L'insuffisance cardiaque (IC) est une maladie dont la prévalence est élevée, cette prévalence augmente avec l'âge. La découverte de la maladie se fait le plus souvent lors d'un épisode de décompensation (ou insuffisance) cardiaque aiguë (ICA). L'ICA est très fréquente chez les sujets âgés et est caractérisée par des difficultés diagnostiques quand le patient est admis avec une dyspnée aiguë. L'apport de biomarqueurs plasmatiques tels que le BNP ou le NT-proBNP a été majeur pour le diagnostic de l'ICA. La décompensation cardiaque aiguë est suivie d'un taux de réhospitalisations et d'une mortalité très élevés. Les objectifs de la thèse était 1- de préciser l'épidémiologie de l'ICA en France lors d'un observatoire d'une journée des hospitalisations pour ICA dans 170 hôpitaux français (OFICA), 2- d'identifier la puissance diagnostiques et pronostiques des peptides natriurétiques lors de l'ICA, 3-de définir l'importance des modifications post-transcriptionnelles de ces PNs lors de l'ICA, 4- de rechercher de nouveaux biomarqueurs.La comparaison des propriétés diagnostiques et pronostiques des peptides natriurétiques révèle que les 4 peptides natriurétiques commercialement accessibles (BNP, NT-proBNP, proBNP et MR-proANP) ont des qualités diagnostiques et pronostiques globalement très similaires. Néanmoins, proBNP et BNP semblent meilleurs pour le diagnostic tandis que MR-proANP apparaît meilleur pour son association avec la mortalité à 5 ans.Parmi les modifications post-transcriptionnelles du BNP, nous avons étudié l'impact de la glycosylation du pro-BNP. La O glycosylation en 71 inactive proBNP, qui est libéré hors de la cellule sans action préalable des enzymes de « cleavage » la corine ou la furine. En revanche, le proBNP non-glycosylé est scindé en BNP et NT-proBNP par la corine ou la furine. Nous avons pu montrer que la non-glycosylation du proBNP et l'activation de la furine étaient deux mécanismes très importants d'accélération de la production de peptides natriurétiques lors de l'ICA. On a pu également montrer que la production du NT-proBNP était beaucoup plus liée au niveau glycosylation du proBNP que ne l'est la production de BNP. Ainsi, nos résultats suggèrent fortement d'utiliser le NT-proBNP pour toute étude future souhaitant explorer le concept de « biomarker-guided therapy » dans l'ICA.Pour la recherche de nouveaux biomarqueurs, nous avons exploré 1-la concentration plasmatique de 5 microRNAs (miR-l/-21/-23/-126/-423-5p), chez des patients avec dyspnée aiguë. Aucun de ces miR n'a de valeur diagnostique, en revanche, le miR-423-5p apparaît être un marqueur pronostique de réhospitalisation à un an ; 2-les conséquences de la congestion cardiaque sur le foie. Les marqueurs hépatiques étudiés étaient la phosphatase alcaline et les transaminases : les marqueurs de la cholestase étaient associés à une congestion hépatique tandis que ceux de la nécrose cellulaires (transaminases) étaient liés à l'hypotension artérielle et au bas débit cardiaque. L'augmentation des transaminases a été associée à divers critères dont une surmortalité à court terme / Heart failure (HF) is highly prevalent disease, and prevalence increases with age. HF is generally discovered on presentation of an acute episode of decompensation (or insufficiency). Acute decompensated heart failure (ADHF) is very frequent in elderly subjects and is difficult to diagnose when the patient is admitted with acute dyspnoea. The advent of plasma biomarkers, such as BNP or NT-proBNP represents a major advancement in the diagnostic of ADHF. ADHF leads to high rates of re-admission and mortality. The objectives of this doctoral thesis were: (1) to describe the epidemiology of ADHF in France in a one-day observational study of admissions for ADHF in 170 French hospitals; (2) to evaluate the prognostic and diagnostic value of natriuretic peptides (NPs) in ADHF; (3) to describe the extent of post-transcriptional modifications in these NPs in ADHF; and (4) to search for new biomarkers.The comparison of the prognostic and diagnostic properties of NPs showed that the 4 commercially available NPs (namely BNP, NT-proBNP, proBNP and MR-proANP) overall have very similar prognostic and diagnostic abilities. However, proBNP and BNP seem to be more useful for diagnosis, while MR-proANP appears to be better for the association with 5-year mortality.Amongthe post-transcriptional modifications of BNP, we studied the impact of glycosylation of pro¬BNP. Threonin 71 0-glycosylation prevents cleavage of proBNP into BNP and NT-proBNP, resulting in the release of proBNP from the cell without being cleaved. Conversely, non-glycosylated proBNP is cleaved into BNP and NT-proBNP by corin or furin. We showed that non-glycosylation of proBNP and activation of furin are two important mechanisms in the acceleration of production of NPs during ADHF. We also showed that production of NT-proBNP was more closely linked to the rate of glycosylation of proBNP than to the production of BNP. Thus, our results strongly suggest that NT-proBNP should be used in future studies exploring the concept of "biomarker-guided therapy" in ADHF.To investigate new biomarkers, we explored plasma concentrations of 5 microRNAs (miR-l/-21/-23/-126/-423-5p), in patients with acute dyspnoea. None of these microRNAs were shown to have any diagnostic value. Conversely, miR-423-5p appears to be a prognostic marker for re-admission at 1 year. Secondly, we investigated the consequences of cardiac congestion on the liver. The hepatic markers studied were alkaline phosphatise and transaminases. Markers of cholestasis were associated with hepatic congestive while markers of cellular necrosis (transaminases) were related to arterial hypertension and low cardiac output. An increase in transaminases was associated with various criteria of excess mortality in the short term

Les troubles de l’humeur sont des troubles psychiatriques fréquents et constituent un ensemble hétérogène caractérisés par un fardeau personnel, sanitaire et social considérable. Le pronostic de ces troubles est aggravé par un risque suicidaire accru, la présence de comorbidités psychiatriques et somatiques. Dans une démarche préventive, il parait essentiel d’identifier des facteurs biologiques ou psychologiques pouvant prédire l’aggravation du pronostic de ces troubles. Cette thèse porte sur des éléments majeurs du pronostic des deux principaux troubles de l’humeur à savoir, le trouble dépressif caractérisé et le trouble bipolaire. Dans un premier temps, nous avons tenté d’identifier un biomarqueur du risque suicidaire chez les patients dépressifs à partir d’une approche gène-candidat. Nous avons montré que l’expression génétique de l’ARN messager de SLC6A4 obtenu à partir du sang périphérique, permet de prédire l’aggravation des idées suicidaires au cours du suivi de patients souffrant d’un épisode dépressif majeur. Dans un second temps, nous avons exploré les facteurs cliniques et neuropsychologiques associés à une faible qualité de l’observance médicamenteuse chez les patients bipolaires euthymiques. Les résultats de notre étude suggèrent que les patients bipolaires auraient plus de risque de rencontrer des problèmes d’observance lorsqu’ils rapportent de nombreux effets indésirables liés aux traitements et un faible nombre d’hospitalisations antérieures. De plus, chez les patients bipolaires les plus âgés uniquement, la qualité de l’observance semble également associée aux capacités cognitives des patients et plus spécifiquement au fonctionnement exécutif. / Mood disorders are frequent and heterogeneous psychiatric illnesses associated to a huge functional, social and economic burden. Different factors such as a higher risk of suicide, the higher frequency of psychiatric and somatic comorbidities are worsening the prognosis of these diseases. Within a preventive approach, it is essential to identify biological, psychological or environmental factors that might influence or predict such prognosis. This thesis focused on major elements of the prognosis of the two main mood disorders: major depression and bipolar disorder. Firstly, using a candidate-gene approach, we have tried to identify a biomarker of suicide risk in patients with a major depressive episode. We have found that SLC6A4 (gene coding for the serotonin transporter protein) mRNA expression levels extracted from the peripheral blood was able to predict the worsening of suicidal ideation in a 30 weeks follow-up. Secondly, we explored the clinical and neuropsychological factors associated to medication adherence in euthymic bipolar patients. The results of our study highlighted that bipolar patients who experienced a higher number of adverse side effects and a smaller number of previous hospitalizations are more likely to be low adherent. Moreover, in the older bipolar patients only, poor executive functioning predicted low adherence.

La mort subite est un problème majeur de santé publique. Plus de 75% des morts subites sont d'origine coronaire et la mort subite est le principal mode de décès des infarctus du myocarde (IDM). Une analyse des similitudes et associations entre les deux est nécessaire. Les IDM survenant en heures non ouvrables ont une mortalité accrue. Par une analyse des données du registre francilien du Centre d'Expertise Mort Subite, nous avons constaté une surmortalité en dehors des heures ouvrables suite à une prise en charge initiale moins optimale, la prise en charge médicalisée n’étant pas influencée par l'horaire. Il devient clair que les efforts devraient se focaliser sur la prise en charge très précoce de la mort subite pour améliorer son pronostic.La deuxième partie a visé à identifier, parmi les IDM, ceux à risque de mort subite préhospitalière, afin d’anticiper sa survenue. A partir du registre e-MUST des IDM en Ile-de-France, nous avons identifié 5 facteurs associés à un risque accru de mort subite pré-hospitalière (âge jeune, absence de diabète et d'obésité, dyspnée, délai court entre le début de douleur et l'appel des secours). Nous avons ainsi créé et validé en interne et externe, un score de risque de mort subite. / It becomes clear that efforts should focus on early SCA management. The second part therefore aimed on identifying, among STEMI patients, those at risk of pre-hospital SCA, to plan early SCA management before it occurs. In the e-MUST registry for STEMI in the Greater Paris Area, we identified 5 simple predictors of pre-hospital SCA (young age, absence of obesity, absence of diabetes mellitus, shortness of breath, and short delay between pain onset and call to emergency medical services) that we used to build an SCA prediction score that we validated internally and externally. The first minutes after SCA are the main determinants of its prognosis and should ideally be planned before its occurrence. Anticipation of SCA in STEMI, the main cause of SCA, is feasible, allowing to tailor STEMI management accordingly. Even though the generalizability of this strategy to other causes of SCA remains to be demonstrated, a promising path for decreasing SCA burden can be foreseen.

La rupture prématurée des membranes avant terme (RPMAT) est une complication de la grossesse responsable d’une importante morbi-mortalité périnatale. La prise en charge anténatale vise à réduire les conséquences délétères de cette pathologie, liées à l’inflammation intra-utérine et à la prématurité, à la fois pour la mère et pour l’enfant. L’objectif de cette thèse était d’étudier les déterminants obstétricaux du pronostic de L’enfant prématuré né dans un contexte de RPMAT, à partir des données de la cohorte EPIPAGE 2. Nous avons d’abord évalué l’impact de la durée de latence, comprise entre la RPMAT et l’accouchement, sur le pronostic néonatal. Nos résultats montrent que pour un âge gestationnel de naissance donné, la durée de latence après une RPMAT entre 24 et 32 SA n’est pas associée à la survie ou à la survie sans morbidité sévère. Le principal déterminant du pronostic néonatal est l’âge gestationnel à la naissance. Nous avons ensuite étudié la tocolyse, un traitement médicamenteux largement utilisé après une RPMAT dans le but de prolonger la grossesse. L’administration d’une tocolyse après une RPMAT n’est associée ni à l’amélioration de la survie sans morbidité du prématuré, ni à la prolongation de la grossesse. Enfin, une analyse descriptive des cas de RPMAT entre 22 et 25 SA montre qu’à ces âges gestationnels extrêmes, la RPMAT est associée à un risque élevé de mortalité périnatale et de morbidité à court et à long terme, avec de grandes variations selon l’âge gestationnel à la rupture. Nos travaux fournissent des informations pertinentes pour les équipes médicales et les femmes enceintes et questionnent certaines pratiques obstétricales, notamment l’administration d’une tocolyse après une RPMAT. Ils soulèvent des questions qui feront l’objet de nouveaux projets de recherche, en particulier un essai contrôlé randomisé sur la tocolyse après RPMAT, financé par le PHRC-N 2016 (essai TOCOPROM). / Preterm premature rupture of membranes (PPROM) is a complication of pregnancy responsible for significant perinatal mortality and morbidity. Antenatal management aims to reduce adverse consequences, relating to intrauterine inflammation and prematurity, for both mother and child. This thesis aimed to study obstetric determinants impacting the outcome of preterm babies born following PPROM, using data from the EPIPAGE 2 cohort. We first evaluated the impact of latency duration, i.e. the time from PPROM to delivery, on neonatal prognosis. For a given gestational age at birth, latency duration after PPROM at 24-32 weeks' gestation was not associated with survival or survival without severe morbidity. The principal determinant of neonatal prognosis was gestational age at birth. We then studied tocolysis, a treatment widely used after PPROM to prolong pregnancy. Administration of tocolysis after PPROM was not associated with either improved survival without morbidity of the preterm infant or prolongation of pregnancy. Finally, a descriptive analysis of cases of PPROM occurring at 22-25 weeks’ gestation demonstrated that, at these extreme gestational ages, PPROM was associated with high risks of perinatal mortality and short- and long-term morbidity, with large variations according to gestational age at rupture. Our work provides relevant information for medical teams and pregnant women and questions some obstetric practices, particularly the use of tocolysis after PPROM. They raise issues that will be the subject of future research projects, specifically a randomized controlled trial on tocolysis after PPROM, already funded by PHRC-N 2016 (TOCOPROM trial).

Mieux connaitre le pronostic de la démence peut aider à anticiper la prise en charge de la maladie. Au niveau individuel, le besoin d’obtenir de l’information sur les évolutions possibles de la maladie est la première attente des aidants. Au niveau sociétal, d’un point de vue santé publique, il semble nécessaire que les politiques de santé puissent anticiper les besoins en matière de prise en charge, d’aide à domicile, de structure d’accueil, d’équipes spécialisées, de gestionnaires de cas pour les cas complexes. L’objectif général de cette thèse était d’étudier le pronostic des sujets atteints de démence pour améliorer la prise en charge des malades atteints de maladie d’Alzheimer ou de syndromes apparentés. Les travaux de cette thèse ont été réalisés à partir des cas incidents de démence de deux cohortes en population : la cohorte Paquid (Personnes Agées QUID) et la cohorte des Trois Cités. Dans une première partie, nous avons étudié le pronostic de la survie. Globalement, il semble difficile de prédire le décès à partir de facteurs pronostiques seulement liés à la démence. Les décès dans la démence peuvent être liés à la démence elle-même mais aussi à d’autres causes non liées à la démence et sont donc difficiles à prédire. Dans une deuxième partie nous nous sommes intéressés au pronostic des capacités fonctionnelles. Peu de littérature existe sur l’évolution et le pronostic des capacités fonctionnelles. Nous avons montré une hiérarchie de l’atteinte des activités de bases de la vie quotidienne chez les sujets déments avec une atteinte dans un premier temps de la toilette ou de l’habillage puis dans un deuxième temps de la locomotion ou de l’alimentation. D’un point du vue pragmatique, étudier le passage vers l’incapacité à la toilette ou à l’habillage a un réel intérêt pour améliorer la prise en charge des patients. Les facteurs pronostiques indépendants de la survenue d’une incapacité à la toilette ou à l’habillage ajustés sur le risque de décès étaient : un âge supérieur à 80 ans au moment du diagnostic de démence, un diagnostic de démence vasculaire, l’atteinte de trois ou quatre activités sur l’échelle des quatre IADL de Lawton et une santé subjective mauvaise ou très mauvaise au moment du diagnostic de démence. Les travaux de cette thèse nous ont permis de mieux connaitre l’évolution des capacités fonctionnelles dans la démence. Toutefois, il est difficile de prédire l’évolution de la maladie, la démence étant une maladie multi-factorielle pour laquelle il existe une variabilité interindividuelle très importante concernant la progression de la maladie. / A better understanding of the prognosis of dementia could help to provide appropriate care in the disease. At individual level, the need to obtain information on the possible evolution of the disease is caregivers’ prime expectation. At societal level and from a public health point of view, it seems necessary that health policies anticipate needs in care, home care, case managers... The general objective of this thesis was to study the prognosis of dementia to improve the care of patients with Alzheimer's disease or related disorders. We worked from incident cases of dementia of two population-based, long-term cohort studies: Paquid (Personnes Agées QUID) cohort and the Three Cities. First, we studied survival prognosis. Overall, it seems difficult to predict death from only prognostic factors related to dementia. The death in dementia may be linked to dementia itself but also to other factors non-related to dementia and therefore difficult to predict. Secondly, we studied the prognosis of functional abilities. Few literature exists on the functional evolution in dementia. We identified a perfect hierarchy in the sequence of occurrence of total disability in 4 basic activities of daily living: bathing and/or dressing, followed by transferring and/or feeding. From a pragmatic point of view, characterizing the dependency in bathing or dressing is crucial to improve care in dementia. The independent prognosis factors on bathing and dressing disabilities occurrence, adjusted on death risk were: age greater than 80 years at time of diagnosis of dementia, a diagnosis of vascular dementia, disabilities in three or four activities out of the four IADL scale of Lawton and poor or very poor subjective health at time of diagnosis of dementia. Based on this thesis, we have a gained a better knowledge of the evolution of functional abilities in dementia. However, it is difficult to predict the course of the disease; dementia being a multifactorial disease for which there is a very high interindividual variability on the progression of the disease.

Les carcinomes épidermoïdes de la cavité orale (CECO) représentent environ 25% des cancers de la tête et du cou (HNSCC). Ils sont associés à un mauvais pronostic avec une survie à 10 ans n'excédant pas ~ 30%. Alors que le virus du papillome humain (HPV) est un facteur de risque reconnu dans les HNSCC, il n'est pas impliqué dans les CECO dont les principaux facteurs de risque sont liés à la consommation d'alcool et de tabac. Cependant, plusieurs auteurs notent une part croissante de CECO chez des patients non exposés à l’alcool et au tabac (facteurs de risque négatifs: RF-) et dont le statut HPV est négatif. Il est aujourd’hui reconnu que le microenvironnement immunitaire (TME) peut jouer un rôle majeur dans la progression et l'échappement tumoral. Dans notre travail, nous avons cherché à savoir si les CECO RF- sont épidémiologiquement différents des CECO RF+ (facteurs de risques positifs: RF+) et si la composition immunitaire du TME et des cellules circulantes diffère selon ces deux groupes. Ainsi, dans une première partie, nous avons étudié une cohorte rétrospective de 553 patients atteints de CECO et comparé les paramètres cliniques et épidémiologiques entre les patients RF+ et RF-. Ensuite, nous avons étudié de manière prospective par rapport aux facteurs de risque ces deux entités d'un point de vue immunitaire en analysant des échantillons de sang et de tissus de 87 patients et en les comparant à des échantillons de tissus et de sang de témoins sains. Notre travail a permis d'associer une hétérogénéité clinique à des profils immunologiques distincts pouvant prédire un pronostic différent pour les patients RF+ ou RF- : puisque les CECO sont des cancers inflammatoires présentant un important infiltrat de divers composants immunitaires innés, il s'est avéré que la numération sanguine des lymphocytes T CD8+ supérieure à 306 cellules/μL chez les RF- et des cellules T régulatrices (Treg) supérieure à 47 cellules/μL chez les patients RF+ ont respectivement été associées à une meilleure survie sans maladie (DFS). En revanche, un pourcentage plus élevé de cellules Th17 dans le sang ou le TME de patients RF+ a été associé à une moins bonne survie sans récidive (DFS). Dans une troisième partie de cette thèse, nous avons étudié la migration d'un sous-ensemble de Treg exprimant CCR2, (récepteur de chimiokine pour CCL2), et montré qu'une diminution des Treg CCR2+ circulants chez les patients atteints de CECO était associée à une augmentation des Treg CCR2+ dans le TME. Enfin, en étudiant les structures lymphoïdes tertiaires (TLS), décrites dans le TME de divers cancers solides mais très peu dans les CECO, nous avons confirmé qu’ils étaient présents dans ces cancers et que de fortes densités de TLS sont principalement associées aux stades précoces du cancer et sont des facteurs de bon pronostic. / Oral squamous cell carcinomas (OSCC) represent about 25% of Head and Neck Cancer (HNSCC). They are associated with a very poor prognosis with a 10-year survival which not exceeds ~30%. While the Human Papilloma Virus (HPV) is a more recognized risk factor for oropharyngeal HNSCC, HPV is not involved in OSCC whose the main risk factors are related to the consumption of alcohol and tobacco. However, an increase of OSCC in patients who are not exposed to alcohol and tobacco (non-smoker-non-drinker: NSND) and whose the HPV status is negative is now reported. It is well known that immune tumor microenvironment (TME) may play a major role in tumor progression and tumor escape. Whether OSCC in NSND patients are epidemiologically different from OSCC occurring in smoker/drinker (smoker-drinker: SD) patients, and may have different immune composition of their TME and of circulating immune cells as well is addressed in this thesis. Thus in a first part, we studied a retrospective cohort of 553 OSCC patients and compared clinical and epidemiological parameters between NSND and SD patients. Then, we have prospectively studied in relation to risk factors these two entities from an immune point of view by analyzing blood and tissue samples from 87 patients and comparing them to tissue and blood samples from healthy controls (HD). Our work has allowed to associate this clinical heterogeneity with distinct immunological profiles that may predict different prognosis for NDNS or SD patients: since OSCC are inflammatory cancers presenting an important infiltrate of various innate immune components, it turned out that blood count of CD8+ T cells >306/µL in NSND and blood count of regulator T cells (Treg) >47/µL in SD patients were associated with a better disease free survival (DFS), respectively. By contrast, higher percentage of Th17 cells in the blood or TME from SD patients were associated with a bad DFS. In a third part of this thesis, we studied the migration of a Treg subset that expressed CCR2, a chemokine receptor for CCL2, and showed that a decrease of circulating CCR2+ Treg in OSCC patients was associated with an increase of CCR2+ Treg in the TME. Finally, by studying tertiary lymphoid structures (TLS) that have been described in the TME of various solid cancers but very few in OSCC, we confirmed that TLS are present in OSCC cancers and that high densities of TLS are mainly associated with early stages of cancer and are factors of good prognosis.

Le carcinome à cellules claires du rein (ccRCC) est une tumeur très hétérogène. Le taux de métastase est de l’ordre de 50% et les métastases des ccRCC sont peu fréquemment opérées. L’objectif de la thèse est d’une part d’analyser les facteurs prédictifs de métastases dans la tumeur primitive, et d’autre part de comparer le phénotype des tumeurs primitives et de leurs métastases dans le ccRCC par différentes approches histopathologiques et génomiques. Parmi les facteurs prédictifs de métastases, la nouvelle classification OMS/ISUP remplace l’ancienne classification de Fuhrman. L’intérêt pronostique de la nécrose tumorale est également mis en évidence. Une tumeur avec un grade donné associée à la présence de nécrose a un pronostic qui se rapproche d’une tumeur de grade plus élevé sans nécrose. Le pourcentage des cellules de grade 4 pourrait également contribuer à la stratification pronostique des patients. Une différence de survie avec un pronostic défavorable est observée pour les tumeurs dont le pourcentage des cellules de grade 4 est plus élevé (>50% vs. <10%). Au niveau moléculaire le statut du gène VHL, gène suppresseur de tumeur inactivé par un « double hit », est impliqué dans le pronostic des patients. Les ccRCC sans aucune altération de VHL sont des tumeurs plus agressives, qu’il convient d’isoler. Il existe une similarité morphologique et immunohistochimique entre les métastases et la composante de plus haut grade des tumeurs primitives correspondantes. Le profil chromosomique des métastases n’est pas totalement superposable à celui des tumeurs primitives. Il existe anomalies cytogénétiques récurrentes dans des métastases de ccRCC à des sites différents (+2p, +3q, +5, +8q, +12, +20). L’hétérogénéité tumorale retrouvée au niveau des tumeurs primitives est également retrouvée au niveau des métastases sous forme d’hétérogénéité inter- et intra-métastatique. L’analyse combinée des profils génomiques et transcriptomiques de 14 échantillons prélevés au sein d’un ccRCC primitif et de ses métastases ont permis d’identifier trois classes de clones tumoraux distincts, ne suivant aucune logique géographique. Enfin il semble exister un phénomène de multi-colonisation, qui implique non pas un, mais plusieurs clones tumoraux qui pourraient agir conjointement dans le processus métastatique. / Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) is a heterogeneous tumor. The metastatic rate is 50% and metastases are only rarely surgically excised. The objective of this thesis was to analyze the predictive factors of metastasis in the primary tumor on one hand; and to compare primary and metastatic phenotypes on the other hand. We combined different histopathological and genomic approaches. Considering prognostic factors, the new WHO/ISUP classification replaces the previous Fuhrman grade. The interest of tumor necrosis is also highlighted. A tumor of a certain grade with necrosis has a prognosis that is close to a tumor of higher grade without necrosis. The percentage of grade 4 cells could additionally help in stratifying patients. A significant difference in survival is observed between tumors with more than 50% grade 4 cells and tumors with less than 10%. At a molecular level, the VHL gene status (tumor suppressor gene inactivated by a double hit) could be implicated in the prognosis of patients. ccRCCs with no alteration of the gene are more aggressive tumors that need to be identified. There exists a morphological and immunohistochemical similarity between metastases and the high-grade component in corresponding primary tumors. Moreover, the chromosomal profile of metastases differs from those of the corresponding primary tumors. Recurrent cytogenetic events are observed in different metastatic sites (+2p, +3q, +5, +8q, +12, +20). The tumor heterogeneity phenomenon in primary tumors is also observed in metastases with inter- and intra- metastatic heterogeneity. The combined analysis of transcriptomic and genomic analyses of 14 specimens extracted from a single ccRCC and its metastases divided samples into three classes of sub-clones with no spatial link. We observe a multi-colonization process that implies not only one but several tumor clones that could cooperate in the metastatic process.

L’aphasie est un symptôme fréquent après un AVC et a un impact majeur social, économique, médical et psychologique sur les patients. Des études récentes ont tenté avec peu de succès de rechercher des critères pronostiques cliniques précoces de récupération d’une aphasie. L’enjeu de cette possibilité de prédiction est un enjeu majeur clinique et scientifique et peut influencer la prise en charge ré-éducative décidée dès les premiers jours après l’AVC. De plus, l’étude clinico-physiologique de la récupération du langage permettrait de mieux comprendre les mécanismes de plasticité cérébrale mis en jeux. Tout d’abord, nous allons nous intéresser chez le sujet sain à l’implication du cortex moteur dans des tâches de perception, renforçant l’idée que cette structure anatomique jouerait un rôle plus étendu que celui auquel elle a été reléguée pendant de nombreuses années, puis nous allons explorer des facteurs prédictifs de la récupération de l’aphasie, les facteurs langagiers dans un premier temps et des facteurs électrophysiologiques, notamment via la TMS explorant l’intégrité du cortex moteur, et leur contribution dans la prédiction de la récupération. / Considering the high incidence of post-stroke aphasia and its significant social and economic impact, better understanding the mechanisms of language recovery in order to predict patient’s outcome and to optimize rehabilitation is a clinical and scientific challenge. Here we aimed to study whether the motor cortex is involved in speech and language perception, suggesting this structure could play a crucial role. Then, we investigated whether some language features could contribute to the prognosis of aphasia recovery. Finally, we investigated whether the anatomofunctional evaluation of the corticomotor pathway using TMS could improve the prediction of post stroke aphasia recovery.

Introduction : La valeur prédictive de la volumétrie cérébrale par imagerie par résonance magnétique (IRM) pour le pronostic de progression des individus avec trouble cognitif léger amnésique (TCLa) vers la maladie d’Alzheimer est généralement rapportée comme étant hors des barèmes requis pour l’implémentation de tests diagnostiques dans la pratique courante (rapport de vraisemblance positif (LR+) >= 5.0 et négatif (LR-) <= 0.2). Par contre, aucune recherche à ce jour n’a évalué cette valeur prédictive en utilisant une stratégie de stratification prenant en considération leur état cognitif global, comme indice de progression de la maladie. Objectif : Estimer la valeur pronostique de l’IRM chez les TCLa ayant un fonctionnement cognitif global préservé, défini par une cote au Mini-Mental State Examination entre 28 et 30. Méthodes : Une étude de cohorte rétrospective portant sur 147 TCLa avec fonctionnement global préservé a été effectuée à partir de la base de données de l’Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Nous avons créé un modèle prédictif pour la progression du TCLa sur un suivi de 36 mois à partir de variables volumétriques en IRM et d’informations cliniques et sociodémographiques accessibles en première ligne. Résultats : Le meilleur modèle inclut le volume de l’hippocampe gauche, l’épaisseur corticale du lobe temporal médian, le volume intracrânien, l’âge et le sexe. L’aire sous la courbe ROC est de 91.1%; l’exactitude de classification est de 81.9%, la sensibilité est de 71.4% et la spécificité est de 85.3% (LR + = 4.9 and LR- = 0.3.) Conclusion : La prédiction obtenue par le modèle pour les sujets avec fonctionnement cognitif préservé est meilleure que celle rapportée par les études précédentes, et atteint le seuil d’utilité clinique.

L'obstruction sous-aortique fibromusculaire est une pathologie progressive et récurrente, qui sans intervention peut avoir de lourdes conséquences cliniques. Présentement, le suivi rapporté dans la littérature est d'environ 12 ans. L'histoire du suivi des patients est en cours d'écriture et les complications à long terme des chirurgies du passé commencent à se dévoiler. L'issue principale de l'étude était de déterminer la prévalence des récidives ainsi que le moment de la ré-intervention. Les issues secondaires étaient les suivantes : 1- caractériser les patients atteints de sténose sous-aortique; 2- déterminer la survie actuarielle, la liberté de ré-opération pour récidive de membrane et la liberté de ré-opération pour toutes les causes cardiaques; 3- déterminer les facteurs de risque de récidive, y compris les effets d'une myectomie; 4- caractériser l'évolution de la sténose sous-aortique en utilisant des données échocardiographiques de gradient maximum et moyen en aortique; et 5- caractériser l'évolution de la régurgitation aortique. La base de données de chirurgie cardiaque, regroupant l'Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec (IUCPQ) et le Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Québec, a été interrogée de 1962 à 2020 . Au total, 164 patients ont été identifiés, dont 56% étaient des hommes. L'âge des patients lors de la première intervention de fibromyectomie était de 11,5 (5-33) ans. Les gradients aortiques pic et moyen en préopératoire étaient respectivement de 64 et 37 mmHg. Le suivi, d'une durée moyenne de 18,6 ± 15,2 ans (médiane 13,1 et jusqu'à 52,5 ans), a été complété chez tous les patients. La première intervention de fibromyectomie était précédée d'un autre type d'intervention chirurgicale chez 39,6% des patients. Une procédure concomitante à l'intervention pour membrane sous-aortique a été effectuée chez 55,5% des patients. Une myectomie associée à l'intervention a été réalisée chez 39 % des patients. Une récidive cliniquement significative d'obstruction fibromusculaire sous-aortique nécessitant une correction chirurgicale est survenue chez 26,2% des patients (43 patients). Parmi ceux-ci, 7 patients ont subi une myectomie concomitante lors de la ré-intervention. La récidive est survenue après une moyenne de 19,3 ± 13,7 ans. Le taux de survie global était de 92 %, 85 % et 78 % respectivement, à 10, 20 et 30 ans. L'absence de ré-intervention (toutes causes confondues) était de 84 %, 67 % et 54 % respectivement, à 10, 20 et 30 ans. L'évolution de la récidive d'obstruction sous-aortique était différente selon l'âge du patient au moment de la chirurgie (< 5 ans vs > 5 ans). L'absence globale de récidive de membrane sous-aortique était à 10, 20 et 30 ans respectivement, de 89 %, 77 % et 64 %. Une courbe de ROC sur le risque de récidive a montrée qu'un gradient aortique maximal de 50 mmHg donne une sensibilité de 72,5 % et une spécificité de 86,4 %, alors qu'un gradient aortique moyen de 27 mmHg donne une sensibilité de 67,7 % et une spécificité de 87,4 %. La prévalence des récidives chirurgicales après réparation d'une sténose sous-aortique est de 26 %. La récidive survient principalement après dix ans de suivi. Ces données appuient fortement la nécessité d'un suivi à vie pour ces patients. / Subaortic fibromuscular obstruction is a progressive and recurrent pathology that can lead to death if no intervention is performed. Currently, the reported follow-up is approximately 12 years. The history of patient follow-up is currently being written and the long-term complications of past surgeries are beginning to unfold. The main outcome of the study was to determine the prevalence of recurrences as well as the timing for reoperation. The secondary outcomes were: 1- characterize patients with subaortic stenosis; 2- determine actuarial survival, freedom from reoperation for membrane recurrence, freedom from reoperation for all cardiac causes; 3- determine risk factors of recurrence, including the effects of a myectomy; 4- characterize the evolution of the subaortic stenosis using echocardiographic data on the maximum and average aortic gradient; and 5- characterize the evolution of aortic regurgitation. The cardiac surgery database of the Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec (IUCPQ) and the Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Québec, was queried from 1962 to 2020. A total of 164 patients were identified with 56% of men. The patient's age during the first fibromyectomy was 11.5 y (5-33) years. The preoperative peak and mean aortic gradients were 64 and 37 mmHg, respectively. Follow-up was complete in all cases with a mean duration of follow-up of 18.6 ± 15.2 years (median 13.1 and up to 52.5 years). The first fibromyectomy intervention was preceded by another type of surgical intervention for 39.6% of patients. A concomitant intervention to the subaortic membrane procedure was required for 55.5% of the patients. An associated myectomy procedure was performed in 39% of patients. Clinically significant recurrence of subaortic fibromuscular obstruction requiring surgical correction occurred in 26.2% (43 patients). Of these, 7 patients underwent an additional myectomy during reoperation. Recurrence occurred after an average of 19.3 ± 13.7 years. The overall patient survival rate was 92%, 85% and 78% of patients alive at 10, 20 and 30 years, respectively. The absence of reoperation (all causes combined) was 84%, 67% and 54% at 10, 20 and 30 years, respectively. The evolution of the recurrence of subaortic obstruction was markedly different according to the age at the time of the surgery (< 5 years vs > 5 years). The overall freedom from subaortic membrane recurrence at 10, 20, and 30 years was 89%, 77%, and 64%, respectively. A ROC curve for the risk of recurrence shows that a maximum aortic gradient of 50 mmHg has a sensitivity of 72.5% and a specificity of 86.4%, whereas an average aortic gradient of 27 mmHg has a sensitivity of 67.7% and a specificity of 87.4%. The prevalence of surgical recurrences after repair of subaortic stenosis is 26%. Recurrence mainly occurs after ten years of follow-up. These data strongly support the need for a lifelong follow-up for these patients.