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This work deals with the different manifestations of cooperativity in pedopsychiatry in connection with severe disorders in adolescence such as suicide attempts and runaways, and developmental processes in early childhood. Our principal hypothesis is that cooperativity, nonlinearity and the resulting feedback loops underlie the appearance of suicidal peaks, the transitions between different mental states in a population of susceptible, suicidal and runaway individuals, or finally the selfish to egalitarian transition in young children. The principal methodology put forward is mathematical modeling, which allows one to identify the principal mechanisms present, to assess the role of the environmental constraints and to make predictions. This provides in turn insights on possible prevention, managemant and therapy strategies. Using this approach we have shown that suicide contagion can take an explosive form that is dramatically accelerated by the presence of virtual contacts as it happens, in particular, in communication via the Internet. Different scenarios have been explored, inspired by typical cases encountered in clinical practice when taking in charge adolescents in crisis. Regarding the population of susceptible, suicidal and runaways, a model has been developed whose analysis shows that depending on the parameter values and the size of the initial population the system can evolve toward states where the populations of the suicidal and of the runaways are negligible or, on the contrary, reach appreciable values. Finally, we have shown that in absence of interactions between individuals the selfish to egalitarian transition in children occurs gradually, whereas in the presence of cooperativity the transition is more abrupt. Our results suggest that when taking in charge adolescents in a state of risk contagion and transition between mental states must be recognized as additional iatrogenic risks, which can be minimized by privileging small non-mixed groups. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La recherche clinique conduite en psychiatrie porte sur les processus psychiques inconscients engagés pour le sujet de l’inconscient dans la création de rap. L’épistémologie psychanalytique s’appuie sur les concepts freudiens et lacaniens. Une approche transversale linguistique et sociologique permet de définir le rap comme un langage et un phénomène esthétique. La problématique s’intéresse à l’implication des processus de déplacement, de condensation, de substitution et d’association des représentants des représentations et aux processus d’identification et narcissiques en question pour le sujet individuel et la formation collective. L’hypothèse principale est que cette inventivité de langage à la marge du langage académique soutient le sujet. L’hypothèse secondaire rattachée à la première est qu’il autorise une forme de lien social. La méthodologie s’appuie sur deux axes, le premier concerne l’analyse qualitative du discours d’un corpus de textes de rappeurs connus à partir de l’outil Tropes d’analyse linguistique, sémantique et syntaxique, et l’analyse des observations et entretiens extraits du journal de bord de l’atelier-rap proposé aux patients du secteur. Le second axe concerne l’interprétation psychopathologique des résultats pour chaque auteur du corpus et la présentation de vignettes cliniques pour les rappeurs de l’atelier. L’étude comparative des résultats permet la discussion et la vérification des hypothèses. / Conduct clinical research in psychiatry focuses on unconscious mental processes involved in the subject of the unconscious in the creation of rap. The psychoanalytic epistemology is based on Freudian and Lacanian concepts. A linguistic and sociological approach to define rap as a language and an esthetic phenomenon. The issue focuses on the involvement of the process of displacement, condensation, substitution and association representative’s representations and identification and narcissistic in question for the individual subject and collective training process. The main hypothesis is that the inventiveness of language on the margins of academic language supports the subject. The secondary hypothesis attached to the first is that it allows a form of social relationship. The methodology is based on two axes, the first concerns the qualitative discourse analysis of a corpus of texts known rappers from Tropes tool of linguistic analysis, semantic and syntactic, and analysis of observations and excerpts from interviews logbook of the proposed patient sector workshop report. The second axis concerns the psychopathological interpretation of the results for each author of the corpus and the presentation of clinical vignettes for rappers workshop. The comparative study of the results allows the discussion and testing of hypotheses.

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Cette thèse propose une analyse sociologique des carrières transidentitaires et des subjectivités Trans. Partant du constat que le concept de transsexualisme ne renvoie pas à l’épaisseur des expériences Trans, cette thèse démontre l’obsolescence du programme transsexuel tel qu’il s’est constitué en France. Le travail de recherche s’appuie sur une étude du programme transsexuel français ainsi que d’une observation et d’une participation de cinq ans, au plus près des expériences Trans. À partir de redéfinitions individuelles et collectives, dans des lieux aussi variés que la psychiatrie, le monde associatif ou l’espace juridique, cette thèse présente le glissement d’une question médicale (« le transsexualisme ») à une question sociale et politique (« les devenirs Trans »). Les processus d’identification de genre Trans, irréductibles au transsexualisme, se redistribuent alors au profit de nouvelles formes d’expressivités et de revendications Trans allant jusqu'à perturber la hiérarchisation entre « Trans » et « « non-Trans ». / This thesis suggests a sociological analysis of trans-identities' “careers” and Trans subjectivities. Our analysis is based on a statement of fact in which, the concept of “transsexual” does not reflect the depth of Trans-experiences. Therefore, this thesis proves the obsolescence of the french Trans-program as it is constituted in France. Our research is based on a study of the french Transexual-program, observations and participations, being more closely to the Trans-experiences, during five years. From individual and collective redefinitions in variant places, the psychiatry, the associations and the juridical and legal space, this thesis presents the sliding of “transsexualism” as medical question toward a social and political question of “Trans-becoming”. Consequently, the process of gender identification “Trans” which are irreducible to “transsexualism”, reallocate in favor of new forms of trans-expressivity and trans-demands. Thus, leads to the extent of disturbing the hierarchy between the “Trans” and the “non-trans”.

La sécrétion de vasopressine (AVP) et de corticolibérine (CRH) déclenchent la sécrétion d'ACTH via leurs récepteurs V1B et CRF1, puis celle des catécholamines et des corticostéroïdes, résultant dans les effets physiologiques induits par le stress. Trois mutations résultant de variants non-synonymes affectant le récepteur V1B (K65N, R364H et G191R) ont été associées chez l'homme à des troubles psychiatriques tels que la phobie, l'hyperactivité et le comportement suicidaire. Nous avons étudiés les propriétés pharmacologiques de ces variants V1B qui pourraient être la cause de ces pathologies. Après construction de chacun des plasmides codant pour chaque variant, nous les avons exprimés dans des cellules HEK293 et avons établi les caractéristiques de chaque récepteur telles que son affinité de liaison, ses couplages à la PLC, à la MAP kinase et la mobilisation du Ca2+. Nous avons observé que le variant R191 avait un couplage à la PLC et à la MAP kinases fortement augmenté (+50%), alors que les autres variants montraient un baisse de ces couplages. Les différences n'étant pas dûes à des constantes d'activation (Kact) pour l'AVP différents. L'association avec les β-arrestines n'est pas équivalente pour tous les variants, le R191 montrant une forte association aux β-arrestines 1 et 2 alors que le variant N65 ne s'associe plus. Ces données indiquent que le déficit en ERK-phosphorylée peut être dû à la fois à une baisse de la production d'Inositol-P et de DAG via la voie Gq et à une baisse de signalisation directe via les β-arrestines. Nous avons également examiné les propriétés d'internalisation de ces variants en utilisant des lignées cellulaires stables exprimant chacun des récepteurs couplés à une EGFP. Nous avons observé, par microscopie confocale, que la cinétique et le taux d'internalisation étaient similaires pour tous les variants. Par contre, la voie du traffic intracellulaire est modifiée pour certains. Les variants possédant la mutation C terminale H364 (H364 et N65/H364) sont préférentiellement adressés à la voie de dégradation lysosomiale alors que les autres utilisent la voie classique de recyclage endosomial comme le récepteur sauvage, ainsi que le révèlent les marquages spécifiques de ces compartiments. En conclusion, les résultats obtenus durant cette thèse révèlent que les variants du récepteurs V1B trouvés chez des patients atteints de troubles affectifs ont des propriétés pharmacologiques de couplage et de trafic intracellulaire modifiées. Ces mutations pourraient participer à une plus grande vulnérabilité des patients au stress. Ainsi, elles pourraient être recherchées, à titre de marqueurs génétiques, chez des patients considérés comme à risque.Cette thèse translationnelle a été financée par un contrat doctoral CHRU/UM1. / The release of vasopressin (AVP) and corticoliberin (CRH) triggers the release of ACTH by the mean of V1B and CRF1 receptors, releasing catecholamines and corticosteroids and regulating stress. Genetic modifications of either element may produce severe consequences. Three non-synonymous variants of the V1B receptor gene were found in patients with phobia, hyperactivity or suicidal conducts (respectively K65N, R364H and G191R). To explore the pharmacological properties of these V1B variants, we generated and expressed in HEK293 cells cDNA constructs of each variant. We evaluated ligand affinity, PLC coupling, MAP kinase activation, Ca2+ mobilization. The capacity of R191 variant to accumulate inositol phosphates and to activate MAP kinase under AVP activation was higher as compared to N65 and H364 variants. However, all variants exhibited the same Kact for AVP. V1B variants were not similar in β-arrestin interaction either, with N65 variant impaired for this function, indicating that the deficit in ERK phosphorylation measured previously may result of 2 additional mechanisms, one due to a lower IP/DAG production with impaired coupling to Gq, and the other due to a decrease in β-arrestin interaction. Finally, we compared internalization properties using stable cell lines expressing EGFP–tagged V1B variants and confocal microscopy. First, we observed no difference neither in the internalization kinetics nor in amplitude (70% of total receptors internalized). However, H364 variant showed a different trafficking as compared to K65/G191/R364 (“wt”) and N65, with less cytoplasmic recycling endosomes and more lysosomial addressing as revealed by Lamp1 co-labelling.Altogether, these data reveal that V1B receptor variants in phobic and suicidal patients display modified coupling and/or desensitization processes. These mutations could participate to a predisposition to depression and could be used as diagnosis genetic markers in risky patients.M Manière's Ph.D Scholarship was granted on a translational CHRU/UM1.

Le consentement existentiel renvoie à un accord favorable que donne le Dasein après la compréhension du sens et de signification de ce qu’il est en train de vivre, de ses vécus, ses préoccupations dans le monde, de ses projections dans le temps, de ses projets. A travers ce travail nous avions découvert de manière pratique que ce consentement peut se faire soit à chaud quand il est en situation de crise (sous le poids de la maladie de façon aigue), soit à froid quand il n’est pas en crise. Nous avons également remarqué qu’une rencontre active est nécessaire à ce type de consentement. Cette rencontre suppose la possibilité d’échanges langagiers entre le patient et l’équipe soignante. Dans cette rencontre, sont importants les éléments de la vie quotidienne du patient, tous les détails de sa vie qui lui paraissent primordiaux en montant à sa conscience pour le moment et pour lesquels la maladie parait être une entrave que le traitement ou la prise en charge permettra de lever. Et le fait que cette rencontre est une condition première, ce consentement se heurte au mur qui marque ses limites. Car comment trouver ces sens et significations aux vécus du sujet, s’il refuse d’entrer en communication, s’il refuse de s’exprimer, s’il est très agité, s’il est en coma ? Chacun de ces aspects constitue des points qui restent encore à explorer du point de vue existentiel. / Existential consent refers to a favorable agreement given by Dasein after understanding the meaning and significance of what he is experiencing, his experiences, his preoccupations in the world, his projections in time, his projects. Through this work we have discovered in a practical way that this consent can be done either hot when it is in a crisis situation (under the weight of the disease acutely) or cold when it is not in crisis. We also noticed that an active encounter is necessary for this type of consent. This meeting assumes the possibility of language exchanges between the patient and the healthcare team. In this encounter are important elements of the patient's daily life, all the details of his life which seem to him primordial in rising to his conscience for the moment and for which the disease appears to be a hindrance that the treatment or the care Will lift. And the fact that this encounter is a first condition, this consent comes up against the wall that marks its limits. For how can we find these meanings and meanings in the life of the subject, if he refuses to enter into communication, if he refuses to express himself, if he is very agitated, if he is in a coma? Each of these aspects constitute points that still need to be explored from an existential point of view.

Le trouble anxieux généralisé (TAG) est un problème majeur de santé publique. Il est fréquemment sous ou mal diagnostiqué, notamment chez les personnes âgées. Il est souvent comorbide et source d’incapacité et présente un faible taux de rémission complète. Malgré des conséquences socio-économiques et sanitaires importantes, les recherches sur les déterminants du TAG en population générale âgée restent limitées. L'objectif de cette thèse était d’étudier les caractéristiques cliniques et étiologiques du TAG à partir de l'étude prospective ESPRIT, constituée de 2259 personnes âgées de 65 ans et plus et examinées à 6 reprises pendant 12 ans.La prévalence du TAG des 6 derniers mois était de 4,6 %, 14% des cas présentant une comorbidité avec une dépression majeure et 35% avec une phobie mais les facteurs associés sont différents. Au cours des 12 ans de suivi, 8,4% des participants ont présenté un TAG incident (10 pour 1000 personnes-années), qui était un premier épisode dans 80% des cas. Plusieurs facteurs prédictifs de TAG ont été identifiés à partir de modèles statistiques multivariés : le sexe féminin, la survenue d’événements de vie stressants récents ou anciens (pendant l’enfance), certaines maladies chroniques (troubles respiratoires, cognitifs, arythmie et insuffisance cardiaque, dyslipidémie, adiposité) et troubles psychiatriques (dépression majeure, phobie, antécédents de TAG). Certains variants génétiques des récepteurs adrénergiques augmentent le risque de TAG (mais pas de phobie) et peuvent moduler l'effet des événements stressants. Le TAG apparaît comme un trouble affectif multifactoriel lié au stress résultant de facteurs de risque proximaux et distaux et cliniquement distinct des autres troubles psychiatriques majeurs de la personne âgée.Ce travail apporte de nouvelles connaissances sur les déterminants du TAG avec des implications cliniques en termes de diagnostic et d’étiologie. Il pourrait permettre le développement de stratégies originales de prévention et d'intervention chez le sujet âgé, avec des conséquences majeures en santé publique. / Generalized anxiety disorder (GAD) is a major public health concern. It is frequently under-recognized or misdiagnosed, especially in the elderly. It is associated with high comorbidity and disability, and a low rate of full remission. Despite substantial socioeconomic and public health consequences, there has been little research to identify GAD determinants in general elderly populations. The aim of this thesis was to provide a deeper understanding of the clinical characteristics and risk factors for GAD in late life from the prospective ESPRIT study of 2259 community-dwelling French elderly (aged 65 years and over) examined six times over 12 years.The 6-month current prevalence of GAD was 4.6%, 14% of the cases were comorbid with major depression and 35% with phobia but the factors associated with these disorders differed. During the 12-year follow-up, 8.4% of the participants experienced incident GAD (10 per 1000 person-years) of which 80% were first episodes. Multivariate statistical models showed that the main predictors for late-life GAD were being female, reporting recent and childhood adverse life events, having chronic physical (respiratory disorders, arrhythmia and heart failure, cognitive impairment, dyslipidemia, and adiposity), and mental (major depression, phobia, and past GAD) disorders. Specific genetic variants of adrenergic receptors increase the risk of GAD (but not phobia) and moderate the effect of adverse life events. GAD can be characterized as a multifactorial stress-related affective disorder resulting from both proximal and distal risk factors, and is clinically distinct from other major psychiatric disorders in the elderly.This work provides new knowledge on GAD determinants with clinical implications for diagnosis and etiology. It could also contribute to developing novel preventative and intervention strategies in the elderly, with major potential consequences for overall health and daily functioning.

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