Synthèse et évaluation de dérivés tétrahydroisoquinoléine-hydantoïne comme ligands sélectifs des récepteurs sigma 1<br />Les récepteurs sigma 1 ont été pour la première fois décrit par Martin et al en 1976. Il existe 2 sous-types : sigma 1 et sigma 2. La protéine sigma 1 se situe dans de nombreux organes périphériques et elle est surtout concentrée dans le système nerveux central. Elle est décrite pour moduler la transmission des neurotransmetteurs comme la noradrénaline, la dopamine, la sérotonine, l'acétylcholine, le glutamate régulant le fonctionnement des récepteurs NMDA et des récepteurs aux opiacés. Grâce à cette modulation, elle serait impliquée dans certaines fonctions ou troubles dont l'origine est une dérégulation de ces neurotransmetteurs. En conséquence, elle affecterait certaines fonctions comme la nociception, la dépendance à la cocaïne, les troubles mnésiques, l'épilepsie par le biais des récepteurs aux opiacés, dopaminergiques, NMDA, cholinergiques et sérotoninergiques et permettrait des effets neuroprotecteurs. Elle serait aussi impliquée dans beaucoup de comportements en relation avec le désordre neuropsychiatrique et neurologique comme la schizophrénie, la dépression, l'anxiété par le biais des récepteurs dopaminergiques, NMDA et sérotoninergiques. De plus, la protéine sigma 1 serait surexprimée dans les cellules tumorales, résultant une implication possible dans le traitement du cancer. Une collaboration a été entreprise avec le laboratoire du Dr T. Maurice à Montpellier pour évaluer l'activité des composés les plus affins sur les effets induits par la cocaïne.<br />Des études, préalablement réalisées au laboratoire, ont mis en évidence l'affinité de composés à structure hybride tétrahydroisoquinoléine-hydantoïne (Tic-hydantoïne) pour les récepteurs sigma 1. A partir de pharmacomodulations effectuées précédemment au laboratoire et basé sur le modèle d'Ablordeppey et Glennon, un composé présentant une bonne affinité pour sigma 1 (IC50 = 9nM), une bonne sélectivité et une faible toxicité, avait été découvert.<br />L'objectif du projet a été de poursuivre cette pharmacomodulation autour de ce hit pour augmenter l'affinité et la sélectivité vis-à-vis de sigma 1 mais aussi étudier les relations structure-activité. Des études ont été réalisées d'une part sur la structure Tic-hydantoïne tout en gardant la chaîne latérale intacte et d'autre part sur la chaîne latérale tout en gardant la structure Tic-hydantoïne.<br />La stéréochimie du carbone asymétrique et le remplacement de l'hydantoïne par une thiohydantoïne ont d'abord été évalués. D'autres pharmacomodulations ont ensuite été réalisées autour du noyau Tic-hydantoïne. Notamment, en étudiant l'impact au niveau de l'affinité sur sigma 1, d'une ouverture du cycle quinoléine, d'un remplacement de ce noyau par une pyridine ou une tétraline, de la modification de la liaison entre l'hydantoïne et la quinoléine et de la fonctionnalisation de la quinoléine. Au niveau de la chaîne latérale, nous avons évalué l'importance d'une fonctionnalisation du noyau aromatique, du petit substituant aliphatique de l'atome d'azote protonable, nécessaire d'après le modèle d'Ablordepey et enfin l'importance d'une rigidification de la chaîne latérale<br />Enfin, nous avons évalué les effets anti-cocaine de deux de nos molécules les plus affines sur des tests comportementaux de souris : le test de locomotion, le test de conditionnement de préférence de place et le test de l'évitement passif. L'ensemble des résultats des différents tests montre que les deux composés testés présentent un profil de type agoniste. Le plus efficace des deux facilite les effets psychostimulants et appétants de la cocaïne, sans avoir d'effet injecté seul. De plus, après une présensibilisation par une acquisition et une extinction du conditionnement de péréférence de place (CPP) une seule injection du composé provoque une réactivation du CPP. Enfin, à dose faible, le composé injecté seul n'affecte pas les conditions d'apprentissage. Mais il amplifie l'état de dépendance chimique induit par la cocaïne.<br />Le composé présente, chez la souris, un profil pharmacologique idéal pour être évalué dans une nouvelle thérapie agoniste.

Le récepteur sigma-1 est une protéine chaperonne active dans des tissus lésés. Le récepteur sigma-1 est principalement exprimé dans le cerveau et joue un rôle neuroprotecteur dans l’ischémie ou les maladies neurodégénératives. Le récepteur sigma-1 est également exprimé dans des lignées cellulaires cancéreuses et des travaux récents suggèrent sa participation dans la prolifération et l’apoptose. Cependant, son rôle dans la carcinogenèse reste à découvrir. Les canaux ioniques sont impliqués dans de nombreux processus physiologiques (rythme cardiaque, influx nerveux, …). Ces protéines membranaires émergent actuellement comme une nouvelle famille de cibles thérapeutiques dans les cancers. Au cours de ma thèse, j’ai montré que le récepteur sigma-1 régule l’activité du canal potassique voltage-dépendent hERG et du canal sodique voltage-dépendent Nav1.5 respectivement dans des cellules leucémiques et des cellules issues de cancer du sein. J’ai également montré que le récepteur sigma-1, à travers son action sur l’adressage du canal hERG, augmente l’invasivité des cellules leucémiques en favorisant leur interaction avec le microenvironnement tumoral. Ces résultats mettent en évidence le rôle du récepteur sigma-1 sur la plasticité électrique des cellules cancéreuses et suggèrent l’intérêt de cette protéine chaperonne comme cible thérapeutique potentielle pour limiter la progression tumorale. / The sigma-1 receptor is a chaperone protein active in damaged tissues. The sigma-1 receptor is mainly expressed into brain and have a neuroprotective role in ischemia and neurodegenerative diseases. The sigma-1 receptor is also expressed into cancer cell lines and recent investigations suggest its involvement into proliferation and apoptosis. However, its role in carcinogenesis remains to delineating. Ion channels are involved in numerous physiological processes (heart beating, nervous influx, …). These membrane proteins currently emerge as a new class of therapeutic targets in cancer. During my thesis, I observed that the sigma-1 receptor regulates voltage-dependent potassium channel hERG and voltage-dependent sodium channel Nav1.5 activities respectively into leukemic and breast cancer cell lines. I also demonstrated that the sigma-1 receptor, through its action on hERG channel, increases leukemia invasiveness by promoting interaction with tumor microenvironment. These results highlight the role of the sigma-1 receptor on cancer cell electrical plasticity and suggest this chaperone protein as a potential therapeutic target to limit tumor progression.

Parmi les tumeurs cérébrales primaires, les gliomes sont les tumeurs les plus fréquemment rencontrées. Les glioblastomes (GBM) représentent 60 à 70% de ces tumeurs et malgré de récents progrès dans leur traitement, leur pronostic reste sombre. Les gliomes malins sont caractérisés par une prolifération cellulaire importante, un taux élevé de néo-angiogenèse et une migration diffuse des cellules tumorales gliales dans le parenchyme cérébral, ce qui rend impossible une résection chirurgicale complète. De plus, les cellules gliales tumorales migrantes opposent une résistance particulière aux traitements chimiothérapiques de type pro-apoptotique, causant une récidive quasi inévitable de ce type de tumeur. La compréhension des aspects moléculaires à la base de la prolifération, de la migration et de la chimiorésitance des cellules gliales tumorales est donc essentielle pour élaborer des approches ciblées capables d’entraver ces processus. La littérature mentionne plusieurs stratégies qui permettraient, en théorie, de court-circuiter la résistance à l’apoptose des cellules tumorales gliales migrantes. Il s’agirait entre autres :<p>- de réduire le taux d’activation des voies de signalisation contrôlées par PI3K /Akt /mTOR et NFkappaB, qui diminuerait le taux de croissance des gliomes malins, ainsi que le taux de migration des cellules tumorales isolées dans le parenchyme cérébral;<p>- de réduire le taux de migration des cellules tumorales gliales afin de restaurer un certain degré de sensibilité à des agents chimiothérapiques pro-apoptotiques;<p>- d’endiguer l’export des agents chimiothérapiques par les pompes à efflux surexprimées dans les gliomes <p>- d'induire d’autres processus de mort cellulaire que l’apoptose, car les cellules tumorales gliales migrantes sont plus sensibles à d’autres formes de mort cellulaire.<p>Ces besoins de nouvelles stratégies thérapeutiques ont motivé ce travail qui se focalisera sur le potentiel antitumoral des ligands du R-sigma1 dans les glioblastomes. Ainsi, nous montrerons que les ligands des Rs-sigma sont capables de produire certains des effets visés dans les stratégies ci-dessus, dont la réduction de la prolifération et de la migration des cellules cancéreuses avec une certaine potentialisation des chimiothérapies. Ces propriétés ouvrent de nouvelles perspectives en thérapie anticancéreuse pour cette famille de ligands, dont plusieurs membres sont déjà utilisés depuis de nombreuses années comme antipsychotique. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished