Neonatal administration of quinpirole produces significant increases in D2 receptor sensitivity that persists into adulthood. This phenomenon, known as D2 receptor priming, is consistent with pathology in schizophrenia. Rats were administered quinpirole or saline postnatally and raised to adulthood. In adulthood, rats were administered d-amphetamine sulfate or saline every other day and were placed in a locomotor arena where activity was measured over 7 trials. Results showed that D2-primed rats receiving amphetamine were higher in locomotor activity across all days of testing compared to other groups. This effect was more prominent in males than in females. After sensitization, cerebrospinal fluid was taken via microdialysis from the nucleus accumbens core and was analyzed for dopamine content. Analysis revealed D2 priming produced a 300% increase of dopamine release in the nucleus accumbens core in response to amphetamine compared to controls. These results suggest that increases in D2 sensitivity may lead to increased reaction to amphetamine in psychotic individuals.

Background: The role of the norepinephrine transporter (NET) has received increased focus in recent studies on the pathogenesis of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). The predictive value for pharmacological treatment and its link to other health or social limitations has been little-studied. This follow-up research on adult patients with ADHD aimed to explore whether the therapy response and health and social impairments depend on baseline individual NET availability. Methods: Data were collected from 10 patients on personal, family and professional situations, mental and physical health and treatments received after baseline via online and telephone surveys and were compared to baseline data to evaluate treatment-related changes. Results: The majority of our ADHD patients did not show therapy responses but showed improvements due to pharmacological treatment. There was no evidence of relationships between pre-treatment NET availability and therapy response or health/social limitations. Conclusions: Pharmacological monotherapy was insufficient to promote symptom remission, especially for participants with extreme insufficiency in NET availability, but improved outcomes in academic and social functioning. Psychotherapy should be considered as an add-on to the standard treatment approach due to its positive outcome in reducing social limitations. The prognostic value of individual NET availability in predicting the response to therapy needs further studies with large sample sizes

La cocaïna i l’èxtasi (MDMA, 3,4-metilendioximetamfetamina) són drogues psicoestimulants que incrementen l’activitat del sistema nerviós central i perifèric amb efectes com l’augment de l’estat d’alerta, la resistència, la productivitat, la motivació, la locomoció, el ritme cardíac i la pressió sanguínia. Ambdues drogues tenen efectes sobre l’estat d’ànim, tot induint sentiments d’eufòria i provocant plaer i recompensa. El seu consum, principalment per part d’adolescents i adults joves, té conseqüències greus per a la salut, i a la llarga el consum reiterat pot esdevenir crònic donant lloc a abús o dependència. Tant la cocaïna com l’MDMA actuen principalment activant els sistemes de neurotransmissió dopaminèrgica i serotoninèrgica en els circuits neuronals de plaer i de recompensa. La genètica juga un paper molt important en la transició del consum a l’abús i a la dependència: d’una banda totes dues drogues indueixen canvis en l’expressió gènica que estan a la base de les neuroadaptacions i del remodelatge dels circuits neuronals que condueixen al consum crònic, i de l’altra hi ha factors genètics de predisposició a la dependència que poden afavorir el desenvolupament d’aquest fenomen en certs individus. El treball que es presenta en aquesta Tesi Doctoral ha permès identificar variacions en el genoma que predisposen a la dependència de cocaïna, així com alteracions en el transcriptoma de cèl•lules neuronals (in vitro) o de determinades estructures cerebrals (in vivo) causades per l’acció de la cocaïna o de l’MDMA. Així, s’ha estudiat la participació de variants genètiques de susceptibilitat a la dependència de cocaïna mitjançant estudis d’associació de tipus cas–control cobrint sistemes gènics sencers implicats en la neurotransmissió dopaminèrgica i serotoninèrgica, en el control de l’alliberament de neurotransmissors i factors neurotròfics i els seus receptors. S’han avaluat un total 446 variants polimòrfiques en 52 gens, seleccionades mitjançant criteris de cobertura genètica. Els resultats més remarcables són la identificació de dos haplotips de risc per la dependència a cocaïna als gens 5-HT1E i NSF (que codifiquen per un receptor de serotonina i per una proteïna implicada l’alliberament de vesícules de neurotransmissor, respectivament). En el cas de l’haplotip de risc del gen NSF, a més predisposa a la dependència ràpida (en dos o menys anys des de l’inici del consum). També s’ha avaluat l’efecte del tractament agut amb cocaïna sobre l’expressió gènica en cèl•lules humanes SH-SY5Y diferenciades a neurones dopaminèrgiques mitjançant microarrays i l’estudi mostra alteracions en la transcripció de gens implicats en la regulació de la transcripció i expressió gènica, moviment cel•lular i adaptacions neuronals. I finalment, s’ha estudiat l’efecte de l’administració activa i passiva d’MDMA sobre la transcripció gènica en quatre estructures cerebrals de ratolí implicades en el fenomen de recompensa. L’estudi de l’efecte directe del MDMA sobre l’expressió gènica mitjançant la comparació de ratolins que reben una solució salina de forma passiva i ratolins que reben MDMA de forma passiva o activa, mostra alteracions en la transcripció de gens implicats principalment en la funció immunitària i en processos inflamatoris a les quatre estructures cerebrals estudiades. La comparació entre el consum actiu i passiu d’MDMA ha permès identificar canvis d’expressió relacionats amb neuroadaptacions i canvis de plasticitat sinàptica a hipocamp i als nuclis dorsals de rafe. En aquesta última regió cal destacar quatre gens que se sobreexpressen com a conseqüència del consum actiu d’MDMA, tots ells implicats en la plasticitat sinàptica, els canvis en la morfologia de les espines dendrítiques i processos neuronals relacionats amb la memòria i l’aprenentatge: Camk2a, Kalrn, Ddn i Egr3. Aquesta troballa reforçaria la idea que aquesta estructura cerebral podria estar involucrada en el comportament de cerca activa d’MDMA, tot recolzant el potencial addictiu d’aquesta droga. / Cocaine and ecstasy (MDMA, 3,4-metilendioximetamfetamina) are psychostimulant drugs that activate the central and peripheral nervous system increasing alertness, energy and motor activity, motivation, cardiac rate and blood preassure. Both drugs have effects on mood, inducing feelings of well-being, euphoria, pleasure and reward. Cocaine and ecstasy use, mainly used by young people, has serious detrimental health effects, and repeated use can become chronic leading to abuse or dependence. Both drugs exert their main psychostimulant effects by activating the dopaminergic and serotoninergic neurotransmission systems in the brain circuits involved in pleasure and reward. Genetics play an important role in the transition from use to abuse and dependence: on one hand, both drugs induce changes in gene expression that are on the basis of neuroadaptations and neuronal circuit remodeling that lead to the chronic use, on the other hand, there are genetic risk factors that predispose to dependency that can drive the development of addiction in some individuals. The work presented in this Doctoral Thesis has allowed to identify genomic variants that predispose to cocaine dependence, as well as gene expression changes in the transcriptome in in vitro and in vivo models. For this purpose, the participation of susceptibility genetic variants to cocaine dependence have been studied using case-control association studies, covering whole gene systems involved in dopaminergic and serotoninergic neurotransmission, in the control of neurotransmitter release, and also encoding neurotrophic factors and their receptors. It has also been evaluated gene expression changes in a human dopaminergic neuronal model after an acute exposure to cocaine. Finally the effect of active and passive MDMA administration on gene expression in mice has been evaluated in four brain structures involved in reward and reinforcing effects of the drug.

Le tabagisme est reconnu comme une dépendance comparable aux autres dépendances : alcool, opiacées et autres psycho-stimulants. Les mécanismes responsables de l'initiation et du maintien de l'addiction sont également impliqués dans les déviations comportementales en général, comme les déviations nutritionnelles, les compulsions.... La nicotine de la feuille de tabac est très toxique, dès son absorption, elle atteint le cerveau et tout l'organisme, active ses récepteurs et produit des effets toxiques et des adaptations homéostatiques. L'importance de ses effets va dépendre de la dose, du mode d'administration, de la chronicité, de l'effet considéré, du génome considéré et des interactions avec son principal dérivé, la cotinine. La cotinine résulte de l'addition d'un atome d'oxygène en position α du noyau pyrrolidine. Les conséquences de cette métabolisation ont été évaluées, dans l'étude présente, en partant des structures chimiques de ces deux alcaloïdes jusqu'à l'isolement des mécanismes biochimiques, neurochimiques, moléculaires et comportementaux de leurs actions. Ces différents mécanismes ont été validés par une étude intégrative en pointant le monoxyde d'azote NO comme un médiateur de la dépendance tabagique, en accord avec les données de l'étude bibliographique qui impliquent ce même médiateur dans toutes les dépendances. Les mécanismes à la base des prédispositions, le début et les raisons de l'évolution vers un état dépendant et les raisons des rechutes font l'objet d'intenses investigations. Les travaux dans ce domaine suggèrent que certaines modifications des protéines transmettent un signal de longue durée et que les espèces réactives de l'oxygène et du nitrogène sont à la base des mécanismes de potentialisation et de dépression à long terme. Notre travail montre une absence de toxicité pour la cotinine [422,423], une activité psychostimulante pure [414], une pharmacologie nouvelle non nicotinique [416,417,419,422,423], un passage actif [415] dans le cerveau régulé par le système nicotinique périphérique [412,421], la forme endogène et exogène de la cotinine [424], la médiation d'activité anti stress du récepteur p40 de la cotinine [420] et son homologie avec les protéines humaines impliquées dans les réactions inflammatoires [36,161], stimulatrice paracrine de la croissance cellulaire [55], un rôle dans la libération de dopamine, la production d'un stress oxydant par l'administration de la cotinine [418], un renforcement dans le contexte des approches flexibles, la participation forte des états émotionnels et d'anxiété à l'action anxiolytique de l'administration et anxiogène du retrait de la cotinine. Ils permettent de proposer que la nicotine agit directement et indirectement par sa conversion en cotinine. Cette dernière agit par ses récepteurs, au niveau central par la p40, pour moduler les taux de dopamine avec des conséquences sur l'apprentissage, la récompense, le stress oxydatif, l'anxiété et les réponses potentialisées et déprimées à long terme. Comme conclusion, nos travaux permettent de proposer de nouvelles cibles pharmacologiques, méthodes et concepts permettant de comprendre à l'échelle biochimique, neurochimique, moléculaire et comportemental l'addiction tabagique. L'espoir est d'utiliser ces connaissances pour différencier les susceptibilités et développer de nouvelles approches préventives et thérapeutiques.