La découverte des activités cytotoxiques impressionnantes des subérosanes, des sesquiterpènes d’origine marine isolées dès 1996 de la gorgone Subergorgia suberosa, ainsi que leurs structures tricycliques complexes possédant jusqu’à cinq centre stéréogènes contigus dont un centre quaternaire central, ont fait de ces molécules des cibles de choix tant pour les acteurs de la chimie médicinale que pour ceux travaillant dans le domaine de la synthèse totale. Enfin, une molécule d’origine synthétique « simplifiée » de cette famille, la nor-subérosénone, a également montré des activités cytotoxiques remarquables. Les quantités disponibles de ces produits d’intérêt pharmacologique étant infimes dans le milieu marin, notre équipe s’est intéressée précédemment à la synthèse et à l’évaluation biologique de plusieurs représentants de cette famille de produits naturels et de leurs antipodes permettant de décrire leurs configurations absolues ainsi qu’aux nor-subérosénone et nor-subérosanone d’origine synthétique. L’étape clef de ces synthèses faisant appel à une réaction de Michael asymétrique utilisant un inducteur chiral stœchiométrique peu onéreux et disponible sous ses deux formes antipodales a permis d’obtenir pour la première fois, en version énantiosélective, plusieurs représentants de cette famille de façon concise. Nous décrivons dans ce manuscrit comment nous sommes passés d’une telle réaction de Michael « stœchiométrique » à un processus organocatalysé asymétrique impliquant un système catalytique qui après développement s’est montré efficace et peu coûteux permettant de réduire encore le nombre d’étapes de ces synthèses et d'accroitre l'économie d'atomes, vers une chimie plus respectueuse de l’environnement. Les améliorations apportées aux synthèses précédemment réalisées au sein de notre équipe, et notamment à une cyclisation originale catalysée au triflate d’argent, ont permis de réaliser les synthèses par la voie « stœchiométrique » de nor-subérosanes avec une grande efficacité. La (+)-nor-subérosénone a été obtenue en vingt étapes et 19.29% de rendement global (vs dix-neuf étapes et 4.65% de rendement global précédemment) et la (±)-nor-subérosanone en dix-neuf étapes et 25.06% de rendement global (vs dix-huit étapes et 8.85% de rendement global précédemment). Le succès de la voie organocatalysée a enfin permis de synthétiser la (+)-nor-subérosénone en dix-huit étapes et 19.76% de rendement global (vs dix-neuf étapes et 4.65% de rendement global). Nous avons enfin ouvert la voie à la synthèse potentielle d’épimères des subérosanes via une mise au point de l’addition organocatalysée de Michael de cétone cycliques alpha-méthylées sur les maleimides. Divers maléimides se sont avérés être des électrophiles appropriés dans ce processus, délivrant principalement les adduits attendus portant la stéréodiade centre quaternaire-centre tertiaire adjacents avec des rendements modérés à excellents (39 à 94%) et des énantiosélectivités bonnes à excellentes (75 à 99% ee) dans des conditions réactionnelles faisant intervenir l’activation par les micro-ondes. Des conditions réactionnelles ont été optimisées pour réduire au maximum les diastéréomères et les régioisomères correspondants ainsi que les produits secondaires d’aza-Michael. Ce travail s’inscrit dans le domaine plus vaste et très compétitif de la formation organocatalysée énantiosélective, en une seule étape, d’enchaînement de centre stéréogènes carbonés quaternaire et tertiaire. / The discovery of the impressive cytotoxic activities of the subterranean, sesquiterpenes of marine origin isolated in 1996 from the gorgon Subergorgia suberosa, as well as their complex tricyclic structures with up to five contiguous stereogenic centers including a central quaternary center, made these molecules choice targets for both those involved in medicinal chemistry and those working in the field of total synthesis. Finally, a molecule of "simplified" synthetic origin of this family, nor-suzerenone, has also shown remarkable cytotoxic activities. As the quantities available for these products of pharmacological interest are minimal in the marine environment, our team was interested previously in the synthesis and the biological evaluation of several representatives of this family of natural products and their antipodes allowing to describe their absolute configurations as well as nor-suzerenone and nor-suerosanone of synthetic origin. The key step in these syntheses, using an asymmetric Michael reaction using a low-cost stoichiometric chiral inducer available in its two antipodal forms, made it possible to obtain for the first time, in enantioselective version, several representatives of this family in a way that concisely. We describe in this manuscript how we went from such a "stoichiometric" Michael reaction to an asymmetric organocatalytic process involving a catalytic system that after development proved effective and inexpensive enough to further reduce the number of stages of these syntheses and to increase the economy of atoms, towards a chemistry more respectful of the environment. The improvements made to syntheses previously carried out within our team, and in particular to an original cyclization catalyzed with silver triflate, made it possible to synthesize by the "stoichiometric" way of nor-subterraneans with a great efficiency. (+) - nor-suzerenone was obtained in twenty steps and 19.29% overall yield (vs nineteen stages and 4.65% overall yield previously) and the (±) -nor-suerosanone in nineteen stages and 25.06 % overall return (vs eighteen steps and 8.85% overall return previously). The success of the organocatalyzed route eventually allowed to synthesize (+)-nor-suberosenone in eighteen stages and 19.76% overall yield (vs nineteen stages and 4.65% overall yield). Finally, we have opened the way for the potential synthesis of epimers of suberosanes via a development of organocatalyzed Michael addition reaction of alpha-methylated cyclic ketones to maleimides. Various maleimides have been shown to be suitable electrophiles in this process, mainly delivering the expected adducts carrying the adjacent tertiary center-tertiary center stereodiade in moderate to excellent yields (39 to 94%) and good to excellent enantioselectivities (75 to 99% ee) under reaction conditions involving activation by microwaves. Reaction conditions were optimized to minimize corresponding diastereomers and regioisomers as well as aza-Michael by-products. This work is part of the larger and highly competitive field of one-step enantioselective organocatalyst formation of quaternary and tertiary carbon-based stereogenic centers.

La bordure septentrionale du Vénézuela (bordure méridionale de la Plaque Caraïbe) correspond pour l’essentiel à un relais de grandes failles décrochantes actives, génératrice d’une marge escarpée et accidentée (Sud de la Mer Caraïbe, Fosse et Golfe de Cariaco, Fig. 1). Cette région est donc exposée à trois sources d’aléas naturels : 1) séismes et effets directs, 2) tsunamis (liés à ces failles, à l’activité plus lointaine des Arcs Antillais, ou à des glissements sous-marins), 3) glissements et coulées aériens, parfois liés à des événements climatiques brutaux (cf. flash flood de Vargas, Décembre 1999). Le deuxième et le troisième type de phénomènes affectent directement la sédimentation soit marine (littoral et plateforme) soit lagunaire ou lacustre. Par ailleurs, les dernières variations globales (rapides) du niveau marin ont subdivisé et structuré l’empilement sédimentaire.La partie récente de ces dépôts (env. 150 000 à 200 000 ans) a fait l’objet de deux campagnes préliminaires d’imagerie sismique à haute résolution, la première consacrée à la partie orientale (Golfe de Cariaco; Audemard et al., 2007 ; Van Daele et al., 2010) et la seconde au littoral central (entre Cabo Codera et la Golfe Triste, Fig. 2). Cette seconde mission sera complétée par une nouvelle acquisition d’imagerie et la prise de carottes courtes en mer et dans les lagunes côtières. L'interprétation des sections sismiques et l'analyse sédimentologique des carottes sera utilisé pour ce travail de thèse avec un double but : 1) reconstituer l’évolution générale de la sédimentation sur la marge, et l’influence des changements environnementaux globaux, 2) connaître la distribution géographique et dans le temps (pour une période d’au moins 100 000 ans) des phénomènes catastrophiques majeurs (séismes, tsunamis, flash floods) qui se sont intercalés dans cette sédimentation. L’impact possible de la superposition de phénomènes externes et sismo-tectoniques (cf. récent séismes de Tucacas pendant un épisode pluvieux) et la localisation des zones à risques pour les tsunamis, seront modélisés et discutés. / The northern border of Venezuela (southern border of the Caribbean Plate) corresponds essentially to a relay of large active strike-slip faults, generating a steep and rugged margin (South of the Caribbean Sea, Pit and Gulf of Cariaco, Fig. 1). This region is therefore exposed to three sources of natural hazards: 1) earthquakes and direct effects, 2) tsunamis (related to these faults, to the more distant activity of the West Indies bows, or to submarine landslides), 3) slips and airflows, sometimes linked to sudden climatic events (see Vargas flash flood, December 1999). The second and third types of phenomena directly affect sedimentation, whether marine (littoral and platform), lagoon or lacustrine. In addition, the latest global (fast) changes in the sea level have subdivided and structured the sedimentary stack.The recent part of these deposits (about 150 000 to 200 000 years ago) was the subject of two preliminary high resolution seismic imaging campaigns, the first devoted to the eastern part (Gulf of Cariaco, Audemard et al. 2007, Van Daele et al., 2010) and the second at the central coast (between Cabo Codera and the Sad Gulf, Fig. 2). This second mission will be complemented by a new imaging acquisition and the taking of short cores at sea and in coastal lagoons. The interpretation of the seismic sections and the sedimentological analysis of the cores will be used for this work of thesis with a double aim: 1) to reconstruct the general evolution of the sedimentation on the margin, and the influence of the global environmental changes, 2) to know the geographical distribution and over time (for a period of at least 100,000 years) major catastrophic phenomena (earthquakes, tsunamis, flash floods) that have interbedded in this sedimentation. The possible impact of the superposition of external and seismo-tectonic phenomena (see the recent Tucacas earthquakes during a rainy episode) and the location of tsunami risk areas will be modeled and discussed.

Ce travail est centré sur l'étude stratigraphique, et tectonique de ce secteur ( le Royans) du Vercors occidental;

Cette étude couvre deux domaines sédimentaires l'un rattaché au massif cristallin de Belledonne l'autre à celui du Mont Blanc. Ce dernier est le prolongement méridonal des unités helvétiques et en particulier la nappe de Morcles . Cette dernière est la couverture du massif cristallin du mont Blanc., tout du moins en partie .

Le Quaternaire terminal a été le théâtre de changements importants du climat, à l'échelle de la dizaine ou de la centaine de milliers d'années. Ces fluctuations ont affecté les enregistrements sédimentaires continentaux et marins à travers le monde. Même si la variabilité du climat est maintenant bien reconnue, les changements associés du niveau marin absolu et de l'environnement, ainsi que l'empreinte de ces changements sur l'organisation stratigraphique restent à préciser.<br />Les travaux entrepris depuis une dizaine d'années sur la marge du Golfe du Lion (Méditerranée occidentale) montrent qu'il s'agit d'une zone exceptionnelle pour explorer l'impact de la variabilité climatique et glacio-eustatique sur l'organisation stratigraphique des sédiments. Les séquences sédimentaires liées aux grands cycles tardi-pléistocènes de 100 000 ans, révélées par la sismique, ont été échantillonnées et interprétées grâce aux données multi-proxies des forages du projet européen "Promess-1". La révision du modèle stratigraphique de la marge, propagé sur l'ensemble de la plateforme, a contribué à préciser les modèles conceptuels de la stratigraphie séquentielle. L'analyse sismo- et litho-stratigraphique à plus haute résolution révèle également l'enregistrement de séquences liées à des cycles climatiques beaucoup plus courts durant le dernier cycle glaciaire (~130 000 ans). L'association des événements de Heinrich et de Dansgaard-Oeschger dans les cycles génériques de Bond présente une expression stratigraphique distincte, sous la forme de paraséquences régressives. Enfin, la modélisation de l'agencement des structures sédimentaires associées à la remontée du niveau marin lors de la dernière déglaciation (~20 000 ans) souligne le rôle des événements climatiques extrêmes dans la formation du message sédimentaire. Cette étude présente enfin une confirmation semi-quantitative et bien contrainte dans le temps, du rôle fondamental des variations du niveau marin et des flux sédimentaires dans l'organisation des séquences de dépôt, y compris à l'échelle des événements climatiques rapides.

Description tectonique , stratigraphique et géomorphologique de cette zone : faille de Voreppe, bassin de St Laurent du Pont, Grande Sûre et vallée du Guiers Mort en Chartreuse . Géomorphologie quaternaire

Les hydrates de gaz sont une façon non conventionnelle de piéger et de stocker des molécules de gaz par cristallisation d'eau à haute pression et à basse température. Les sels d'ammonium quaternaire forment des semiclathrates hydrates à pression atmosphérique et des hydrates mixtes en présence de gaz. Il est important de connaître leurs propriétés thermodynamiques, afin d'évaluer leurs applications potentielles : une des ces-ci est la capture du dioxyde de carbone à partir des gaz de combustion. Dans nos expériences, les semiclathrates ont été fabriqués à partir de sels de peralkylammonium (TBAB, TBACl, TBAF), et de bromure de tétra-butylphosphonium (TBPB) en combinaison avec plusieurs gaz : CO2, N2, CH4. La pression de formation a été fortement réduite par rapport aux hydrates de gaz respectifs.Afin de déterminer les coefficients d'activité des hydrates en présence de sels, un modèle eNRTL a été conçue. Des systèmes comportant un sel ou deux sels ont été modélisés en présence d'hydrate de CH4 et sont en accord avec la littérature. Un système en présence de TBAB et de CH4 a été également étudié : la modélisation diffère des données expérimentales de la littérature, probablement en raison d'une structure différente. Cependant, les résultats sont prometteurs, et le modèle donne une bonne prédiction. Sur la base des résultats expérimentaux, un procédé à l'échelle pilote a été conçu. Ce nouveau procédé consiste à former des hydrates mixtes de TBAB et de CO2 dans une colonne à bulles. Les hydrates sont ensuite retirés de la colonne et après dépressurisation, les hydrates mixtes se transforment en hydrates de TBAB, libérant du CO2, qui est renvoyé à la colonne à bulles.

Ce mémoire concerne l'étude de systèmes laser utilisant le cristal de cr3+:lisaf comme milieu amplificateur. Ce dernier posséde une large bande d'émission entre 800 et 1000 nm, ainsi qu'une large bande d'absorption entre 600 et 700 nm. Depuis 1993, des diodes laser de puissance sont disponibles a ces longueurs d'onde (670 nm). Malgre leurs mauvaises qualites spatiales, il est possible, en choisissant correctement les systèmes optiques, de realiser un pompage efficace de ce cristal. Nous avons développé des oscillateurs cr3+:lisaf pompes par diodes et délivrant quelques centaines de mw en regime continu, entre 800 et 900 nm. Nous avons teste differentes configurations de pompage et de cavite, et recueilli des informations sur ce cristal, en particulier sur son efficacite comme materiau laser. Les résultats étant satisfaisants, nous avons teste le fonctionnement de ce laser pour deux régimes impulsionnels différents. Le premier oscillateur impulsionnel réalise nous a permis d'obtenir des impulsions de quelques dizaines de picosecondes, limitées par la transformée de fourier et accordables sur 100 nm. Ces impulsions sont produites par blocage de modes actif a l'aide d'un modulateur acousto-optique. Le deuxieme oscillateur realise, nous a permis d'obtenir des impulsions femtosecondes en utilisant l'effet kerr optique. Ainsi nous avons obtenu des impulsions de 50 fs pour une puissance moyenne de 40 mw. Les caracteristiques obtenues placent cet oscillateur parmi les premiers sur la scene internationale. Les energies produites par ces oscillateurs etant faibles, il est necessaire d'utiliser un amplificateur. Pour optimiser les performances de ce dernier, nous avons développé une simulation theorique permettant de calculer le gain disponible dans le laser, en tenant compte de facteurs limitant tels que l'upconversion ou les effets de l'échauffement du cristal (quenching). Cette modelisation, permet d'evaluer l'influence de divers paramètres, et en particulier du pompage, sur le gain. Sa validite a ete confirme par la realisation d'un oscillateur déclenche délivrant quelques j.

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Le chondrosarcome (CHS), cancer du cartilage est une tumeur chimio- et radiorésistance dont le seul traitement efficace reste la chirurgie. Une prodrogue vectorisée et activable en hypoxie, ICF05016, est actuellement développée par l’UMR 1240, et évaluée en préclinique comme potentielle alternative théra-peutique pour ce cancer. La structure de cette molécule regroupe i) une moutarde cytotoxique, ii) un vecteur ammonium quaternaire chargé positivement possédant un tropisme pour l’aggrécane, protéoglycane majoritaire de la matrice extracellulaire tumorale, iii) une gâchette de type 2-nitroimidazole permettant une activation sélective en situation d’hypoxie, une des caractéristiques principales du CHS.Ces travaux de thèse ont consisté à pharmaco-moduler cette prodrogue bispécifique ICF05016 en modifiant la position du vecteur ainsi que la nature de l’agent cytotoxique. Ainsi sept prodrogues vectorisées ont été synthétisées présentant une chaine vectrice N,N,N-triméthylpropylaminium soit en C-4, soit en N-1 du cycle imidazole. Leur activation par réduction chimique, mimant l’hypoxie, ainsi que leur affinité pour l’aggrécane ont été confirmées in tubo par des analyses de RMN 31P et de SPR, toutefois elles se sont avérées non sélectives en termes de cytotoxicité (CI50 comprises entre 15 et 1 µM, et ce, quelles que soient les conditions d’oxygénation) et faiblement sensibles à une bio-réduction enzymatique. La fonctionnalisation par un vecteur ammonium quaternaire de la gâchette 2-nitroimidazole annihile donc l’activation en hypoxie des prodrogues.Cette stratégie a ensuite été étendue au cancer de la prostate en remplaçant le vecteur ammonium quaternaire par un ligand de type urée affin pour l’antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA). La première molécule synthétisée, qui possède un espaceur triazole, a démontré une affinité pour le récepteur PSMA, par une étude de compétition avec un radioligand, ainsi qu’une activation in tubo par bioréduction enzymatique. Toutefois aucune cytotoxicité n’a été constatée sur les lignées LNCaP-Luc et PC3-Luc. Une seconde molécule combinant un espaceur triazole avec une séquence peptidique identifiée pour la molécule PSMA-617, actuellement en cours d’essai clinique, est actuellement développée mais sa synthèse doit être optimisée, notamment au niveau de l’étape de cycloaddition 1,3-dipolaire. / Chondrosarcoma (CHS), the malignant tumor of the cartilage, is a chemo- and radio-resistant cancer. Surgical resection is still considered the mainstay of treatment of this pathology. A dual targeted hypoxia-activated prodrug, ICF05016 was developed by the UMR 1240 and evaluated in preclinical studies as a potential therapeutic alternative for CHS. The latter is a nitroheteroaryl-based compound designed as follows: a phosphorodiamidic mustard functionalized with a quaternary ammonium (QA) used as targeting function, and a 2-nitroimidazole group to trigger fragmentation and then release the bis-alkylating mustard anion by bioreduction under hypoxic conditions, chemical hallmark of CHS.This project deals with the pharmacomodulation of ICF05016, more specifically by modification of the position of the targeting moiety as well as the nature of the cytotoxic agent. Seven QA-targeted prodrugs have been synthesized with N,N,N-trimethylpropylaminium tethered to the imidazole either in the C-4, or the N-1 position. These prodrugs were cleaved in vitro under chemical reductive conditions, which mimic in vivo hypoxia conditions. In addition, the binding of these derivatives to aggrecan was highlighted by surface plasmon resonance. In vitro assays on human CHS cells (H-EMC-SS) demonstrated quite equivalent cytotoxicities, whatever the oxygen conditions used and their evaluation as substrate of an oxygen-insensitive nitroreductase revealed the almost total lack of activation. A QA targeting moiety grafted on the trigger seems to alter hypoxia activation.New prodrugs with prostate specific membrane antigen (PSMA)-targeting ligand were synthesized to extend this HAP strategy to prostate cancer. The first tested compound, having a triazole spacer, presented selective affinity for PSMA in an in vitro binding experiment as well as activation under enzymatic reduction. However, no cytotoxicity was observed on LNCaP-Luc and PC3-Luc cells. The synthesis of a prodrug combining the spacer of PSMA-617, currently in clinical trial, and a propyltriazole moiety, was initiated but the 1,3-dipolar cycloaddition still need to be optimized.