillary networks that can be related to cortical activity. We hypothesized that PES of accessory spinal nerve (ASN) can promote cortical activation of motor cortex (MC) and dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) pain processing cortical areas. Fifteen healthy volunteers received both active and sham ASN electrical stimulation in a crossover design. The hemodynamic response to unilateral right ASN burst electrical stimulation with 10 Hz was measured by a 40- channel fNIRS system. The effect of ASN electrical stimulation over HbO concentration in cortical areas of interest was observed through the activation of right- DLPFC (p=0.025) and left-MOTOR (p=0.042) in the active group but not in sham group. Regarding left-DLPFC (p=0.610) and right-MOTOR (p=0.174) there was no statistical difference between groups. As in non-invasive brain stimulation (NIBS) topdown modulation, bottom-up electrical stimulation to the accessory spinal nerve seems to activate the same critical cortical areas on pain pathways related to sensorydiscriminative and affective-motivational pain dimensions. These results provide additional mechanistic evidence to develop and optimize the effects of peripheral neural electrical stimulation.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:43Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-11-24. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:10Z : No. of bitstreams: 1 Publico-12685a.pdf: 1258050 bytes, checksum: 53b17db1fdfbd3e4583d4358e7515aed (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:10Z : No. of bitstreams: 2 Publico-12685a.pdf: 1258050 bytes, checksum: 53b17db1fdfbd3e4583d4358e7515aed (MD5) Publico-12685b.pdf: 2009901 bytes, checksum: 92f9b67aa48fc3b5890595ab949a78a4 (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:10Z : No. of bitstreams: 3 Publico-12685a.pdf: 1258050 bytes, checksum: 53b17db1fdfbd3e4583d4358e7515aed (MD5) Publico-12685b.pdf: 2009901 bytes, checksum: 92f9b67aa48fc3b5890595ab949a78a4 (MD5) Publico-12685c.pdf: 2013198 bytes, checksum: 64df6a7e1d8d760785004ef7cb8107b9 (MD5) / Na insuficiencia cardiaca (IC) o comprometimento do fluxo sanguineo muscular na transicao do exercicio leve para o intenso pode reduzir temporariamente a pressao microvascular de O2 e diminuir a oferta de O2 do capilar para a mitocondria. No entanto, os avancos no tratamento medicamentoso da IC (por exemplo, os inibidores da enzima conversora de angiotensina e ƒÀ-bloqueadores de terceira geracao) poderiam ter melhorado a oferta microvascular de O2 a um ponto em que a lentidao da maquinaria metabolica intramuscular passaria a ser o fator limitante da resposta cinetica do consumo de oxigenio ( O2). O objetivo do presente estudo foi investigar a relacao dinamica entre oferta e utilizacao microvascular de O2 na transicao do exercicio leve (sem carga) para o intenso, em portadores de IC com tratamento otimizado e nao treinados, comparado a um grupo controle de individuos saudaveis. Foram incluidos 10 pacientes com IC com tratamento clinico otimizado (fracao de ejecao = 29 } 8%) e 11 controles pareados por idade. Avaliou-se as respostas cineticas da captacao pulmonar de O2 ( O2p), da extracao tissular de O2 no musculo vasto lateral, como estimada pela variacao na concentracao relativa de deoxihemoglobina + mioglobina (~ƒ¢[deoxi-Hb+Mb]), mensurada pelo metodo de espectroscopia de raios quasi-infravermelhos (NIRS) e do debito cardiaco (DC), durante exercicio de alta intensidade ate o limite de tolerancia (Tlim). A cinetica da O2p e do DC foram mais lentas nos pacientes com IC em comparacao aos controles e correlacionaram-se significativamente com menores valores de Tlim (P = 0,05). A cinetica total da ƒ¢[deoxi-Hb+Mb] foi mais rapida nos pacientes do que nos controles (tempo medio de resposta (MRT) = 15,9 } 2,0 s vs. 19,0 } 2,9 s; P = 0,05), com uma resposta de "overshoot" presente apenas nos pacientes (7/10). Alem disso, a razao t O2p/MRT-ƒ¢[deoxi-Hb+Mb] foi maior nos pacientes (4,69 } 1,42 s vs. 2,25 } 0,77 s; P < 0,05) e correlacionou-se com a cinetica do DC e o Tlim (R = 0,89 e 0,78, respectivamente; P = 0,01). Conclui-se que apesar dos avancos no tratamento medicamentoso da IC, os disturbios nos ajustes circulatorios "centrais" e "perifericos" continuam a desempenhar um papel proeminente na limitacao da cinetica da O2p e tolerancia a exercicio de alta intensidade em pacientes nao treinados com IC. / Impaired muscle blood flow at the onset of heavy-intensity exercise may transiently reduce microvascular O2 pressure and decrease the rate of O2 transfer from capillary to mitochondria in chronic heart failure (CHF). However, advances in the pharmacological treatment of CHF (e.g., angiotensin-converting enzyme inhibitors and third generation of â-blockers) may have improved microvascular O2 delivery to an extent that intramyocyte metabolic inertia might become the main locus of limitation of O2 uptake ( O2) kinetics. We included 10 optimally treated sedentary patients (ejection fraction = 29 ± 8%) and 11 age-matched controls. We assessed the rate of change of pulmonary O2 ( O2p), tissue O2 extraction in the vastus lateralis estimated by concentration of deoxy-hemoglobin+myoglobin (~Ä[deoxy-Hb+Mb]) measured by near-infrared spectroscopy (NIRS), and cardiac output ( T) during highintensity exercise performed to the limit of tolerance (Tlim). Sluggish O2p and T kinetics in patients were significantly related to lower Tlim values (P = 0.05). The dynamics of Ä[deoxy-Hb+Mb] were faster in patients than controls (mean response time (MRT) = 15.9 ± 2.0 s vs. 19.0 ± 2.9 s; P = 0.05) with a subsequent response “overshoot” being found only in patients (7/10). Moreover, t O2p/MRT-Ä[deoxy- Hb+Mb] ratio was greater in patients (4.69 ± 1.42 s vs. 2.25 ± 0.77 s; P = 0.05) and related to T kinetics and Tlim (R = 0.89 and 0.78, respectively; P = 0.01). We conclude that despite the advances in the pharmacological treatment of CHF, disturbances in “central” and “peripheral” circulatory adjustments still play a prominent role in limiting O2p kinetics and tolerance to heavy-intensity exercise in nontrained patients. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

A administração intravenosa de solução salina hipertônica (HSS) induz alterações sistêmicas circulatórias como o aumento da pressão arterial e do volume circulante efetivo, além de ter efeitos locais sobre a microcirculação. No presente estudo foram analisados os efeitos produzidos pela administração de solução salina hipertônica 7,5% sobre a hemodinâmica do tumor através de estudos de imagem funcional e posteriormente, foi avaliado o seu potencial de otimizar a entrega de moléculas no tumor. A velocidade do sangue nos vasos tumorais estimada por Ultrassom Color Doppler foi aumentada após a injeção da HSS em comparação ao controle PBS em tumores de melanoma (B16F10 (p=0,019), SK-MEL-147 (p =0,028)) e de mama (4T1 (p=0,015)). Este mesmo efeito não foi observado nas artérias segmentarias do rim (p=0,476). Ultrassonografia com contraste por microbolhas (CEUS) foi realizada em xenoenxertos de tumor de melanoma (B16F10), carcinoma de cólon (HCT-116) e mama (MDA-MB-231), e como controle foi realizada imagem no rim e no músculo nos animais portadores destes tipos tumorais (n=3 por grupo). Após a injeção da HSS, o volume relativo de sangue foi aumentado nos tumores B16F10 (p=0,022) e HCT-116 (P = 0,039), mas o mesmo não foi observado com o tumor MDA-MB-231 (p=0,186). Além disso, não houve alterações nos tecidos normais (rim p = 0,957; músculo p = 0,104). Todos os testes estatísticos foram bicaudais. Quando a HSS foi utilizada como veículo para entrega de moléculas de baixo peso molecular como cisplatina e doxorrubicina no tratamento de tumores B16F10 e 4T1 respectivamente, não houve aumento da eficácia terapêutica, avaliada através do crescimento tumoral e peso dos tumores. O efeito da HSS sobre a retenção de macromoléculas nos tumores SK-Mel- 147 e 4T1, avaliado através de imagem por epifluorescência do contraste ótico IR-783, não foi suficientemente notório para rejeitar a hipótese nula. Assim, a HSS induz um aumento transitório na velocidade do sangue e do volume sanguíneo, de maneira relativamente seletiva para os tumores avaliados, com exceção do MDA-MB-231. Portanto, esta pode ser uma estratégia útil para aumentar a entrega de moléculas e otimizar tanto o efeito terapêutico, quanto o diagnóstico por imagem / Intravenous administration of Hypertonic saline solution (HSS) induces systemic circulatory changes including blood pressure rising, effective circulating volume increase as well as local effects on microvasculature. We analyzed the effects produced by Hypertonic Saline 7,5% administration on tumor hemodynamics through functional imaging studies as well as whether it enhances molecular delivery in tumor tissue when used as a vehicle. Blood velocity assessed by Color Doppler Ultrasound was increased after HSS injection compared to PBS in the following tumors: B16F10 (p=0,019), SKMEL- 147 (p=0,028) and 4T1 (p=0,015). No statistical difference was observed on the segmental kidney arteries (p=0,476). Dynamic Contrast enhanced ultrasound (CEUS) was done in B16F10, HCT-116 and MDA-MB-231 tumor xenografts, kidney and muscle tissues (n=3 per group). After HSS injection, relative blood volume was increased in B16F10 (p=0,022) and HCT-116 (p=0,039) but not on MDA-MB-231 (p=0,186). Changes on normal tissues were not statistically different (kidney p=0,957; muscle p=0,104). All statistical tests were two-sided. Administration of HSS as a vehicle for low molecular weight molecules cisplatin and doxorubicin in the treatment of B16F10 and 4T1 tumors respectively had no significant improvement of therapeutic efficacy, estimated by tumor growth and tumor weight measurements. Effect of HSS over retention of macromolecules in tumors SK-Mel-147 and 4T1, evaluated by epifluorescence imaging of the optical contrast IR- 783 was not large enough to reject the null hypothesis. HSS induces a transient increase in velocity of the blood as well as the blood volume that is relatively selective for the evaluated tumors with exception of MDA-MB-231. Data suggest that HSS administration might be a useful strategy to increase the delivery of molecules and optimize both therapy and diagnostic imaging