Le développement de méthodes in vitro fiables et prédictives représente à l’heure actuelle un véritable défi. En effet, la demande en méthodes alternatives à l’expérimentation animale n’a cessé de croître ces dernières années du fait de la mise en place de législations limitant par considérations éthiques l’utilisation de ces modèles in vivo. De plus, ce besoin a été renforcé par le règlement européen REACH (Registration, Evaluation, Authorization and Restriction of Chemicals) imposant aux industriels de valider l’innocuité de nombreuses substances déjà commercialisées. Toutefois, les modèles in vitro classiques consistant en la culture simple de cellules en monocouche dans des boîtes de Petri ne permettent pas de conserver les propriétés initiales de ces cellules et de retranscrire les conditions et l’environnement cellulaire des organes in vivo. Le développement de méthodes alternatives in vitro prédictives s’avèrent donc crucial en particulier pour mimer le fonctionnement de deux organes : l’intestin et le foie. En effet, ces deux organes sont largement impliqués dans les processus d’Absorption, Distribution, Métabolisme et Excrétion (ADME) de la plupart des xénobiotiques ingérés. C’est pour ces raisons que nous avons testé la faisabilité de l’une de ces méthodes in vitro alternative permettant d’associer une barrière intestinale à la culture dynamique de cellules hépatiques au sein de microsystèmes dans le cadre de ce doctorat. Cette coculture est effectuée au sein du dispositif appelé IIDMP (Integrated Insert in a Dynamic Microfluidic Platform). Nous avons décidé de tester d’une part l’influence de la culture dynamique et d’autre part d’éventuelles interactions entre les cellules intestinales et hépatiques sur la fonctionnalité et l’activité métabolique de ces deux types cellulaires. Les résultats obtenus durant ce doctorat ont permis d’atteindre 4 objectifs :- Développer un dispositif fiable en termes de fonctionnalité (fluidique, robustesse…).- Mettre en évidence l’innocuité du dispositif lorsque des cellules de lignée et primaires y étaient cultivées.- Démontrer les avantages de l’utilisation de ce dispositif comparativement à l’utilisation de modèles classiques in vitro, en particulier avec des cellules de lignée.- Démontrer que l’utilisation de ce dispositif permettait de mettre en évidence des phénomènes d’interactions entre cellules intestinales et hépatiques notamment sur l’activité du CYP1A2 des hépatocytes qu’ils soient issus d’une lignée ou de cultures primaires. / The development of reliable and predictive in vitro methods is a real challenge. Indeed, the demand for alternative methods to animal experimentation has been growing in recent years due to the introduction of legislation limiting the use of these models in vivo by ethical considerations. Moreover, this need was amplified by regulations such as the European REACH (Registration, Evaluation, Authorization and Restriction of Chemicals) requiring the safety validation of many substances. However, the conventional in vitro model consisting in a simple cell culture monolayer in Petri dishes does not preserve the initial properties of these cells and does not mimic the conditions of the cellular environment and organs in vivo. The development of alternative in vitro predictive methods is crucial especially to mimic the working of two organs: the intestine and liver. Indeed, these two organs are involved in the process of Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion (ADME) of most xenobiotics ingested.We propose in this thesis to test the feasibility of one of these in vitro alternative methods allowing the association between an intestinal barrier and the dynamic culture of hepatic cells in microsystems in a device called IIDMP (Integrated Dynamic Insert in a Microfluidic Platform). We tested the influence of the flow of culture and possible interactions between intestinal and liver cells on the function and metabolic activity of these two cell types.Then, we demonstrated that : - This device is reliable in terms of global functionality (fluid, robustness ...).- This device did not injury the integrity of the cell line and primary cells.- The use of this device has many advantages when compared with the use of conventional in vitro models, especially with cells line.- The use of this device highlights phenomena of interaction between hepatic and intestinal cells as an increase of the CYP1A2 activity of HepG2 C3A and human primary hepatocytes.

Le virus de l’hépatite C (VHC) est l’un des principaux facteurs étiologiques du carcinome hépatocellulaire. Le traitement des hépatites virales C a été récemment amélioré grâce à une trithérapie (interféron, ribavirine et anti-protéase virale). Néanmoins l’importance des effets secondaires et l’émergence de mutants résistants nécessitent de découvrir de nouveaux antiviraux. Dans ce contexte, notre équipe a récemment découvert que les phosphatidylinositol 4-kinases de type III (PI4KIIIα et PI4KIIIβ) étaient indispensables à la propagation du virus dans une lignée hépatique humaine, et ce, à 2 étapes de son cycle biologique : l’entrée et la réplication. L’objectif du présent travail était de poursuivre la validation de ces nouvelles cibles thérapeutiques potentielles, en approfondissant nos connaissances sur la dépendance du virus à l’égard de ces kinases au cours de son entrée. Pour cela, nous avons utilisé le modèle des hépatocytes humains primaires, système in vitro plus proche du contexte physiologique que les modèles utilisés jusqu’à présent et qui étaient basés sur l’exploitation de lignées. Deux axes ont été développés : Vérification de l’importance de l’activité kinase des PI4KIIIs au cours de l’entrée du VHC dans les hépatocytes humains primaires, à travers une approche chimique ; Validation de l’implication de ces kinases et de leur activité enzymatique au cours de l’entrée virale grâce à une approche génétique basée sur l’ARN interférence et la restauration de phénotype. En parallèle, nous avons étudié l’expression de PI4KIIIα au cours de pathologies hépatiques. Nos résultats suggèrent une implication de PI4KIIIα au cours de l’entrée du VHC dans les hépatocytes humains primaires, mais restent à confirmer quant à l’implication de PI4KIIIβ. Par ailleurs, l’analyse de l’expression de PI4KIIIα dans le carcinome hépatocellulaire (CHC) conduit à proposer cette kinase comme un nouveau marqueur moléculaire, qui pourrait améliorer les modèles de pronostic déjà établis et pourrait conduire au développement de nouvelles approches thérapeutiques pour les patients atteints d’un CHC, quelque soit l’étiologie. / Hepatitis C virus (HCV) is one of the leading causes of hepatocellular carcinoma. Therapeutic treatment against the virus has been recently improved by a tritherapy including pegylated interferon, ribavirin and antiviral protease. Nevertheless, the importance of side effects and the emergence of resistant mutants require the development of new antivirals. In this context, our team has recently discovered that Type III phosphatidylinositol 4-kinases (PI4KIIIα and PI4KIIIβ) are essential for the propagation of the virus in a human hepatic cell line at the entry and replication steps. To further characterize these potential therapeutic targets, we investigate the implication of these kinases during the HCV entry, using primary human hepatocytes, a model closer to the in vivo conditions. Two lines of research were developed: Verification of the importance of the kinase activity of PI4KIIIs during HCV entry in primary human hepatocytes, through a chemical approach; Validation of the involvement of these kinases and their enzymatic activity during viral entry through a genetic approach based on RNA interference and phenotype rescue. In parallel, we studied the expression of PI4KIIIα in liver diseases. Our results suggest the involvement of PI4KIIIα in HCV entry; the involvement of PI4KIIIIβ needs to be confirmed. The analysis of PI4KIIIα expression in hepatocellular carcinoma led us to propose this kinase as a new molecular marker, which could improve the already established prognosis models and could lead to the development of new therapeutic approaches.

La relation entre l’Union européenne et la Suisse est celle d’une ambivalenceentre l’intériorité et l’extériorité de la Suisse par rapport à l’Union européenne, tension querend prégnant l’effet de l’écoulement du temps. Une analyse de l’interaction entre lesubjectivisme et l’objectivisme caractérisant cette relation permet d’expliquer juridiquementcette tension, et de qualifier le développement de la relation Suisse-UE. Il existe entrel’Union européenne et la Suisse un phénomène d’objectivisation du droit, profondément liéà l’utilisation du droit de l’Union européenne pour fonder les règles applicables. Cephénomène se prolonge au niveau institutionnel : les négociations en cours visent àrenforcer l’homogénéité du droit de la relation Suisse-UE sur le droit de l’UE. Pourtant, cephénomène d’objectivisation se heurte à certaines limites : l’ensemble formé entre l’Unioneuropéenne et la Suisse ne peut prétendre qu’à un développement intrinsèquement limité,parce qu’il ne bénéficie pas d’une « idée d’oeuvre » propre, mais emprunte celle del’Union européenne. La tension résultant entre le maintien dans le temps d’un phénomèned’objectivisation et les limites inhérentes de l’objectivité possible, semble alors être lamanifestation de la liberté politique, qui se pose dans un ensemble qui se construit, sanspouvoir se déployer dans la mesure du commun. / The relationship between Switzerland and the European Union can bedescribed as a tension between the interiority and the exteriority of the former to the latter.This ambivalence is emphasised by the effect of the passage of time. The interactionbetween objectivism and subjectivism can explain both the legal analysis of this tension asthe evolution of the relationship. One can point to the existence of a legal objectivizationphenomenon linked to the use of European Union law in order to determine the applicablelaw between the two parties. This phenomenon extends to the institutional part of therelationship as well: the ongoing negotiations are to strengthen the homogeneity of the lawapplied in the EU-Switzerland relationship by aligning it on European Union law. However,the evolution of this objectivization phenomenon is limited. The evolution of thegroup/ensemble formed by the European Union and Switzerland has an innate boundaryas it is lacking its own “idée d’oeuvre”, thus following that of the European Union. Thetension between the ongoing objectivization phenomenon and its innate limits seems toreflect the issue of political liberty. As the group/ensemble is still evolving and raisespolitically related issues, political liberty cannot unfold.

L’apprentissage donne souvent l’impression d’être un processus long et difficile, notamment quand il fait penser à l’école et à la difficulté que tout le monde a déjà ressentie pour maintenir sa motivation pour telle ou telle matière. Pourtant, il y a des choses que l’on apprend sans enseignement. Par exemple, apprendre à parler sa langue maternelle se fait naturellement sans effort conscient. Les connaissances primaires et secondaires sont une façon de distinguer ce qui est facile ou difficile à apprendre. Les connaissances primaires sont celles pour lesquelles nos mécanismes cognitifs auraient évolué, permettant une acquisition sans effort, intuitive et rapide alors que les connaissances secondaires sont apparues récemment : ce sont celles pour lesquelles nous n’aurions pas eu le temps d’évoluer et dont l’acquisition serait longue et coûteuse. Les écoles se focalisent essentiellement sur ce deuxième type de connaissances. Leur défi est de permettre ces apprentissages longs et coûteux, et, pour cela, de maintenir la motivation des apprenants. Une piste de recherche s’appuie sur le fait que les connaissances secondaires sont construites sur la base des connaissances primaires. En effet, personne n’est capable d’enseigner « initialement » une langue maternelle alors que l’apprentissage des langues étrangères s’appuie sur cette première langue. Le présent travail explore le caractère motivant et peu coûteux des connaissances primaires pour faciliter l’apprentissage de la logique en tant que connaissance secondaire. En modifiant la présentation de problèmes logiques avec des habillages liés aux connaissances primaires (e.g., nourriture et caractéristiques d’animaux) ou secondaires (e.g., règles de grammaire, mathématiques), huit premières expériences ont permis de mettre en avant les effets positifs des connaissances primaires que le contenu soit familier ou non. Les résultats montrent que les connaissances primaires favorisent la performance, l’investissement émotionnel, la confiance dans les réponses et diminuent la charge cognitive perçue. Quant aux connaissances secondaires, elles semblent miner la motivation des participants et générer une sensation de conflit parasite. De plus, présenter des problèmes avec un habillage de connaissances primaires en premier permettrait de réduire les effets délétères des connaissances secondaires présentées ensuite et aurait un impact positif global. Trois autres expériences ont alors mis ces résultats à l’épreuve de tâches d’apprentissage afin de proposer une approche qui favorise l’engagement des apprenants et leur apprentissage. Ces découvertes tendent à montrer que les recherches sur l’apprentissage bénéficieraient à prendre en considération les connaissances primaires plutôt que de les négliger car elles sont « déjà apprises ». / Learning often gives the impression of being a long and difficult process, especially when it reminds us of school and the difficulty that everyone has already experienced in maintaining motivation for a particular subject. Yet there are things we learn without teaching. For example, learning to speak one’s mother tongue is a natural process without conscious effort. Primary and secondary knowledge is a way of distinguishing what is easy or difficult to learn. Primary knowledge is the knowledge for which our cognitive mechanisms have evolved, allowing effortless, intuitive and rapid acquisition, whereas secondary knowledge has recently emerged: it is the knowledge for which we would not have had time to evolve and for which acquisition would be long and costly. Schools focus mainly on this second type of knowledge. Their challenge is to enable this lengthy and costly learning, and to do so, to maintain the motivation of learners. A research path is based on the fact that secondary knowledge is built on the basis of primary knowledge. Indeed, no one is able to teach a mother tongue “initially”, whereas foreign language learning is based on that first language. This work explores the motivational and inexpensive nature of primary knowledge to facilitate the learning of logic as secondary knowledge. By varying the content of logical problems with primary (e.g., food and animals’ features) or secondary knowledge (e.g., grammar rules, mathematics), the first eight experiments highlighted the positive effects of primary knowledge, whether or not the content was familiar. The results showed that primary knowledge promoted performance, emotional investment, confidence in responses and decreased perceived cognitive load. Secondary knowledge seemed to undermine participants’ motivation and generated a feeling of parasitic conflict. In addition, presenting primary knowledge content first reduced the deleterious effects of secondary knowledge presented second and would have an overall positive impact. Three other experiments then tested these results on learning tasks in order to propose an approach that fosters learners’ engagement and learning. These findings tend to show that research about learning would benefit from taking primary knowledge into account rather than neglecting it because it is “already learned”.

L’augmentation de la prévalence des démences est un problème majeur d’intérêt international. À la différence du vieillissement normal, la démence désigne l’affaiblissement progressif de l’ensemble des fonctions intellectuelles : mémoire, attention, jugement, capacité de raisonnement et les perturbations de conduite qui en résultent. Mondialement, on estime que 35,6 millions de personnes sont atteintes de démence et on dénombre 7,7 millions de nouveaux cas chaque année (WHO, 2012). Dans ce contexte, la détection précoce, prédiction et dissociation des différents syndromes démentiels sont d’un intérêt primordial, en particulier à des fins de traitement. Au cours de la dernière décennie, la littérature scientifique a montré, grâce à l’apport des outils de neuroimagerie, une association entre les troubles de la mémoire épisodique observés chez les patients atteints de maladie d’Alzheimer (MA) et l’atrophie hippocampique qu’on retrouve également chez la majorité d’entre eux (Petersen et al., 2000). Toutefois, plusieurs études portant sur la variante sémantique de l’aphasie primaire progressive (vsAPP), anciennement appelée la démence sémantique (Gorno-Tempini et al., 2011), retrouvent un patron d’atrophie semblable à celui retrouvé dans la MA en ce qui concerne l’hippocampe (Chan et al., 2001; Davies, Graham, Xuereb, Williams, & Hodges, 2004; Duval et al., 2012; Galton et al., 2001; Gorno-Tempini et al., 2004; Hornberger & Piguet, 2012; Nestor, Fryer, & Hodges, 2006; Pleizier et al., 2012; Schroeter & Neumann, 2011). Or, au niveau cognitif, ces patients démontrent plutôt une détérioration de la mémoire sémantique et n’ont généralement pas de trouble majeur au niveau de la mémoire épisodique, du moins durant les premières phases de la maladie (Gorno-Tempini et al., 2011). Il s’avère donc primordial de comparer et de préciser nos connaissances par rapport à l’implication de l’hippocampe dans ces deux pathologies afin d’orienter leurs diagnostics cliniques respectifs et de mieux diriger les méthodes d’intervention disponibles. Une étude récente a montré, chez des participants en santé, que des parties différentes de l’hippocampe sont impliquées dans le réseau de la mémoire épisodique comparativement à celui de la mémoire sémantique (La Joie et al., 2014). La partie antérieure de l’hippocampe serait impliquée dans la mémoire sémantique, tandis que la partie postérieure de cette structure serait plutôt associée à la mémoire épisodique. Notre hypothèse générale est donc que des parties différentes de l’hippocampe sont touchées dans les deux maladies en raison de leurs connexions distinctes avec les deux systèmes soutenant la mémoire épisodique et sémantique respectivement, et qu’ainsi la partie antérieure de l’hippocampe est plus touchée dans la vsAPP et la partie postérieure est plus touchée dans la MA. Le premier article de la thèse visait à identifier et comparer le patron d’atrophie cérébrale associé à la vsAPP et la MA à travers une méta-analyse basée sur des études anatomiques antérieures, et à caractériser plus précisément le volume de l’hippocampe sous un axe antéro-postérieur dans les deux maladies. Les résultats de l’étude ont confirmé la signature d’atrophie cérébrale classique observée dans les deux maladies, mais également l’hypothèse que l’hippocampe est touché de façon bilatérale dans la MA et la vsAPP. Par contre, dans la vsAPP, l’atrophie est limitée à la partie antérieure de la structure tandis qu’une atrophie plus globale a été observée dans la MA. De plus, lorsque les deux groupes ont été directement comparés, une atrophie plus prononcée de la partie postérieure a été observée dans le groupe MA versus vsAPP. Le deuxième article de la thèse visait à investiguer l’effet de la vsAPP sur les patrons de connectivité fonctionnelle de l’hippocampe antérieur versus postérieur. Les résultats ont montré deux patrons différents de connectivité fonctionnelle, entre l’hippocampe antérieur versus postérieur et le reste du cerveau, chez les contrôles. De plus, une réduction de la connectivité dans l’hippocampe antérieur a été observée chez le groupe vsAPP, et une connectivité fonctionnelle comparable à celle des contrôles a été trouvée dans l’hippocampe postérieur. Globalement, nos résultats confirment que l’atrophie de l’hippocampe est présente, mais de façon différentielle, dans la MA et la vsAPP. Nos résultats soutiennent également l’hypothèse que les syndromes neurodégénératifs comme la MA et la vsAPP n’impliquent pas seulement des atrophies focales, mais découlent plutôt d’une déconnexion entre diverses régions anatomiques, et que les symptômes cliniques sont causés par cette scission dans les réseaux neuronaux qui supportent des fonctions cognitives comme la mémoire sémantique et épisodique. / The increase in the prevalence of dementia is a major international concern. Unlike normal aging, dementia refers to the progressive weakening of all intellectual functions: memory, attention, judgment, reasoning ability, and the resulting behavioral changes. Globally, it is estimated that 35.6 million people are affected by dementia, and 7.7 million of new cases are reported each year (WHO, 2012). In this context, early detection, prediction and dissociation of these different syndromes are of primary interest, particularly for treatment purposes. Over the past decade, the scientific literature has shown, with the help of neuroimaging tools, an association between the episodic memory impairments observed in patients with Alzheimer's disease (AD) and the hippocampal atrophy found in the majority of these patients (Petersen et al., 2000). However, several studies regarding the semantic variant of primary progressive aphasia (svPPA), previously known as semantic dementia (Gorno- Tempini et al., 2011), find a similar hippocampal atrophy pattern to that found in AD patients (Brambati et al., 2009; Chan et al., 2001; Davies et al., 2004; Desgranges et al., 2007; Galton et al., 2001; Nestor et al., 2006). However, from a cognitive perspective, these patients rather demonstrate a deterioration of semantic memory and do not generally show episodic memory impairments, at least during the beginning of the disease (Gorno-Tempini et al., 2011). It is therefore essential to compare and clarify our knowledge regarding the involvement of the hippocampus in these two pathologies in order to guide their respective clinical diagnoses and available intervention methods. A recent study has shown, in healthy participants, that different parts of the hippocampus are involved in the episodic versus semantic memory networks (La Joie et al., 2014). The anterior part of the hippocampus would be involved in semantic memory, whereas the posterior part of this structure would be associated to episodic memory. Our general hypothesis is that different parts of the hippocampus are affected in both diseases, because of their distinct connections to the two systems supporting episodic and semantic memory, and thus that the anterior part of the hippocampus would be impaired in svPPA whereas the posterior part would be impaired in AD. The first article of the thesis aimed to identify and compare the pattern of cerebral atrophy associated with svPPA and AD through a meta-analysis based on previous anatomical studies, and to further characterize the volume of the hippocampus under an antero-posterior axis in both diseases. The results of the study confirmed the hypothesis that, in addition to the classical signature of cerebral atrophy observed in both diseases, the hippocampus is affected bilaterally in AD and svPPA. In svPPA, however, the atrophy is limited to the anterior part of the structure whereas a more general atrophy was observed in AD. In addition, when both groups were directly compared, a more pronounced posterior atrophy was observed in the AD versus svPPA group. The second article of the thesis aimed to investigate the impact of AD and svPPA on the functional connectivity patterns of the anterior versus posterior hippocampus. The results showed two different patterns of functional connectivity, between the anterior and posterior hippocampus and the rest of the brain, in controls. A reduction in functional connectivity in the anterior hippocampus was observed in svPPA, whereas a comparable functional connectivity pattern to that of controls was observed in the posterior hippocampus. Overall, our results confirm that atrophy of the hippocampus is present, but affects different parts of the structure, in both diseases. Our results also support the hypothesis that neurodegenerative syndromes such as AD and svPPA do not only implicate focal atrophies, but rather derive from a disconnection between various anatomical regions, and that clinical symptoms are caused by this rupture in the neural networks supporting cognitive functions such as semantic and episodic memory.

Le handicap est multifactoriel. Toutes ses composantes sont potentiellement sources d’obstacles et de désavantages. L’originalité de cette thèse est de tenir compte de la complexité de définition du handicap dans l’analyse du recours aux soins de santé primaires. L’objectif ultime des soins de santé primaires est une meilleure santé pour tous, passant par la réduction des exclusions et des inégalités sociales d’accès au système santé. Nous appréhendons le handicap de différentes manières jusqu’à intégrer les trois dimensions d’« une situation de handicap » (dimension fonctionnelle, dimension environnementale, et participation sociale) dans un même modèle explicatif. D’abord, nous analysons la dimension fonctionnelle en considérant les personnes handicapées comme physiquement limitées. Puis, nous investiguons la dimension environnementale par une étude chez les adultes vivant en institution. Enfin, nous adoptons une vision globale du handicap en intégrant simultanément toutes les dimensions par la mesure de capabilités latentes. Le modèle estimé s’approche d’une comparabilité inter-individus révélant, toutes choses égales par ailleurs, les niveaux sur lesquels agir pour pallier les inégalités. Les analyses suggèrent qu’un environnement favorable, sociétal et/ou socioéconomique, pourrait compenser les effets négatifs des limitations et des restrictions cognitives et physiques. Nous concluons sur plusieurs voies possibles afin d’améliorer le recours aux soins primaires : agir sur la dimension environnementale et sur la participation sociale. / Disability is multifactorial. All its components are potential sources of barriers and disadvantages. The originality of this thesis is to take into account the complexity of disability definition to analyze the use of primary health care. The ultimate goal of primary health care is better health for all, reducing exclusion and social inequalities in access to the health care system. We approach disability in different ways, ending with a model that includes the three dimensions of a “disability situation” (functional dimension, environmental dimension and social participation). First we analyze the functional dimension considering people with disabilities as physically limited. Then, we investigate the environmental dimension through analysis among adults living in institutions. Finally, we adopt a global vision of disability that integrates all the dimensions simultaneously through the measures of latent capabilities. The estimated model approximates a fundamental inter-individual comparability and reveals all things being equal, the levels on which to act to overcome inequalities. The analyses suggest that favorable environment, societal and/or socioeconomic could offset the negative impact of the limitations and cognitive and physical restrictions. We conclude on several possible waysto improve the use of primary care: acting on the environmental dimension and acting on social participation.

Comment le cerveau intègre-t-il toutes les informations sensorielles qu'il reçoit en une perception cohérente de l'environnement ? Cette intrigante et importante question en neuroscience n’est pas élucidée et a inspiré ce travail de thèse. Plus précisément, mon objectif a été d’étudier les modifications cérébrales induites par l’apprentissage d’une association entre un son et une odeur. Inhabituelle chez l’homme, hormis dans l’alimentation, cette association est pourtant fréquente chez l’animal, pour la détection de prédateurs par exemple. Mais sons et odeurs permettent surtout d'étudier les mécanismes cérébraux nécessaires à l'association entre deux sens très différents : le système auditif traite l’information en temps réel tandis que le système olfactif est lent et rythmé par la respiration. Ce travail de thèse était centré autour de la question suivante : comment le cerveau traite-t-il les interactions multisensorielles audio-olfactives ? En enregistrant l’activité de potentiel de champs local de plusieurs structures cérébrales chez des rats en train d’apprendre cette association, nous avons pu mettre en évidence un potentiel rôle des oscillations neuronales béta (15-35 Hz), dans le traitement et la mise en mémoire des différentes informations sensorielles. Ces oscillations représenteraient un lien fonctionnel entre aires cérébrales distantes, permettant l’intégration et l’association d'informations de natures très différentes. / Multisensory interactions are constantly present in our everyday life and allow a unified representation of environment. Cross modal integration is often studied in multisensory associative brain regions, but recent findings suggest that most of the brain could be multisensory. But at this time, we still don’t know how the brain deals with information from different sensory systems. In this project, we want to understand whether the establishment of neuronal oscillations can functionally connect sensory regions and take part of the multisensory integration, and how this connection is built up by learning. For this, we examine changes in the cortical network involved in the acquisition of a multisensory association between a sound and an odor in rats through the analysis of the local field potentials’ oscillations The originality of the project is to sample a large network of brain structures including primary sensory cortex (primary auditory cortex, olfactory bulb) and multimodal areas towards which converge these two senses: the piriform and perirhinal cortices. We have developed a behavioral GO/NO GO test in which the rat must combine simultaneous auditory and olfactory informations to succeed. Data and brain signals obtained in this task suggest that the power of oscillations in beta frequency band within the olfactory areas and the coherences of oscillations between these areas are modified by the multisensory learning.

Objectif : identifier de nouvelles formes d’organisation et adaptations à développer en soins primaires pour améliorer la prise en charge des personnes sans chez-soi (PSCS).Méthode : recherche mixte. une première phase a exploré les ressentis des médecins généralistes (MG) sur leur place dans la prise en charge des PSCS. La seconde phase a consisté à décrire, par une revue de la littérature, les principales composantes des programmes de soins primaires prenant en charge les PSCS, et identifier les plus pertinentes. La dernière phase a exploré le vécu et les représentations des PSCS vis-à-vis des soins premiers.Résultats : les médecins généralistes relevaient la complexité des prises en charge et le besoin d’une coordination médico-psycho-sociale renforcée. Dans la littérature, la quasi-totalité des programmes prenant en charge les personnes sans chez-soi privilégiaient cette approche pluridisciplinaire coordonnée. Les caractéristiques associées à des impacts positifs pour les PSCS étaient : la spécialisation dans leur prise en charge, l’accompagnement, les approches multidisciplinaires, l’implication d’infirmières dans la prise en charge, l’intégration de services d’aide sociale, et l’engagement dans la santé communautaire. Les entretiens auprès des PSCS ont relevé l’importance des attentes relationnelles : plus qu’une réponse médicale, ils souhaitent être écoutés, considérés et compris.Conclusion : les programmes de soins primaires souhaitant prendre en charge PSCS devraient privilégier une approche pluridisciplinaire et décloisonnée des soins de santé physique, mentale, et de la prise en charge sociale de ces patients, en privilégiant une approche centrée-patient. / Aim: to identify new forms of organization and adaptations to develop in primary care to improve the care of Homeless People (HP).Method: research by mixed methods. In the first phase we explored the views of general practitioners (GPs) about how they can provide care to HP. In the second phase we led a literature review, to describe the main characteristics of the primary care programs that take care of homeless people, and to identify which could be most relevant. In the third phase, we explored the experience and views of HP about primary care.Results: GPs expressed the need to develop medical and psychosocial approach with closer relation with social workers. In the litterature, almost all homelessness programs developed a multidisciplinary approach and / or offered co-located mental health, physical health and social services. Some characteristics were associated with significant positive outcomes: tailored primary care organizations, clinic orientation, multidisciplinary team-based models which included primary care physicians and clinic nurses, integration of social support, and engagement in the community’s health. The interviews with HP showed central relational expectations of HP for their general practitioner. More than a medical response, they expected to be listened to, considered and understood.Conclusion: Primary care programs that wish to better care for HP should develop a multidisciplinary, medico-psycho-social approach. The patient-centered approach appears warranted to improve the care experience of these patients.

La connaissance des sources des particules dans le milieu ambiant est devenue une préoccupation majeure depuis que leur impact sur la santé est avéré. Ainsi, une connaissance détaillée de la nature des fines particules (PM) et de leurs sources, devient nécessaire pour quantifier l’importance des émissions sur la masse totale en PM. Dans ce contexte, l’objectif de ce travail est de mieux connaître la composition chimique et les sources de l’aérosol organique. Les travaux réalisés s’intègrent dans le cadre du projet MEGAPOLI. Deux campagnes ont été conduites en région parisienne en été et en hiver sur deux sites urbain (LHVP) et suburbain (SIRTA). Une caractérisation chimique des PM2.5 a été effectuée. La contribution des sources primaires des PM2.5 fut calculée par modélisation CMB et les résultats furent par la suite intercomparés à ceux obtenus par les approches AMS/PMF et radiocarbone 14C. L’analyse CMB montra qu’en hiver, les principales sources contributrices sont les sources primaires, dominées par les émissions véhiculaires et la combustion de la biomasse. En été, les concentrations de PM2.5 sont gouvernées par les espèces secondaires. D’après l’approche basée sur les marqueurs organiques secondaires, le SOA biogénique traditionnel contribue faiblement à la masse de PM2.5. La comparaison des deux approches CMB et AMS-PMF a montré qu’en hiver, les différences ont été observées pour les deux sources majeures d’aérosol organique : combustion de biomasse et source véhiculaire. En été, les différences obtenues sont moins marquées. Les comparaisons des résultats de modélisation CMB avec les mesures de 14C, approche totalement indépendante, montrèrent un bon accord. / Knowing the sources of airborne fine particulate matter in ambient area became a major concern since their adverse effects on health were. Then, knowing in detail the nature and the sources of the fine particles (PM) is necessary to quantify the relative importance of the emissions on the total PM concentration. In this context, the main objective is to better know the chemical composition and the sources of the organic aerosol. This works is integrated within the MEGAPOLI framework. Two intensive campaigns were led in Paris region in summer and in winter at an urban (LHVP) and a suburban (SIRTA) sites. During the both sampling campaigns, a complete PM2.5 chemical characterization was made. The contributions of the PM2.5 primary sources were calculated by CMB modelling and the results were intercompared with those obtained by the AMS/PMF and the radiocarbon 14C approaches. The CMB analysis showed that in winter, the main contributing sources were primary, dominated by vehicular exhaust and biomass burning. In summer, the PM2.5 ambient concentrations were mainly governed by secondary species. According to the approach based on the secondary organic markers, the traditional biogenic SOA contribution to the PM2.5 mass was. The both CMB and AMS-PMF approaches comparison showed that in winter, the differences were particularly observed for both major organic aerosol sources: biomass burning and vehicular exhaust. In summer, the differences between both approaches were less visible. The comparisons of the CMB modeling approach results with the radiocarbon 14C measurements, a totally independent approach, show a very good agreement between both approaches

L’identification de biomarqueurs des maladies mentales telles que l’autisme, la schizophrénie ou la maladie d’Alzheimer, est d’une importance capitale non seulement pour établir un diagnostic objectif, mais aussi pour suivre l’effet des traitements. La création et le maintien de fonctions neuronales sub-cellulaires, telle que la plasticité synaptique, sont fortement dépendants du transport intraneuronal, essentiel pour acheminer d’importants composants à des positions spécifiques. Un transport actif défaillant semble être partiellement responsable d’anomalies de la plasticité synaptique et de la morphologie neuronale présentes dans de nombreuses maladies neuropsychiatriques. Cette thèse décrit (i) la mise au point d’une méthode de quantification du transport intraneuronal reposant sur le suivi de nanoparticules de diamants fluorescents (fNDs); (ii) l’application de cette technique simple et faiblement invasive à l’analyse fonctionnelle de variants génétiques associés à des maladies neuropsychiatriques. Ce manuscrit comporte quatre chapitres. Le premier détaille l’architecture polygénique complexe des maladies mentales et démontre la pertinence d’étudier le transport intraneuronal. Les deuxième et troisième chapitres sont dédiés à la méthode et détaillent les stratégies d’internalisation des fNDs, les outils de quantification du transport intraneuronal et la validation de la technique. La forte brillance, la photo-stabilité parfaite et l’absence de toxicité cellulaire font des fNDs un outil de choix pour étudier la dynamique du transport intraneuronal sur une durée d’observation de plusieurs heures avec une haute résolution spatiotemporelle et une bonne puissance statistique. Enfin, dans le quatrième chapitre, nous appliquons cette nouvelle méthode d’analyse fonctionnelle pour étudier l’effet de variants génétiques associés à l’autisme et à la schizophrénie. Pour cela, nous utilisons des lignées de souris transgéniques ayant une faible surexpression des gènes MARK1 et SLC25A12, ainsi que des AAV-shRNA pour induire une haplo-insuffisance du gène AUTS2. Notre méthode de diagnostic moléculaire s’avère suffisamment sensible pour déceler des variations fines de la dynamique du transport intraneuronal, ouvrant la voie à de futurs développements en nanomédecine translationnelle. / The identification of molecular biomarkers of brain diseases as diverse as autism, schizophrenia and Alzheimer’s disease, is of crucial importance not only for an objective diagnosis but also to monitor response to treatments. The establishment and maintenance of sub-cellular neuronal functions, such as synaptic plasticity, are highly dependent on intracellular transport, which is essential to deliver important materials to specific locations. Abnormalities in such active transport are thought to be partly responsible for synaptic plasticity and neuronal morphology impairment found in many neuropsychiatric and neurodegenerative diseases. This thesis reports (i) the development of a quantification technic of intraneuronal transport based on fluorescent nanodiamonds (fNDs) tracking; (ii) the application of this simple and minimally invasive approach to the functional analysis of neuropsychiatric disease-related genetic variants.This manuscript falls into four chapters. The first one details the complex polygenic architecture of mental disorders and demonstrates the disease relevance of monitoring the intraneuronal transport. The second and the third chapters are dedicated to the nanodiamond-tracking assay and describe the fNDs internalisation strategies, the spatiotemporal quantitative readouts and the validation of the technic. The high brightness, the perfect photostability and the absence of cytotoxicity make fNDs a tool of choice to perform high throughput long-term bioimaging at high spatiotemporal resolution. Finally, in the fourth chapter, we apply this new functional analysis method to study the effect of genetic variants associated to autism and schizophrenia. We established transgenic mouse lines in which MARK1 and SLC25A12 genes were slightly overexpressed, and AAV-shRNA to induce AUTS2 gene haploinsufficiency. Our molecular diagnosis assay proves sufficiently sensitive to detect fine changes in intraneuronal transport dynamic, paving the way for future development in translational nanomedicine.