Les Soins Primaires constituent le premier niveau de contact des patients avec le système de santé, assurant une réponse à 90% des patients dans 90 % des cas. Les évènements indésirables associés aux soins (EIAS) y sont fréquents, réduisant la qualité et la sécurité des soins. Ce travail traite de la sécurité du patient en ville. Dans une première partie, il explore la terminologie et l'épidémiologie relatives aux EIAS en ville (à travers les études ECOGEN et ESPRIT). Dans une deuxième partie, la notion de culture de sécurité est abordée, ainsi que son évaluation auprès de professionnels ou d'étudiants en médecine ; un travail de revue de la littérature internationale et la traduction d'un outil sont présentés. Dans une troisième partie, 3 exemples d'éléments de gestion des risques déployés en soins primaires sont présentés : la mise en œuvre des revues de morbi-mortalité en ambulatoire, celle d'un système de déclaration d'EIAS auprès de médecins généralistes et enfin une grille d'analyse systémique dédiée à l'ambulatoire (CADYA) / Primary care is for patients the first level of contact with the healthcare system, providing answers in 90% of the health-related issues. Patient safety incidents (PSI) are common, reducing quality and safety of care. This work deals with patient safety in primary care. In a first part, this work considers the terminology and epidemiology related to PSI in primary care (through ECOGEN and ESPRIT studies). In a second part, the concept of patient safety culture is discussed, as well as its assessment with professionals or medical students. An international literature review and the translation of a survey for medical students are exposed. In a third part, three examples of risk management elements deployed in primary care are introduced: morbidity and mortality reviews, a PSI reporting system for general practitioners, and a tool for root cause analysis dedicated to primary care (CADYA)

En biologie clinique, disposer de mesures fiables et comparables, indépendamment du temps et du laboratoire, est primordial afin de permettre une prise en charge et un suivi adaptés des patients. Le moyen privilégié est d’établir la traçabilité métrologique des résultats de mesure aux unités du système international (SI), notamment par le biais de méthodes de référence et de matériaux de référence certifiés d’ordre supérieur. Ces travaux de thèse se sont attachés à caractériser deux méthodes de référence primaires candidates. Une méthode d’énumération absolue des lipoprotéines par ES-DMA pour l’évaluation du risque cardiovasculaire a été développée et caractérisée. Les résultats obtenus ont mis en évidence certaines limitations instrumentales rendant l’établissement de la traçabilité au SI difficile. Malgré les avantages certains de cette méthode pour l’analyse avancée de lipoprotéines, la fidélité et la robustesse des mesures ne sont pas suffisantes pour la considérer comme méthode de référence primaire. Une méthode de quantification de l’hémoglobine glyquée HbA1c, un biomarqueur du diabète sucré, par LC-MS/MS associée à la dilution isotopique a été mise en place et validée. La traçabilité au SI des résultats de dosage a été établie, toutefois, les incertitudes de mesures demeurent élevées et la comparabilité avec la méthode de référence IFCC reste à évaluer sur un nombre plus significatif d’échantillons et de laboratoires. Pour conclure, ces travaux ont mis en évidence les défis associés à la mise en place de nouvelles chaînes de traçabilité ainsi que les problématiques liées au développement de méthodes de référence primaires pour le dosage de biomarqueurs complexes. / Ensuring reliability and between-laboratory comparability of in-vitro diagnostic test results is essential for appropriate and internationally harmonized decision making and patient follow-up. To this end, a privileged way is to establish results metrological traceability to the international system of units (SI) through the development of primary reference methods and higher order reference materials. This thesis aimed at characterizing two candidate primary reference procedures.A method for lipoprotein absolute quantification by ES-DMA for cardiovascular diseases risk assessment was developed and characterized. Results evidenced some advantages of this method compared to other advanced lipoprotein testing assays, but some instrumental weaknesses make the establishment of results traceability to the SI difficult in the current state-of-the-art. Precision and robustness are additionally not sufficient for this method to be considered as a primary reference method.A method for the quantification of glycated hemoglobin HbA1c, a biomarker of diabetes mellitus, by LC/MS/MS associated to isotopic dilution was implemented and validated. Results traceability to the SI units could successfully be established. However, measurement uncertainties remain large and comparability with the IFCC reference method is still to be further assessed on a significant number of samples and laboratories.To conclude, this study highlighted the challenges associated with the implementation of new traceability chains and the difficulties related to the development and characterization of primary reference procedures for the quantification of complex biological markers.

Pendant des milliers d’années, la médecine chinoise jouit d’une notoriété importante. Cependant, après la première guerre de l’opium en 1840 et avant la promulgation de la Constitution de 1982, cette médecine locale a vécu une phase de lente décadence. Ce changement est dû à la mutation radicale de la société chinoise et à la confrontation avec la culture et de la médecine occidentales de l’époque. Dans le but de remédier à la situation délicate du moment et de pallier les difficultés sanitaires du pays, les pouvoirs politiques successifs ont tenté d’installer différents systèmes de santé systématisés, modernisés, voire occidentalisés : soit en privilégiant la médecine occidentale, parfois même avec une intention d’abolir la médecine chinoise, soit en stimulant une collaboration entre les deux médecines. En s’appuyant sur cette histoire de la rencontre et de la cohabitation souvent heurtée des médecines chinoise traditionnelle et occidentale moderne, ainsi que sur les particularités de chaque médecine, il parait judicieux de vouloir procéder à une collaboration des deux médecines avec plus de profondeur, afin de mieux gérer la santé publique. En effet, cette collaboration aurait le mérite de perfectionner le système de santé, de stimuler l’activité médicale, d’alléger les dépenses de santé et enfin d’améliorer la santé et le bien-être de la population. Bien entendu, aujourd’hui, améliorer la situation d’existence et de développement de la médecine traditionnelle est une obligation pressante / For millennia, Chinese medicine has been of some renown. However, during the period going from the first opium war of 1840 to the promulgation of the constitution of 1982, this medicine has slowly declined. This change is mainly due to the radical mutation of Chinese society on its whole, and to its increasing confrontation with western culture and medicine. Successive political regimes have tried to set up diverse health systems, which they modernized or westernized, in order to remedy the delicate health situation and relieve some burden from existing institutions. They either openly supported Western medicine, even to the point of wanting to abolish its Chinese counterpart, or tried to stimulate some form of collaboration between the two medicines. Based on this history of clashes and forced cohabitation, and on the specific aspects of each of them, it seems a sound goal to proceed to a deeper collaboration between these two medicines, to help and manage public health more efficiently. Indeed, this collaboration could in itself better the current health system, would stimulate medical activity, could reduce healthcare costs and finally should improve global health and wellbeing of the Chinese population. But of course, it is first and foremost a pressing duty to enhance the current status of existence and state of development of Chinese traditional medicine

La stéatose hépatique affecte 20 à 40% de la population et progresse de façon constante. Il s’agit d’une pathologie chronique fortement associée au syndrome métabolique. Sa pathogenèse est mal comprise. Une altération du métabolisme des lipides dans le foie entraînant une accumulation intra-hépatique de lipides est probablement la cause majeure de la stéatose hépatique. A ce jour, il n’existe pas de traitement spécifique de la stéatose hépatique. La protéine kinase activée par l’AMP (AMPK) est un régulateur clé du métabolisme énergétique. Notamment, l’AMPK contrôle le métabolisme des lipides en inhibant la synthèse des acides gras et du cholestérol, et en stimulant l'oxydation des acides gras. Plusieurs études ont montré l’existence d’une association entre l’accumulation intracellulaire de lipides et une perte d’activité de l’AMPK dans le foie. Ces observations suggèrent que l’AMPK pourrait être un facteur impliqué dans la physiopathologie de la stéatose hépatique. Pour étudier cette hypothèse, nous avons généré un nouveau modèle de souris knockout dépourvu des sous-unités catalytiques α1 et α2 de l’AMPK spécifiquement dans le foie. Nous avons analysé les conséquences de cette délétion sur le métabolisme lipidique dans différentes situations nutritionnelles. La délétion de l’AMPK dans le foie ne modifie pas le contenu hépatique en triglycérides et en cholestérol au cours d’un jeûne ou après une réalimentation riche en glucides. Egalement, l’expression des gènes de la lipogenèse n’est pas modifiée dans le foie de ces animaux. De plus, l’oxydation des acides gras n’est pas altérée même après un jeûne de 24h. Etonnamment, l’absence de l’AMPK dans le foie n’amplifie pas la stéatose hépatique, ni l’hyperglycémie ou l’intolérance au glucose lorsque les souris sont nourries avec un régime riche en lipides. Cependant, l’activation de l’AMPK in vivo avec l'activateur direct, A-769662, normalise la stéatose hépatique chez des souris lipodystrophiques aP2-SREBP-1c et chez des souris obèses nourries avec un régime riche en lipides. Cet effet est dépendant de l’AMPK car il est totalement perdu chez des souris dépourvues d’AMPK dans le foie. Dans des hépatocytes de souris en culture primaire, l’activation de l'AMPK par un activateur direct (A-769662) ou par des activateurs indirects (metformine et AICAR) réduit le flux lipogénique et augmente l’oxydation des acides gras. Ces effets sont totalement abolis dans des hépatocytes AMPK KO, démontrant l’action spécifique de l'AMPK sur le métabolisme lipidique en réponse à ces composés. Ces résultats obtenus chez la souris sont extrapolables à l'homme puisque nous avons montré que l'activation de l'AMPK dans des hépatocytes humains en culture primaire inhibe de manière efficace la synthèse des acides gras et du cholestérol. En conclusion, nos résultats démontrent que l’inactivation de l’AMPK dans le foie n’est pas un facteur déclenchant ou aggravant dans la physiopathologie de la stéatose hépatique. En revanche, l’activation pharmacologique de l’AMPK améliore efficacement la stéatose hépatique. Ainsi, l’AMPK est une cible potentielle pour le développement d'activateurs dans le but de traiter la stéatose hépatique chez l’homme. / Fatty liver disease affects between 20-40% of the population. This pathology is usually associated with metabolic disease. Its pathogenesis is poorly understood. Altered lipids metabolism in the liver resulting on hepatic fat accumulation is probably due to fatty liver. There is no specific treatment for fatty liver disease. AMP-activated protein kinase (AMPK) is a key regulator of energy metabolism. In particular, AMPK regulates lipid metabolism by inhibiting fatty acids and cholesterol synthesis, and stimulating fatty acids oxidation. Several studies have shown an association between intracellular lipid accumulation and loss of AMPK activity in the liver. These observations suggest that AMPK may be a factor involved in the pathogenesis of hepatic steatosis. To investigate this hypothesis, we generated a new model of knockout mice lacking the catalytic subunits of AMPK α1 and α2 specifically in the liver. We analyzed the consequences of this deletion on lipid metabolism in different nutritional conditions. Deletion of AMPK in the liver does not affect hepatic triglyceride and cholesterol content in fasted or in refed conditions with a high carbohydrate diet. Also, lipogenic genes expression is not altered in the liver of these animals. Moreover, the oxidation of fatty acids is not impaired after 24 hour of fasting. Surprisingly, lacking AMPK specifically in the liver does not aggraving fatty liver, hyperglycemia, or impaired glucose tolerance when the mice are on high fat diet condition. However, the activation of AMPK in vivo with a direct activator, A-769662, normalizes hepatic steatosis in lipodystrophyc aP2-SREBP-1c mice and in obese mice placed on high-fat diet. This effect is AMPK dependent because it is completely abolished in mice lacking AMPK specifically in liver. In primary mice hepatocytes, AMPK activation by a direct activator (A-769662) or by indirect activators (metformin and AICAR) reduces lipogenesis rates and increases fatty acids oxidation rates. These effects were completely abolished in hepatocytes lacking AMPK, showing the specific action of AMPK on lipid metabolism in response to these compounds. These results obtained in mice can be extrapolated to humans. Indeed, we have shown that AMPK activation in primary humain hepatocytes inhibits effectively fatty acid and cholesterol synthesis rates. In conclusion, our results showed that inactivation of AMPK in the liver is not a triggering or an aggraving factor in the pathogenesis of hepatic steatosis. Nevertheless, AMPK re-activation has a therapeutic benefit for the treatment of fatty liver disease. Thus, AMPK is a potential target to treat fatty liver disease in human.

Le développement de méthodes in vitro fiables et prédictives représente à l’heure actuelle un véritable défi. En effet, la demande en méthodes alternatives à l’expérimentation animale n’a cessé de croître ces dernières années du fait de la mise en place de législations limitant par considérations éthiques l’utilisation de ces modèles in vivo. De plus, ce besoin a été renforcé par le règlement européen REACH (Registration, Evaluation, Authorization and Restriction of Chemicals) imposant aux industriels de valider l’innocuité de nombreuses substances déjà commercialisées. Toutefois, les modèles in vitro classiques consistant en la culture simple de cellules en monocouche dans des boîtes de Petri ne permettent pas de conserver les propriétés initiales de ces cellules et de retranscrire les conditions et l’environnement cellulaire des organes in vivo. Le développement de méthodes alternatives in vitro prédictives s’avèrent donc crucial en particulier pour mimer le fonctionnement de deux organes : l’intestin et le foie. En effet, ces deux organes sont largement impliqués dans les processus d’Absorption, Distribution, Métabolisme et Excrétion (ADME) de la plupart des xénobiotiques ingérés. C’est pour ces raisons que nous avons testé la faisabilité de l’une de ces méthodes in vitro alternative permettant d’associer une barrière intestinale à la culture dynamique de cellules hépatiques au sein de microsystèmes dans le cadre de ce doctorat. Cette coculture est effectuée au sein du dispositif appelé IIDMP (Integrated Insert in a Dynamic Microfluidic Platform). Nous avons décidé de tester d’une part l’influence de la culture dynamique et d’autre part d’éventuelles interactions entre les cellules intestinales et hépatiques sur la fonctionnalité et l’activité métabolique de ces deux types cellulaires. Les résultats obtenus durant ce doctorat ont permis d’atteindre 4 objectifs :- Développer un dispositif fiable en termes de fonctionnalité (fluidique, robustesse…).- Mettre en évidence l’innocuité du dispositif lorsque des cellules de lignée et primaires y étaient cultivées.- Démontrer les avantages de l’utilisation de ce dispositif comparativement à l’utilisation de modèles classiques in vitro, en particulier avec des cellules de lignée.- Démontrer que l’utilisation de ce dispositif permettait de mettre en évidence des phénomènes d’interactions entre cellules intestinales et hépatiques notamment sur l’activité du CYP1A2 des hépatocytes qu’ils soient issus d’une lignée ou de cultures primaires. / The development of reliable and predictive in vitro methods is a real challenge. Indeed, the demand for alternative methods to animal experimentation has been growing in recent years due to the introduction of legislation limiting the use of these models in vivo by ethical considerations. Moreover, this need was amplified by regulations such as the European REACH (Registration, Evaluation, Authorization and Restriction of Chemicals) requiring the safety validation of many substances. However, the conventional in vitro model consisting in a simple cell culture monolayer in Petri dishes does not preserve the initial properties of these cells and does not mimic the conditions of the cellular environment and organs in vivo. The development of alternative in vitro predictive methods is crucial especially to mimic the working of two organs: the intestine and liver. Indeed, these two organs are involved in the process of Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion (ADME) of most xenobiotics ingested.We propose in this thesis to test the feasibility of one of these in vitro alternative methods allowing the association between an intestinal barrier and the dynamic culture of hepatic cells in microsystems in a device called IIDMP (Integrated Dynamic Insert in a Microfluidic Platform). We tested the influence of the flow of culture and possible interactions between intestinal and liver cells on the function and metabolic activity of these two cell types.Then, we demonstrated that : - This device is reliable in terms of global functionality (fluid, robustness ...).- This device did not injury the integrity of the cell line and primary cells.- The use of this device has many advantages when compared with the use of conventional in vitro models, especially with cells line.- The use of this device highlights phenomena of interaction between hepatic and intestinal cells as an increase of the CYP1A2 activity of HepG2 C3A and human primary hepatocytes.

Le virus de l’hépatite C (VHC) est l’un des principaux facteurs étiologiques du carcinome hépatocellulaire. Le traitement des hépatites virales C a été récemment amélioré grâce à une trithérapie (interféron, ribavirine et anti-protéase virale). Néanmoins l’importance des effets secondaires et l’émergence de mutants résistants nécessitent de découvrir de nouveaux antiviraux. Dans ce contexte, notre équipe a récemment découvert que les phosphatidylinositol 4-kinases de type III (PI4KIIIα et PI4KIIIβ) étaient indispensables à la propagation du virus dans une lignée hépatique humaine, et ce, à 2 étapes de son cycle biologique : l’entrée et la réplication. L’objectif du présent travail était de poursuivre la validation de ces nouvelles cibles thérapeutiques potentielles, en approfondissant nos connaissances sur la dépendance du virus à l’égard de ces kinases au cours de son entrée. Pour cela, nous avons utilisé le modèle des hépatocytes humains primaires, système in vitro plus proche du contexte physiologique que les modèles utilisés jusqu’à présent et qui étaient basés sur l’exploitation de lignées. Deux axes ont été développés : Vérification de l’importance de l’activité kinase des PI4KIIIs au cours de l’entrée du VHC dans les hépatocytes humains primaires, à travers une approche chimique ; Validation de l’implication de ces kinases et de leur activité enzymatique au cours de l’entrée virale grâce à une approche génétique basée sur l’ARN interférence et la restauration de phénotype. En parallèle, nous avons étudié l’expression de PI4KIIIα au cours de pathologies hépatiques. Nos résultats suggèrent une implication de PI4KIIIα au cours de l’entrée du VHC dans les hépatocytes humains primaires, mais restent à confirmer quant à l’implication de PI4KIIIβ. Par ailleurs, l’analyse de l’expression de PI4KIIIα dans le carcinome hépatocellulaire (CHC) conduit à proposer cette kinase comme un nouveau marqueur moléculaire, qui pourrait améliorer les modèles de pronostic déjà établis et pourrait conduire au développement de nouvelles approches thérapeutiques pour les patients atteints d’un CHC, quelque soit l’étiologie. / Hepatitis C virus (HCV) is one of the leading causes of hepatocellular carcinoma. Therapeutic treatment against the virus has been recently improved by a tritherapy including pegylated interferon, ribavirin and antiviral protease. Nevertheless, the importance of side effects and the emergence of resistant mutants require the development of new antivirals. In this context, our team has recently discovered that Type III phosphatidylinositol 4-kinases (PI4KIIIα and PI4KIIIβ) are essential for the propagation of the virus in a human hepatic cell line at the entry and replication steps. To further characterize these potential therapeutic targets, we investigate the implication of these kinases during the HCV entry, using primary human hepatocytes, a model closer to the in vivo conditions. Two lines of research were developed: Verification of the importance of the kinase activity of PI4KIIIs during HCV entry in primary human hepatocytes, through a chemical approach; Validation of the involvement of these kinases and their enzymatic activity during viral entry through a genetic approach based on RNA interference and phenotype rescue. In parallel, we studied the expression of PI4KIIIα in liver diseases. Our results suggest the involvement of PI4KIIIα in HCV entry; the involvement of PI4KIIIIβ needs to be confirmed. The analysis of PI4KIIIα expression in hepatocellular carcinoma led us to propose this kinase as a new molecular marker, which could improve the already established prognosis models and could lead to the development of new therapeutic approaches.

La relation entre l’Union européenne et la Suisse est celle d’une ambivalenceentre l’intériorité et l’extériorité de la Suisse par rapport à l’Union européenne, tension querend prégnant l’effet de l’écoulement du temps. Une analyse de l’interaction entre lesubjectivisme et l’objectivisme caractérisant cette relation permet d’expliquer juridiquementcette tension, et de qualifier le développement de la relation Suisse-UE. Il existe entrel’Union européenne et la Suisse un phénomène d’objectivisation du droit, profondément liéà l’utilisation du droit de l’Union européenne pour fonder les règles applicables. Cephénomène se prolonge au niveau institutionnel : les négociations en cours visent àrenforcer l’homogénéité du droit de la relation Suisse-UE sur le droit de l’UE. Pourtant, cephénomène d’objectivisation se heurte à certaines limites : l’ensemble formé entre l’Unioneuropéenne et la Suisse ne peut prétendre qu’à un développement intrinsèquement limité,parce qu’il ne bénéficie pas d’une « idée d’oeuvre » propre, mais emprunte celle del’Union européenne. La tension résultant entre le maintien dans le temps d’un phénomèned’objectivisation et les limites inhérentes de l’objectivité possible, semble alors être lamanifestation de la liberté politique, qui se pose dans un ensemble qui se construit, sanspouvoir se déployer dans la mesure du commun. / The relationship between Switzerland and the European Union can bedescribed as a tension between the interiority and the exteriority of the former to the latter.This ambivalence is emphasised by the effect of the passage of time. The interactionbetween objectivism and subjectivism can explain both the legal analysis of this tension asthe evolution of the relationship. One can point to the existence of a legal objectivizationphenomenon linked to the use of European Union law in order to determine the applicablelaw between the two parties. This phenomenon extends to the institutional part of therelationship as well: the ongoing negotiations are to strengthen the homogeneity of the lawapplied in the EU-Switzerland relationship by aligning it on European Union law. However,the evolution of this objectivization phenomenon is limited. The evolution of thegroup/ensemble formed by the European Union and Switzerland has an innate boundaryas it is lacking its own “idée d’oeuvre”, thus following that of the European Union. Thetension between the ongoing objectivization phenomenon and its innate limits seems toreflect the issue of political liberty. As the group/ensemble is still evolving and raisespolitically related issues, political liberty cannot unfold.

L’apprentissage donne souvent l’impression d’être un processus long et difficile, notamment quand il fait penser à l’école et à la difficulté que tout le monde a déjà ressentie pour maintenir sa motivation pour telle ou telle matière. Pourtant, il y a des choses que l’on apprend sans enseignement. Par exemple, apprendre à parler sa langue maternelle se fait naturellement sans effort conscient. Les connaissances primaires et secondaires sont une façon de distinguer ce qui est facile ou difficile à apprendre. Les connaissances primaires sont celles pour lesquelles nos mécanismes cognitifs auraient évolué, permettant une acquisition sans effort, intuitive et rapide alors que les connaissances secondaires sont apparues récemment : ce sont celles pour lesquelles nous n’aurions pas eu le temps d’évoluer et dont l’acquisition serait longue et coûteuse. Les écoles se focalisent essentiellement sur ce deuxième type de connaissances. Leur défi est de permettre ces apprentissages longs et coûteux, et, pour cela, de maintenir la motivation des apprenants. Une piste de recherche s’appuie sur le fait que les connaissances secondaires sont construites sur la base des connaissances primaires. En effet, personne n’est capable d’enseigner « initialement » une langue maternelle alors que l’apprentissage des langues étrangères s’appuie sur cette première langue. Le présent travail explore le caractère motivant et peu coûteux des connaissances primaires pour faciliter l’apprentissage de la logique en tant que connaissance secondaire. En modifiant la présentation de problèmes logiques avec des habillages liés aux connaissances primaires (e.g., nourriture et caractéristiques d’animaux) ou secondaires (e.g., règles de grammaire, mathématiques), huit premières expériences ont permis de mettre en avant les effets positifs des connaissances primaires que le contenu soit familier ou non. Les résultats montrent que les connaissances primaires favorisent la performance, l’investissement émotionnel, la confiance dans les réponses et diminuent la charge cognitive perçue. Quant aux connaissances secondaires, elles semblent miner la motivation des participants et générer une sensation de conflit parasite. De plus, présenter des problèmes avec un habillage de connaissances primaires en premier permettrait de réduire les effets délétères des connaissances secondaires présentées ensuite et aurait un impact positif global. Trois autres expériences ont alors mis ces résultats à l’épreuve de tâches d’apprentissage afin de proposer une approche qui favorise l’engagement des apprenants et leur apprentissage. Ces découvertes tendent à montrer que les recherches sur l’apprentissage bénéficieraient à prendre en considération les connaissances primaires plutôt que de les négliger car elles sont « déjà apprises ». / Learning often gives the impression of being a long and difficult process, especially when it reminds us of school and the difficulty that everyone has already experienced in maintaining motivation for a particular subject. Yet there are things we learn without teaching. For example, learning to speak one’s mother tongue is a natural process without conscious effort. Primary and secondary knowledge is a way of distinguishing what is easy or difficult to learn. Primary knowledge is the knowledge for which our cognitive mechanisms have evolved, allowing effortless, intuitive and rapid acquisition, whereas secondary knowledge has recently emerged: it is the knowledge for which we would not have had time to evolve and for which acquisition would be long and costly. Schools focus mainly on this second type of knowledge. Their challenge is to enable this lengthy and costly learning, and to do so, to maintain the motivation of learners. A research path is based on the fact that secondary knowledge is built on the basis of primary knowledge. Indeed, no one is able to teach a mother tongue “initially”, whereas foreign language learning is based on that first language. This work explores the motivational and inexpensive nature of primary knowledge to facilitate the learning of logic as secondary knowledge. By varying the content of logical problems with primary (e.g., food and animals’ features) or secondary knowledge (e.g., grammar rules, mathematics), the first eight experiments highlighted the positive effects of primary knowledge, whether or not the content was familiar. The results showed that primary knowledge promoted performance, emotional investment, confidence in responses and decreased perceived cognitive load. Secondary knowledge seemed to undermine participants’ motivation and generated a feeling of parasitic conflict. In addition, presenting primary knowledge content first reduced the deleterious effects of secondary knowledge presented second and would have an overall positive impact. Three other experiments then tested these results on learning tasks in order to propose an approach that fosters learners’ engagement and learning. These findings tend to show that research about learning would benefit from taking primary knowledge into account rather than neglecting it because it is “already learned”.

L’augmentation de la prévalence des démences est un problème majeur d’intérêt international. À la différence du vieillissement normal, la démence désigne l’affaiblissement progressif de l’ensemble des fonctions intellectuelles : mémoire, attention, jugement, capacité de raisonnement et les perturbations de conduite qui en résultent. Mondialement, on estime que 35,6 millions de personnes sont atteintes de démence et on dénombre 7,7 millions de nouveaux cas chaque année (WHO, 2012). Dans ce contexte, la détection précoce, prédiction et dissociation des différents syndromes démentiels sont d’un intérêt primordial, en particulier à des fins de traitement. Au cours de la dernière décennie, la littérature scientifique a montré, grâce à l’apport des outils de neuroimagerie, une association entre les troubles de la mémoire épisodique observés chez les patients atteints de maladie d’Alzheimer (MA) et l’atrophie hippocampique qu’on retrouve également chez la majorité d’entre eux (Petersen et al., 2000). Toutefois, plusieurs études portant sur la variante sémantique de l’aphasie primaire progressive (vsAPP), anciennement appelée la démence sémantique (Gorno-Tempini et al., 2011), retrouvent un patron d’atrophie semblable à celui retrouvé dans la MA en ce qui concerne l’hippocampe (Chan et al., 2001; Davies, Graham, Xuereb, Williams, & Hodges, 2004; Duval et al., 2012; Galton et al., 2001; Gorno-Tempini et al., 2004; Hornberger & Piguet, 2012; Nestor, Fryer, & Hodges, 2006; Pleizier et al., 2012; Schroeter & Neumann, 2011). Or, au niveau cognitif, ces patients démontrent plutôt une détérioration de la mémoire sémantique et n’ont généralement pas de trouble majeur au niveau de la mémoire épisodique, du moins durant les premières phases de la maladie (Gorno-Tempini et al., 2011). Il s’avère donc primordial de comparer et de préciser nos connaissances par rapport à l’implication de l’hippocampe dans ces deux pathologies afin d’orienter leurs diagnostics cliniques respectifs et de mieux diriger les méthodes d’intervention disponibles. Une étude récente a montré, chez des participants en santé, que des parties différentes de l’hippocampe sont impliquées dans le réseau de la mémoire épisodique comparativement à celui de la mémoire sémantique (La Joie et al., 2014). La partie antérieure de l’hippocampe serait impliquée dans la mémoire sémantique, tandis que la partie postérieure de cette structure serait plutôt associée à la mémoire épisodique. Notre hypothèse générale est donc que des parties différentes de l’hippocampe sont touchées dans les deux maladies en raison de leurs connexions distinctes avec les deux systèmes soutenant la mémoire épisodique et sémantique respectivement, et qu’ainsi la partie antérieure de l’hippocampe est plus touchée dans la vsAPP et la partie postérieure est plus touchée dans la MA. Le premier article de la thèse visait à identifier et comparer le patron d’atrophie cérébrale associé à la vsAPP et la MA à travers une méta-analyse basée sur des études anatomiques antérieures, et à caractériser plus précisément le volume de l’hippocampe sous un axe antéro-postérieur dans les deux maladies. Les résultats de l’étude ont confirmé la signature d’atrophie cérébrale classique observée dans les deux maladies, mais également l’hypothèse que l’hippocampe est touché de façon bilatérale dans la MA et la vsAPP. Par contre, dans la vsAPP, l’atrophie est limitée à la partie antérieure de la structure tandis qu’une atrophie plus globale a été observée dans la MA. De plus, lorsque les deux groupes ont été directement comparés, une atrophie plus prononcée de la partie postérieure a été observée dans le groupe MA versus vsAPP. Le deuxième article de la thèse visait à investiguer l’effet de la vsAPP sur les patrons de connectivité fonctionnelle de l’hippocampe antérieur versus postérieur. Les résultats ont montré deux patrons différents de connectivité fonctionnelle, entre l’hippocampe antérieur versus postérieur et le reste du cerveau, chez les contrôles. De plus, une réduction de la connectivité dans l’hippocampe antérieur a été observée chez le groupe vsAPP, et une connectivité fonctionnelle comparable à celle des contrôles a été trouvée dans l’hippocampe postérieur. Globalement, nos résultats confirment que l’atrophie de l’hippocampe est présente, mais de façon différentielle, dans la MA et la vsAPP. Nos résultats soutiennent également l’hypothèse que les syndromes neurodégénératifs comme la MA et la vsAPP n’impliquent pas seulement des atrophies focales, mais découlent plutôt d’une déconnexion entre diverses régions anatomiques, et que les symptômes cliniques sont causés par cette scission dans les réseaux neuronaux qui supportent des fonctions cognitives comme la mémoire sémantique et épisodique. / The increase in the prevalence of dementia is a major international concern. Unlike normal aging, dementia refers to the progressive weakening of all intellectual functions: memory, attention, judgment, reasoning ability, and the resulting behavioral changes. Globally, it is estimated that 35.6 million people are affected by dementia, and 7.7 million of new cases are reported each year (WHO, 2012). In this context, early detection, prediction and dissociation of these different syndromes are of primary interest, particularly for treatment purposes. Over the past decade, the scientific literature has shown, with the help of neuroimaging tools, an association between the episodic memory impairments observed in patients with Alzheimer's disease (AD) and the hippocampal atrophy found in the majority of these patients (Petersen et al., 2000). However, several studies regarding the semantic variant of primary progressive aphasia (svPPA), previously known as semantic dementia (Gorno- Tempini et al., 2011), find a similar hippocampal atrophy pattern to that found in AD patients (Brambati et al., 2009; Chan et al., 2001; Davies et al., 2004; Desgranges et al., 2007; Galton et al., 2001; Nestor et al., 2006). However, from a cognitive perspective, these patients rather demonstrate a deterioration of semantic memory and do not generally show episodic memory impairments, at least during the beginning of the disease (Gorno-Tempini et al., 2011). It is therefore essential to compare and clarify our knowledge regarding the involvement of the hippocampus in these two pathologies in order to guide their respective clinical diagnoses and available intervention methods. A recent study has shown, in healthy participants, that different parts of the hippocampus are involved in the episodic versus semantic memory networks (La Joie et al., 2014). The anterior part of the hippocampus would be involved in semantic memory, whereas the posterior part of this structure would be associated to episodic memory. Our general hypothesis is that different parts of the hippocampus are affected in both diseases, because of their distinct connections to the two systems supporting episodic and semantic memory, and thus that the anterior part of the hippocampus would be impaired in svPPA whereas the posterior part would be impaired in AD. The first article of the thesis aimed to identify and compare the pattern of cerebral atrophy associated with svPPA and AD through a meta-analysis based on previous anatomical studies, and to further characterize the volume of the hippocampus under an antero-posterior axis in both diseases. The results of the study confirmed the hypothesis that, in addition to the classical signature of cerebral atrophy observed in both diseases, the hippocampus is affected bilaterally in AD and svPPA. In svPPA, however, the atrophy is limited to the anterior part of the structure whereas a more general atrophy was observed in AD. In addition, when both groups were directly compared, a more pronounced posterior atrophy was observed in the AD versus svPPA group. The second article of the thesis aimed to investigate the impact of AD and svPPA on the functional connectivity patterns of the anterior versus posterior hippocampus. The results showed two different patterns of functional connectivity, between the anterior and posterior hippocampus and the rest of the brain, in controls. A reduction in functional connectivity in the anterior hippocampus was observed in svPPA, whereas a comparable functional connectivity pattern to that of controls was observed in the posterior hippocampus. Overall, our results confirm that atrophy of the hippocampus is present, but affects different parts of the structure, in both diseases. Our results also support the hypothesis that neurodegenerative syndromes such as AD and svPPA do not only implicate focal atrophies, but rather derive from a disconnection between various anatomical regions, and that clinical symptoms are caused by this rupture in the neural networks supporting cognitive functions such as semantic and episodic memory.

Le handicap est multifactoriel. Toutes ses composantes sont potentiellement sources d’obstacles et de désavantages. L’originalité de cette thèse est de tenir compte de la complexité de définition du handicap dans l’analyse du recours aux soins de santé primaires. L’objectif ultime des soins de santé primaires est une meilleure santé pour tous, passant par la réduction des exclusions et des inégalités sociales d’accès au système santé. Nous appréhendons le handicap de différentes manières jusqu’à intégrer les trois dimensions d’« une situation de handicap » (dimension fonctionnelle, dimension environnementale, et participation sociale) dans un même modèle explicatif. D’abord, nous analysons la dimension fonctionnelle en considérant les personnes handicapées comme physiquement limitées. Puis, nous investiguons la dimension environnementale par une étude chez les adultes vivant en institution. Enfin, nous adoptons une vision globale du handicap en intégrant simultanément toutes les dimensions par la mesure de capabilités latentes. Le modèle estimé s’approche d’une comparabilité inter-individus révélant, toutes choses égales par ailleurs, les niveaux sur lesquels agir pour pallier les inégalités. Les analyses suggèrent qu’un environnement favorable, sociétal et/ou socioéconomique, pourrait compenser les effets négatifs des limitations et des restrictions cognitives et physiques. Nous concluons sur plusieurs voies possibles afin d’améliorer le recours aux soins primaires : agir sur la dimension environnementale et sur la participation sociale. / Disability is multifactorial. All its components are potential sources of barriers and disadvantages. The originality of this thesis is to take into account the complexity of disability definition to analyze the use of primary health care. The ultimate goal of primary health care is better health for all, reducing exclusion and social inequalities in access to the health care system. We approach disability in different ways, ending with a model that includes the three dimensions of a “disability situation” (functional dimension, environmental dimension and social participation). First we analyze the functional dimension considering people with disabilities as physically limited. Then, we investigate the environmental dimension through analysis among adults living in institutions. Finally, we adopt a global vision of disability that integrates all the dimensions simultaneously through the measures of latent capabilities. The estimated model approximates a fundamental inter-individual comparability and reveals all things being equal, the levels on which to act to overcome inequalities. The analyses suggest that favorable environment, societal and/or socioeconomic could offset the negative impact of the limitations and cognitive and physical restrictions. We conclude on several possible waysto improve the use of primary care: acting on the environmental dimension and acting on social participation.