Le TIPS (Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunts) est le traitement de référence au cours de l'hémorragie digestive par rupture de varices, ou dans le traitement de l'ascite réfractaire chez les patients atteitns de cirrhose. Il peut entraîner une encéphalopathie hépatique (EH), dans 35% des cas environ. L'imagerie par résonnance magnétique (IRM) cérébrale est l'examen de référence pour le diagnostic et le pronostic des maladies neurologiques. L'IRM multimodale combine la spectroscopie, l'imagerie par tenseur de diffusion, et l'IRM fonctionnelle de repos. La combinaison de ces différentes techniques a un intérêt pour le pronostic neurologique après traumatisme crânien ou arrêt cardio-respiratoire. Dans la première partie de ce travail, nous ferons une revue de la littérature sur l'EH en 2017. Nous décrirons les bénéfices du TIPS dans la prise en charge des complications de la cirrhose telles que l'hémorragie digestive et l'ascite, et aussi la probabilité de développer une EH après TIPS. La deuxième partie de ce travail sera consacrée à l'IRM cérébrale mutimodale. Nous en expliquerons les principes généraux, puis nous décrirons les données publiées dans la cirrhose. Enfin, nous présenterons les résultats obtenus en IRM cérébrale multimodale chez des patients candidats à la pose d'un TIPS. Nous décrirons en particulier qu'il existe des facteurs prédictifs de développement d'une EH après TIPS. En effet, la fraction d'anisotropie est plus basse dans notre série avant TIPS chez les aptients qui vont développer une EH après TIPS. Ainsi, le tenseur de diffusion pourrait aider à discrimier les patients qui sont les plus à risque de développer une EH. / TIPS placement is required for the management of variceal bleeding or ascites in cirrhosis. However, hepatic encephalopathy (HE) may occur in 35% of patients after TIPS placement. Magnetic resonance imaging (MRI) is the best exam for the diagnosis and the prognosis of several neurological diseases. Multimodal MRI combines spectroscopy, diffusion tensor imaging and resting state. It has been proven to help for neurological prognostic in comatose patients after traumatic brain injury or cardiac arrest. In this manuscript, we will explain HE pathophysiology and management of HE in 2017. We will also describe results obtained with TIPS placement in patients with variceal bleeding. The second part of the manuscript will be dedicated to multimodal MRI: we will clarify each technique and what has been published in the setting of cirrhosis. Last, we will explain our results obtained in patients who are candidate for non urgent TIPS placement and will suggest that a low fractional anisotropy before TIPS may help to identify patients that are at risk of developing HE after TIPS.

Introduction : De nombreuses différences liées au sexe ont été décrites en pathologie cardiovasculaire. Cependant, les données concernant les spécificités liées au sexe, dans le domaine de la mort subite, sont rares. Objectifs : Dans ce travail, nous avons souhaité décrire les caractéristiques des morts subites survenant pendant une activité sportive, en fonction du sexe. Ensuite, nous avons décidé d’étudier le pronostic de la mort subite en fonction du sexe en population générale. L’étape suivante a pour objectif de décrire et analyser les interventions coronaires réalisées en fonction du sexe. Enfin, le dernier travail a eu pour objectif d’étudier les caractéristiques selon le sexe des patients ayant présenté une mort subite en population générale. Matériels et méthodes : Pour la première partie du travail, nous avons inclus les patients de l’observatoire des morts subites du sportif (cas de morts subites pendant le sport dans 60 départements français de 2005 à 2010). Nous avons comparé les caractéristiques et l’incidence de ces morts subites, par tranche d’âge et par sexe. Dans la deuxième partie, nous avons réalisé une revue systématique de la littérature avec une méta-analyse des études rapportant le pronostic après une mort subite en fonction du sexe. La méta-analyse a suivi un modèle à effets aléatoires, et nous avons rapporté l’hétérogénéité statistique entre les études suivant la statistique I2. La troisième partie a inclus les patients de la base de données PROCAT (patients admis en réanimation à l’hôpital Cochin après une mort subite réanimée). Parmi ces patients, nous avons étudié la fréquence de réalisation d’une coronarographie et d’une angioplastie en fonction du sexe, et l’association entre intervention coronaire précoce et pronostic en fonction du sexe. Les analyses ont été réalisées suivant une régression logistique uni- puis multivariée ; le critère de jugement était la survie avec un bon résultat neurologique en sortie d’hôpital. Enfin, dans la dernière partie, la population d’étude était composée des patients inclus dans le registre régional du Centre d’Expertise Mort Subite CEMS (morts subites survenues dans Paris et les 4 départements de la petite couronne), de 2011 à 2016. Nous avons étudié les caractéristiques, le pronostic et les étiologies des morts subites en fonction du sexe. Résultats : Pour la première partie du travail, 820 morts subites du sportif ont été colligées (dont 5% de femmes). L’incidence était de 0.51 cas par million de pratiquants chez les femmes contre 10.1 chez les hommes (P<0.001), avec une répartition différente en fonction de l’âge. Les caractéristiques Utstein des patients étaient homogènes entre hommes et femmes dans la mort subite du sportif, et les femmes avaient une survie significativement meilleure à l’arrivée à l’hôpital (47% vs 30%, P=0.02). Dans la 2e partie, concernant la mort subite en population générale, la revue systématique a inclus 13 études sur le sujet, et la méta-analyse a retrouvé une survie meilleure chez les femmes (OR ajusté=1.1, IC95% 1.03-1.20, P=0.006). Dans la troisième partie, nous avons mis en évidence que les femmes ont moins souvent une coronarographie que les hommes à l’admission (OR ajusté de coronarographie=0.57, IC95% 0.41-0.79, P=0.001) mais que les taux d’angioplastie après une coronarographie étaient similaires, et l’association au pronostic ne différait pas en fonction du sexe. Enfin, dans la 4e partie, nous avons démontré que le meilleur pronostic retrouvé chez les femmes était essentiellement lié à un meilleur taux de survie préhospitalier (OR=1.3, IC95% 1.2-1.5, P<0.001). De plus, les hommes avaient plus souvent une cause ischémique que les femmes (51% vs 28%), et les femmes davantage de causes hypoxiques ou d’embolies pulmonaires. (...) / Introduction: Several gender-specificities have been described in cardiovascular diseases. By contrast, data regarding gender-specificities in the field of sudden cardiac death remain sparse. Objectives: Our first aim was to describe the characteristics of sports-related sudden death, according to gender. Secondly, we assessed the prognosis after sudden death according to gender. The third step aimed at describing and analyzing gender differences in early invasive strategy after cardiac arrest. In the last part, we wanted to assess the respective characteristics of sudden death in men and women in general population. Material and Methods: In the first part, we included cases of sports-related sudden death observatory (sudden deaths that occurred during sport activity in 60 french districts between 2005 and 2010). We compared characteristics and incidence of sudden death, according to age and sex. In the second part, we performed a systematic review and meta-analysis to assess the association between gender and survival after sudden cardiac death. We used a random-effects model, and reported statistical heterogeneity across the studies using I2 statistic. The third part included patients from PROCAT database (cohort of patients admitted alive in intensive care unit in Cochin hospital after a resuscitated sudden death). Among these patients, we studied gender differences regarding early coronary angiogram and percutaneous intervention after sudden death. We also reported the association between coronary intervention and prognosis, according to gender. Analyses were performed with uni and multivariate logistic regression; primary outcome was favorable neurologic outcome at hospital discharge). In the last part, population was drawn from Sudden Death Expertise Center registry (including sudden death in Paris and 4 districts around), from 2011 to 2016. We described characteristics, prognosis and etiologies of sudden death according to gender. Results: In the first part, 820 sport-related sudden deaths were included (including 5% women). Incidence was 0.51 cases per million among women, compared with 10.1 in men (P<0.001), with different distribution among age categories. Utstein characteristics of patients were homogeneous between men and women in sport-related sudden deaths, and women had significantly higher survival at hospital admission (47% vs 30%, P=0.02). In the second part, systematic review included 13 studies, and meta-analysis found a significant association between female gender and survival after sudden death (adjusted OR=1.1, 95% CI 1.03-1.20, P=0.006). In the third part, we found that women had less coronary angiography than men (adjusted OR for coronary angiography=0.57, 95% CI 0.41-0.79, P=0.001) but the rates of percutaneous interventions after coronary angiography were similar. Association between coronary intervention and prognosis did not differ according to sex. Finally, in the fourth part, we reported that the better prognosis reported among women was mainly related to a better survival rate before hospital admission (OR=1.3, 95% CI 1.2-1.5, P <0.001). In addition, men had more often ischemic cause than women (51% vs 28%), who presented more hypoxic causes or pulmonary embolism. Conclusion: In this work, we used several sources (a national observatory, a systematic review of the literature, an hospital database and a regional registry) to clarify the specificities of sudden death in women. We highlighted several specificities associated with female gender in sudden death, regarding characteristics, management and prognosis. Assessing the medical history prior to the event, and examining the long-term prognosis according to gender are the next steps to explore.

Le but de ce travail est d’étudier deux dimensions sémiologiques, identifiées dans la littérature comme associées au trouble dépressif résistant, l’anxiété et l’apathie. Ces marqueurs cliniques et leurs corrélats radiologiques seront ensuite testés dans une analyse longitudinale du pronostic à 6 mois d’une cohorte de patients souffrant de dépression. Les données originales de ce travail sont issues de la cohorte LONGIDEP. Cette étude prospective, naturalistique, a été menée chez des patients souffrant d’un épisode dépressif majeur qui bénéficiaient, dans le cadre des soins courants, d’une évaluation clinique, neuropsychologique et d’une imagerie cérébrale à l’inclusion. Une nouvelle évaluation a été proposée à 6 mois de l’inclusion. Cette étude nous a permis de montrer que 1) l’apathie dans la dépression est associée à un profil clinique et physiopathologique spécifique, 2) l’analyse catégorielle et sémiologique de l’anxiété dans une population de sujet déprimés résistants n’étaient pas concordantes. Les déprimés résistants présentaient une hyperperfusion amygdale centro-médiane, 3) l’anxiété trait, un pattern cognitif associé à la mémoire visuo-spatiale étaient prédictifs d’une évolution péjorative de la dépression. Des anomalies structurales de régions impliquées dans la régulation émotionnelle et plus précisément l’adaptation au danger/peur, étaient associées à une évolution péjorative de la dépression. Des deux dimensions sémiologiques étudiées, l’anxiété apparaît être impliquées dans le pronostic de la dépression. L’étude des liens entre l’anxiété et les troubles de la motivation est une perspective de recherche pour la dépression résistante. / The aim of this work is to study anxiety and apathy in treatment resistant depression. These clinical factors and its imaging correlates will be tested in prediction of outcome in a 6-months follow-up. Original data were retrieved in LONGIDEP cohort. This is a prospective study conducted in routine care. Patients suffering from a mood depressive episode benefited from a clinical, neuropsychological and brain imaging. They were assessed once again at 6 months. Our study has shown that 1) apathy in depression is associated with specific clinical and pathophysiological patterns, 2) categorical and dimensional approach of anxiety in treatment resistant depression are not convergent. This latter population exhibited higher brain perfusion of centro-medial amygdala, 3) trait anxiety, cognitive patterns of visuospatial memory were predictive of pejorative outcome. Structural abnormalities in key regions involved in emotion regulation were associated with pejorative outcome of depression. Only anxiety was involved in outcome of depression. The link between anxiety and motivation should be studied in further works.

Malgré les récents progrès dans la prise en charge des patients en réanimation, la mortalité en réanimation reste élevée: environ 30%. L’atteinte cérébrale en est un déterminant majeur. Le concept de l'implication d'un dysfonctionnement du tronc cérébral dans la survenue de la mort en réanimation est bien établi. Cependant, les signatures neurophysiologiques de cette atteinte du tronc cérébral ne sont pas encore bien caractérisées. Certains paramètres de l'électroencéphalogramme (EEG) et des potentiels évoqués (PE) pourraient permettre l'évaluation de l'état fonctionnel du tronc cérébral en réanimation. La réactivité de l'EEG aux stimulations nociceptives permet de tester le fonctionnement du tronc cérébral par la voie extra-lemniscale (spino-thalamique). Les potentiels somesthésiques (PES) et auditifs précoces (PEAP) explorent respectivement les voies lemniscale médiane et lemniscale latérale dans le tronc cérébral.Dans les travaux présentés ici, nous avons évalué les anomalies de réponses neurophysiologiques du tronc cérébral et leur impact sur le pronostic dans différentes cohortes de patients en soins intensifs. En effet, le manque de réactivité de l'EEG à la stimulation douloureuse, ainsi que l'allongement du temps de conduction subcortico-corticale (PES P14-N20_ IPL) ont été chacun indépendamment corrélé à la mort en réanimation. L'allongement du temps de conduction ponto-mésencéphalique (PEAP III-V _ IPL) a tendance à être associé à l'apparition du délire ou du réveil retardé. Nos travaux fournissent des substrats neurophysiologiques des dysfonctionnements du tronc cérébral observés chez les patients gravement malades et leur relation avec le pronostic. Des études avec d'autres marqueurs neurophysiologiques ciblant le tronc cérébral comme les enregistrements du réflexe de clignement, des PE laser et des PE respiratoires, sont nécessaires. / Despite recent progress in the management of critically ill patients, mortality in the ICU remains high (around 30%). Neurological impairment is a major determinant of mortality in ICU. It has been hypothesithed that brainstem dysfunction might play a role in mortality in the ICU. However, neurophysiological signatures of brainstem failure in ICU patients have not yet been characterized. Electroencephalogram (EEG) and sensorial evoked potentials (EP) parameters could enable the assessment of the functional status of the brainstem at the bedside in the ICU. EEG reativity to intense painful stimuli allows testing the proper functioning of the brainstem via the extra-lemniscal pathway (spino-thalamic). Somatosensory (SSEP) and brainstem auditory (BAEP) evoked potentials respectively explore the median lemniscal and the lateral lemniscal pathways within the brainstem.In the works presented here, we assessed brainstem neurophysiological responses' and their impact on prognosis in various cohorts of critically ill patients. A lack of EEG reactivity to painful stimulation as well as the lengthening of subcortico-cortical conduction time (SSEP P14-N20_ IPL) was each independantly correlated with death in the ICU. The lengthening of ponto-mesencephalic conduction time (BAEP III-V _ IPL) tended to be associated with the onset of delirium or delayed awakening. Our work provides neurophysiological substratum for the concept of the brainstem dysfunctions in critically ill patients and their relationship with prognosis. Supplemental studies with other neurophysiological markers involving the brainstem such as recordings of blink reflexes, laser EP and respiratory EP, are needed to confirm these results.

Le mauvais pronostic associé aux mélanomes est dû aux taux de réponses très faibles de ces cancers à la radiothérapie et à la chimiothérapie, cette résistance provenant essentiellement de la résistance des mélanomes aux stimuli pro-apoptotiques qui représentent la majorité de l’arsenal anticancéreux actuel.<p>Les plantes de la famille des Amaryllidaceae ont été utilisées dans la médecine traditionnelle à travers le monde notamment pour le traitement des tumeurs. Il s’est avéré que les composés responsables de l’activité anticancéreuse de ces traitements traditionnels étaient des alcaloïdes, dont les isocarbostyriles. Nous avons voulu caractériser les propriétés anticancéreuses de la narciclasine, un isocarbostyrile, in vitro et in vivo, et étudier son mécanisme d’action antitumoral dans des cellules de mélanome.<p>Nous avons tout d’abord analysé l’activité inhibitrice de croissance in vitro de ces composés et nous avons observé que l’activité de ces produits était indépendante du caractère résistant ou non des lignées cancéreuses aux stimuli pro-apoptotiques. De plus, à l’exception de la pseudolycorine, ces composés ont une activité cytostatique au niveau de la croissance des cellules cancéreuses. <p>Nous avons ensuite identifié le facteur d’élongation eEF1A, une GTPase, comme étant une cible potentielle de la narciclasine. De nombreux effets biologiques exercés par la narciclasine (inhibition de la synthèse protéique, désorganisation du cytosquelette d’actine, etc…) peuvent s’expliquer grâce à cette cible. Des travaux antérieurs à ma thèse mais auxquels j’ai participé, suggéraient déjà l’implication d’autres GTPases appartenant à la famille des Rho GTPases comme pouvant être également des cibles de la narciclasine. Nous avons également identifié au cours de notre travail de thèse d’autres GTPases, telle que Rac1, comme étant des cibles de la narciclasine. Nous avons toutefois observé que certaines GTPases telles que Ran ne semblaient pas être des cibles de la narciclasine lorsque celle-ci exerce ses effets antitumoraux. Ainsi, si de nombreuses GTPases semblent être des cibles privilégiées de l’action antitumorale de la narciclasine, toutes les GTPases ne le sont pas. Nous avons observé en fait que la narciclasine n’entre pas en compétition avec le GDP / GTP au sein de la poche GTP du facteur d’élongation eEF1A. <p>Des études d’activité in vivo réalisées par notre groupe, soit antérieures à mon travail de thèse (gliomes, cancer du poumon NSCLC), soit au cours de ma thèse (mélanomes), ont montré que la narciclasine à des doses non toxiques (administrations chroniques de 1 mg/kg par voie orale ou par voie intraveineuse) apporte un bénéfice thérapeutique dans différents types de modèles de cancers (gliomes, mélanomes, cancers NSCLC) à conditions que les cellules tumorales soient greffées de manière orthotopique au sein du cerveau de souris immunodéficientes. Ces mêmes cancers s’avèrent insensibles à ces doses non toxiques de narciclasine lorsque les cellules sont greffées en dehors du cerveau chez la souris immunodéficiente. <p>L’ensemble de nos résultats suggèrent que la narciclasine pourrait devenir un nouvel outil dans le combat contre les cancers cérébraux primaires et secondaires, les métastases cérébrales constituants un problème d’importance pour des cancers tels que les mélanomes, les cancers du poumon, les cancers du sein, les cancers rénaux et les cancers colorectaux. Les cancers primaires du cerveau représentent environ 5% de l’ensemble des cancers solides de l’adulte et jusqu’à 20-30% chez l’enfant. Les métastases cérébrales, dont principalement les métastases cérébrales de mélanomes, représentent également environ 5% de l’ensemble des cancers solides de l’adulte. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est la forme adulte la plus fréquente dans le monde occidental. Les patients atteints présentent un parcours clinique très variable. Il s’avère important d’identifier de nouveaux marqueurs pronostiques et de nouvelles cibles thérapeutiques afin d’optimiser à la fois la prise en charge du patient et le traitement. Une étude antérieure de notre groupe révèle une surexpression en ARN du marqueur UGT2B17dans les lymphocytes d’un sous-groupe de patients LLC. Les niveaux d’expression UGT2B17 élevés sont associés à un mauvais pronostic et une réponse réduite aux traitements utilisant la fludarabine (FC/FCR). Bien que les UGT soient connus pour leur rôle important dans l’inactivation et l’élimination des médicaments, ces enzymes régulent aussi l’équilibre de molécules endogènes, notamment les hormones stéroïdiennes. L’hypothèse du projet de doctorat stipule qu’UGT2B17 module des fonctions cellulaires favorisant la progression de la LLC et la résistance aux médicaments. Ces effets peuvent être médiés via sa fonction enzymatique i) en modifiant certains substrats endogènes, entraînant un effet sur les voies cellulaires, influençant le profil oncogénique des cellules LLC et ii) en inactivant les composés pharmacologiques, entraînant ainsi une réponse réduite au traitement anti leucémique. Une première étude a permis d’établir les liens entre les niveaux d’expression d’UGT2B17, l’exposition hormonale, et la survie des patients leucémiques (n=156). Nos travaux révèlent une perturbation des niveaux hormonaux chez les patients atteints de LLC comparés aux sujets sains. De plus, les niveaux de certaines hormones stéroïdiennes sont associés à la survie des patients et ce, de manière différente selon le sexe. Cela suggère un dimorphisme sexuel quant à l’influence des voies hormonales sur la progression de la maladie. Toutefois, ces effets semblent indépendants du statut génétique et d’expression d’UGT2B17, l'UGT prédominante dans les lymphocytes B. Conformément à la signature pronostique défavorable associée à UGT2B17 in vivo, sa surexpression dans des modèles cellulaires est associée à une prolifération accrue des lymphocytes B. Les analyses transcriptomiques révèlent qu'un taux élevé d'UGT2B17 est associé à une altération de gènes liés à la prostaglandine E2 (PGE₂), à la fois dans les modèles et dans une cohorte de 448 patients LLC. Les analyses fonctionnelles montrent que le PGE₂ favorise l’apoptose des cellules leucémiques de patients et réduit la prolifération des modèles cellulaires. Son effet est partiellement aboli par l’expression élevée d’UGT2B17. Les analyses enzymatiques démontrent qu’UGT2B17 inactive PGE₂ par sa conjugaison à l’acide glucuronique (GlcA), ce qui entraîne la formation de deux glucuronides (G). Ceci est soutenu par l’inactivation efficace de PGE₂ en PGE₂-G dans les cellules de patients atteints de LLC exprimant UGT2B17. Pour cette seconde étude, nous concluons que la glucuronidation du PGE₂ par l’enzyme UGT2B17 altère les effets anti-oncogéniques de PGE2 dans les cellules leucémiques, contribuant possiblement à la progression de la maladie chez les patients atteints de LLC présentant des niveaux élevés d'UGT2B17. Nous avons par la suite étudié l’implication de l’enzyme UGT2B17 dans l'inactivation de la fludarabine et de thérapies ciblées émergentes, et si cette voie affecte la réponse au traitement. Des niveaux élevés d'UGT2B17 sont associés à une sensibilité réduite à la fludarabine, l'ibrutinib et l'idelalisib dans deux modèles cellulaires lymphoïdes. Comme chez les patients atteints de LLC traités à la fludarabine, l'exposition des modèles à la l'ibrutinib et l'idelalisib induit l'expression d’UGT2B17. Nos résultats révèlent que l'UGT2B17 affecte possiblement la signalisation de la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) et que son expression est régulée par un promoteur alternatif. Outre la fludarabine, l'ibrutinib et l'idelalisib, nous avons démontré la formation de glucuronides par spectrométrie de masse pour un nombre important de médicaments utilisés en LLC. La majorité de ces antileucémiques sont conjugués par UGT1A4, alors que la fludarabine, le venetoclax, le cerdulatinib et le chlorambucil sont également conjugués par UGT2B17. Les glucuronides de la fludarabine et de l’ibrutinib sont détectés en circulation des patients LLC traités. Ces données supportent un mécanisme spécifique pour la modification de la réponse au médicament par UGT2B17 impliquant l’inactivation directe du médicament dans les cellules B néoplasiques, contribuant ainsi à la réponse au traitement chez les patients atteints de LLC présentant des niveaux élevés d'UGT2B17. Cependant, nos résultats suggèrent des mécanismes additionnels pour les molécules qui ne sont pas des substrats de l’enzymeUGT2B17.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / Introduction : Les symptômes à la suite d'un traumatisme craniocérébral léger, tels que des maux de tête, des difficultés de concentration et de la fatigue, peuvent persister plusieurs mois voire plusieurs années après le traumatisme. Ces symptômes persistants constituent un fardeau pour les individus, car ils peuvent avoir diverses conséquences sur le quotidien, notamment sur la participation à des activités de loisirs et sur le retour au travail. Il est recommandé que cette population reçoive des services interdisciplinaires de réadaptation spécialisée environ un mois après le traumatisme si les symptômes persistent. Toutefois, au Québec, les programmes offrant ces services se retrouvent souvent avec de longues listes d'attente limitant ainsi l'accès à ces services en temps opportun. Par conséquent, il est essentiel de comprendre les conséquences des délais d'attente et de mettre en place des stratégies pour favoriser la gestion des listes d'attente dans un contexte où l'accès aux services n'est pas accessible en temps opportun. Les objectifs de cette thèse consistent à décrire l'attente avant de recevoir des services interdisciplinaires de réadaptation spécialisée pour des adultes présentant des symptômes persistants à la suite d'un traumatisme craniocérébral léger et d'identifier les facteurs pronostiques à considérer comme critères pour la priorisation lors de la prise en charge de ces personnes. Méthodologie : Les études présentées dans cette thèse ont été réalisées en utilisant différents devis de recherche pour répondre aux objectifs. Tout d'abord, une analyse rétrospective de données a été effectuée pour décrire le parcours des individus ayant reçu des services interdisciplinaires de réadaptation spécialisée. Ensuite, une étude de cohorte observationnelle prospective a examiné la symptomatologie d'un groupe d'adultes ayant expérimenté des temps d'attente variables (délai minimum de 103 jours et maximum de 678 jours). De plus, des entrevues ont été menées pour documenter l'expérience des individus en ce qui concerne l'attente et l'accès aux services de réadaptation après un traumatisme craniocérébral léger. Enfin, une revue des revues systématiques a été réalisée pour brosser un portrait des facteurs pronostiques liés aux symptômes persistants, et une étude de consensus utilisant la méthode Delphi a été effectuée pour déterminer les facteurs pronostiques à utiliser pour la priorisation. Résultats : Dans la première étude, une analyse rétrospective des temps d'attente observés au programme de traumatismes craniocérébraux du CIUSSS de la Capitale-Nationale entre 2016 et 2020 a révélé une durée moyenne d'attente de 202 jours entre le traumatisme et la réception du premier service de réadaptation spécialisée. Il a été constaté qu'un temps d'attente plus long, soit le délai entre la référence au programme et le premier service, était associé à une durée de réadaptation plus courte. La deuxième étude a montré que des délais plus longs entre le traumatisme craniocérébral léger et le premier service de réadaptation spécialisée étaient associés à une augmentation des symptômes post-commotionnels, des symptômes anxieux plus importants et à une diminution de l'intégration communautaire. Selon la troisième étude, les individus présentant des symptômes persistants ont rencontré de nombreux enjeux d'accès aux services et ont estimé que l'attente avait exacerbé leurs symptômes. Ces trois études mettent en évidence le fardeau lié au temps d'attente et la nécessité de trouver une solution pour diminuer ce fardeau et ainsi améliorer l'accès aux services de réadaptation spécialisée. Un survol des revues systématiques a permis de recenser 35 facteurs pronostiques associés aux symptômes persistants à la suite d'un traumatisme craniocérébral léger et, parmi ceux-ci, les plus pertinents pour la priorisation selon 17 experts sont la motivation à recevoir des services, les échecs de retour au travail, l'anxiété et la dépression, avoir subi de multiples traumatismes craniocérébraux, les plaintes somatiques, les impacts fonctionnels et difficultés dans les activités quotidiennes, les idées suicidaires, les problèmes neurologiques antérieurs, le syndrome de stress post-traumatique, la qualité du sommeil, l'état de santé mentale et physique après le trauma, et le trouble aigu de stress. Conclusion : Cette thèse apporte un éclairage approfondi sous différents angles sur la période d'attente vécue par les adultes présentant des symptômes persistants après un traumatisme craniocérébral léger. De plus, la considération des facteurs pronostiques en lien avec cette problématique d'accès aux services permet d'introduire une approche standardisée et novatrice représentant une solution potentielle, soit la priorisation. Plusieurs retombées cliniques et organisationnelles peuvent être envisagées, notamment en sensibilisant les professionnels de la réadaptation et les décideurs aux diverses conséquences du temps d'attente pour cette population. / Introduction: Symptoms following a mild traumatic brain injury, such as headaches, difficulty concentrating, and fatigue, can persist for several months or even years after the injury. These persistent symptoms can have a deleterious impact on the individual's daily life, affecting their community participation, productivity, social relations, and their ability to get out and about. It is recommended that this population receives specialized interdisciplinary rehabilitation services approximately one month after the injury if symptoms persist. However, in Quebec, programs offering these services often face long waiting lists, thus limiting timely access to these services. Therefore, it is crucial to understand the impacts of waiting times and implement strategies to facilitate waitlist management in a context where access to services is challenging. The objectives of this thesis were to describe the waiting period before receiving specialized interdisciplinary rehabilitation services and to identify prognostic factors to consider for the prioritization of adults with persistent symptoms following a mild traumatic brain injury. Methods: The studies presented in this thesis were conducted using different research designs to address the objectives. Firstly, a retrospective data analysis was performed to describe the process of individuals who received specialized interdisciplinary rehabilitation services. Secondly, a prospective observational cohort study examined the symptomatology of a group of adults experiencing variable waiting times. Additionally, interviews were conducted to explore individuals' perspective regarding waiting and accessing rehabilitation services after a mild traumatic brain injury. Lastly, a review of systematic reviews was conducted to provide an overview of prognostic factors related to persistent symptoms, and a consensus study using the Delphi method was conducted to determine the prognostic factors to be used for prioritization. Results: In the first study, a retrospective analysis of waiting times at the traumatic brain injury program of CIUSSS de la Capitale-Nationale between 2016 and 2020 revealed an average waiting time of 202 days between the trauma and the first specialized rehabilitation visit. A longer waiting time between referral and the first visit was associated with a shorter duration of rehabilitation. The second study showed that longer delays between mild traumatic brain injury and the first specialized rehabilitation visit were associated with increased symptoms, anxiety, and decreased community integration. According to the third study, individuals with persistent symptoms faced several challenges in accessing services and perceived that waiting exacerbated their symptoms. These three studies highlight the burden associated with waiting times and the need to consider prognostic factors to improve access to specialized rehabilitation services. Among the 35 factors identified in the overview of systematic reviews, the most relevant for prioritization according to 17 experts are acute stress disorder, anxiety and depression, baseline mental and physical health, functional impacts and difficulties in performing activities of daily living, motivation to receive services, multiple concussions, prior neurological problems, posttraumatic stress disorder, quality of sleep, unsuccessful return to work, somatic complaints and suicidal ideation. Conclusion: This thesis provides an in-depth insight from various perspectives into the challenge of waiting times experienced by adults with persistent symptoms following a mild traumatic brain injury. Furthermore, considering prognostic factors related to this access problem allows introducing an innovative approach as a potential solution, namely prioritization. Several clinical and organizational outcomes are proposed, including raising awareness among rehabilitation professionals and decision makers regarding the various consequences of waiting times for this population.

Cette thèse aborde l'aide du pronostic basée sur l'image et les ontologies médicales, en utilisant la représentation des connaissances et le raisonnement pour les très grandes images microscopiques. Une application médicale particulière dans laquelle une assistance de type pronostic est nécessaire est la graduation du cancer du sein. Même si cela est considéré comme un outil d'évaluation essentiel dans la pratique de pathologie moderne, les principaux problèmes posés par la procédure manuelle de pronostic sont : la nécessité des connaissances, attention et temps. D'autre part, le manque de représentation sémantique formelle standardisée pour aider l'indexation et la classification de la terminologie, ainsi que l'utilisation d'un mécanisme d'inférence pour assister la graduation représentent des problématiques clé du domaine. Dans ce sens, cette étude propose une représentation formelle qualitative pour la graduation du cancer du sein ainsi qu'une ontologie d'application Breast Cancer Grading Ontology (BCGO) pour décrire les connaissances d'une manière cohérente. Une autre question que nous adressons en proposant l'ontologie est le fossé sémantique entre les concepts sémantiques de haut niveau et les caractéristiques de l'image de bas niveau. En plus, nous proposons un soutien de théorie spatiale pour la représentation des relations spatiales entre les concepts spécifiques à la graduation du cancer du sein. L'ontologie BCGO est intégré dans une plateforme microscopique cognitif virtuelle MICO pour l'exploration visuelle, l'indexation et l'extraction sémantique de l'image microscopique.

Les Prénotions de Cos sont l’un des traités du Corpus hippocratique. L’ouvrage, anonyme, qu’on peut dater des environs du dernier tiers du IVe siècle av. J.-C., se présente comme la réunion de 640 propositions, le plus souvent de style aphoristique, reprises pour plus de la moitié à des traités hippocratiques comme les Aphorismes, le Pronostic, le Prorrhétique I, les Epidémies, le groupe des Maladies I-II-III, ou encore Plaies de la tête. Le contenu de la compilation est exclusivement orienté vers le pronostic médical. Le traité n’a connu qu’une postérité limitée dans l’Antiquité, et n’a été transmis ni en syriaque, ni en arabe ; aucune traduction latine n’est connue avant celle de Calvus, en 1525, qui inaugure le retour des érudits vers les manuscrits transmettant le texte. L’introduction donne une présentation de l’ouvrage (titre, datation, lectorat supposé, rapports avec les autres œuvres du Corpus hippocratique, structure et procédés de composition, théories médicales exposées, style, histoire du traité, traditions directe et indirecte, éditions, dialecte). L’étude s’attache à mettre en évidence la fonction didactique du traité, fonction qui explique tant l’organisation générale que certaines spécificités formelles du texte. L’édition opère un retour systématique vers le manuscrit le plus ancien et le plus conservateur, le Parisinus graecus 2253 (A), et s’appuie également sur la tradition indirecte (traités hippocratiques qui constituent les sources du traité, et commentaires de Galien principalement). Le texte critique, présenté avec les Testimonia, est accompagné d’une traduction, d’un commentaire philologique, historique et médical, et d’annexes. / The Coan Prognoses are one of the treatises of the Hippocratic Corpus. The work is anonymous and can be dated from about the last third of the IVth century b.C. It is presented in the form of a collection of 640 propositions, most often written in a aphoristic style, that are for more than half of them taken from Hippocratic treatises like Aphorisms, Pronostic, Prorrhetic I, Epidemics, Diseases I-II-III, or On head wounds. The content of the compilation is exclusively devoted to the medical prognosis. The treatise had only a very limited tradition in the Antiquity, and was translated neither in Syriac nor in Arabic. Any latin translation is known before the Calvus translation (1525), which represents the starting point of the scholars return to the manuscripts which pass down the text. The introduction presents the work (title, datation, readership, relationships with the others Hippocratic treatises, structure and devices of composition, medical theories, style, history of the treatise, direct and indirect traditions, editions, dialect). The edition itself is mainly based on the more ancient and conservative manuscript, the Parisinus graecus 2253 (A), and also on the indirect tradition (Hippocratic treatises which represent the sources of the work, and Galenic commentaries). The Greek text, presented with the Testimonia, is accompanied by a French translation, by a philological, historical and medical commentary, and by appendix.

Les Leucémies Aigues Lymphoblastiques T (LAL-T) sont des hémopathies malignes causées par la prolifération de cellules immatures T bloquées à un stade donné de leur différenciation. Leur oncogenèse est multigénique. Une anomalie de type A (à l’origine du blocage de différenciation) ainsi que des anomalies de type B (gains de fonctions de type prolifération, métabolisme, résistance à l’apoptose…) sont souvent retrouvées chez le même patient. Ces leucémies reproduisent individuellement les différentes étapes de la maturation thymique humaine. En fonction de l’immunogénétique (phénotype et réarrangement des loci des TCR), 3 groupes de LAL-T sont ainsi identifiables : les LAL-T immatures (correspondant aux formes non T-restreintes), les LAL-T corticales (bloquées autour de la b-sélection) et les LAL-T matures TCR/CD3+. Mon travail de thèse a consisté à déterminer à quel point l’activation et la signalisation du TCR pouvaient être impliquées dans la biologie de cette hémopathie. Nous avons utilisé le modèle transgénique Marilyn TCR-HY et montré in vitro (lignée TLX+) et in vivo (modèle de leucémogénèse TEL-JAK2) que l’activation du TCR par la reconnaissance de son peptide spécifique (DBY, peptide présent uniquement dans les souris mâles) empêche le développement et le maintien de la leucémie. L'induction de la signalisation du TCR par des anticorps monoclonaux dirigés contre la chaîne de signalisation CD3e (anti-CD3e humain, OKT3 ; anti-CD3e murin, 145-2C11) entraîne également une mort massive des cellules leucémiques en induisant un programme d'expression génique et de phosphoproteomique ressemblant à la sélection négative thymique. In vitro dans des LAL-T primaires, la stimulation du complexe CD3/TCR par un anticorps anti-CD3 entraîne la mort cellulaire des LAL-T CD3/TCR+ et non des TCR/CD3- quelque soit leur mécanisme oncogénétique sous-jacent. Finalement, le traitement anti-CD3 in vivo empêche la leucémogenèse chez les souris transplantées avec des LAL-T murines et humaines. Ces données fournissent un fort rationnel en faveur d’une thérapie ciblée, basée sur le traitement anti-CD3 des LAL-T matures CD3/TCR+. Ce travail démontre aussi que des étapes-clés du développement (comme la sélection négative) peuvent être des cibles thérapeutiques et sont actionnables malgré l’accumulation d’altérations géniques et épigénétiques dans les cellules cancéreuses. Par ailleurs, j’ai étudié la fréquence et l’impact pronostique des anomalies de la signalisation du TCR/pré-TCR dans une grande série protocolaire de LAL-T de l’adulte (GRAALL-2003 et -2005). Les voies de prolifération RAS/MAPK et PI3K/PTEN/AKT participent à la signalisation du TCR/pré-TCR et ont été rapportées comme dérégulées dans des séries de LAL-T pédiatriques. Dans notre série, j’ai identifié des délétions/mutations perte de fonction de PTEN (12 %) ou des mutations activatrices de KRAS/N-RAS (11%) montrant que les anomalies du pré-TCR/TCR sont fréquentes dans les LAL-T puisqu’elles sont retrouvées dans 23% des cas. Les anomalies de RAS/PTEN sont associées à un pronostic défavorable. Leur impact pronostique en fonction du statut mutationnel NOTCH1/FBXW7 (N/F) a également été étudié et montre que les anomalies de RAS/PTEN abrogent le bon pronostic des mutations N/F. Ce travail permet de proposer une classification oncogénétique basée sur les anomalies de N/F et RAS/PTEN. Cette classification définit les patients de bas risque comme ceux ayant N/F muté mais sans anomalie de RAS et PTEN (51 %) et les hauts risques qui regroupent tous les autres patients (49 %). Cette classification oncogénétique est dorénavant utilisée dans le nouveau protocole GRAALL-2014 des LAL-T de l’adulte. / T-cell acute lymphoblastic leukemias (T-ALL) are rare lymphoid neoplasms characterized by the proliferation of T lymphoblasts arrested at specific stages of maturation. Leukemic transformation of maturating thymocytes is caused by a multistep pathogenesis involving numerous genetic abnormalities that drive normal T cells into uncontrolled cell growth and clonal expansion. Depending on immunogenetic, T-ALLs are classified in 3 groups: immature, cortical (blocked around b-selection) and mature (CD3/TCR+) T-ALL. My work was to determine if activation and TCR signalling are involved in the biology of this disease. We demonstrate in T-ALL that, irrespective of the complex oncogenic abnormalities underlying tumor progression, experimentally induced, persistent TCR signalling has anti-leukemic properties and enforces a molecular and phosphoproteomic program resembling thymic negative selection, a major developmental event in normal T cell development. Using mouse models of T-ALL, we show that induction of TCR signalling by high affinity self-peptide/MHC or treatment with monoclonal antibodies to the CD3e chain (anti-CD3) causes massive leukemic cell death. Importantly, anti-CD3 treatment hampered leukemogenesis in mice transplanted with either mouse or patient-derived T-ALLs. These data provide a strong rationale for targeted therapy based on anti-CD3 treatment of TCR-expressing T-ALL patients and demonstrate that endogenous developmental checkpoint pathways are amenable to therapeutic intervention in cancer cells. Besides, I studied frequency and prognostic impact of anomalies concerning pre-TCR/TCR signalling in a large cohort of adult T-ALL included in GRAALL trials. RAS/MAPK and PI3K/PTEN/AKT pathways are involved in pre-TCR/TCR signalling and are reported as deregulated in pediatric T-ALL. I identified deletion/mutation loss-of-function of PTEN (12%) and activating mutations of KRAS/N-RAS (11%) in 23% of patients. These anomalies predict poor outcome and abrogate the good prognosis of NOTCH1/FBXW7 mutations. We proposed a purely genetic stratification of patients based on N/F/RAS/PTEN status, identifying low-risk patients (51%) with N/F mutations without RAS/PTEN anomalies and high-risk patients (49%) composed by the remaining cohort. This stratification will be used for the next protocol of adult-T-ALL.