Les flavonoïdes sont des composés poly-hydroxylés d'origine végétale, connus pour leurs vertus pour la santé. Afin d'obtenir des dérivés plus stables et solubles dans des formulations hydrophobes tout en conservant les activités biologiques des molécules d'origine, une solution consiste à acyler ces composés de manière régiosélective. Ceci peut être accompli en utilisant des lipases comme catalyseurs, en milieu organique. Grand nombre d'études expérimentales sur ces bioprocédés sont disponibles, mais aucune d'entre elles n'apporte d'explication, au niveau moléculaire, de la sélectivité de ces réactions d'acylation. Le but de cette étude est d'appliquer différents outils de simulation moléculaire pour mieux comprendre, au niveau moléculaire, les propriétés de sélectivité de l'acétylation de trois flavonoïdes (quercétine et ses dérivés glycosylés isoquercitrine et rutine), en utilisant les lipases CALB et PCL. D'abord, des simulations de docking ont été appliquées, afin d'obtenir les positions et les orientations les plus probables des flavonoïdes dans la cavité des lipases préalablement acétylées. Ensuite, des simulations de dynamique moléculaire ont été exécutées sur les complexes obtenus par docking, afin d'étudier stabilité structurale des complexes sur une période de temps et notamment la stabilité des interactions enzyme-substrats. Enfin, des simulations basées sur une approche de chimie quantique (DFT) ont été appliquées pour évaluer la réactivité chimique des flavonoïdes dockées dans les complexes. Les premières tendances observées aux cours des simulations ont présenté une bonne corrélation avec les résultats expérimentaux d'acétylation. Globalement, les résultats obtenus ont montré que la sélectivité de ces réactions dépend de l'orientation des substrats (flavonoïde et acétate) dans la cavité catalytique de la lipase, des interactions intermoléculaires stabilisant ces substrats et de la réactivité chimique intrinsèque des groupements OH des flavonoïdes se situant à proximité des résidus catalytiques.

Cette thèse décrit dans un premier temps la synthèse entièrement régiosélective de phtalocyanines tétra-(endo-alcoxy)-fonctionnalisées puis la formation de leurs complexes avec des ions métalliques. Dans un second temps sont étudiées leurs propriétés magnétiques, l'induction de mésophases colonnaires dans des gammes de températures convenables et avec des tailles modérées de substituants, ainsi que leur utilisation dans des diodes organiques. L'approche synthétique à suivre est la cyclo-tétramérisation de 3-(2-alkylalcoxy)-phtalonitriles suivie de la coordination d'un ion métallique. La symétrisation des chaînes aliphatiques dans le précurseur 3-alcoxy-phtalonitrile, en allant de 2 butyloctyl à 2-pentylheptyl, maintient la régiosélectivité et le mésomorphisme, tandis que les courtes chaînes 2-butylhexyl mènent à la formation d'un mélange de phtalocyanines régioisomères et à une plus grande tentance à la crystallisation. La combinaison de températures de clarification raisonnables avec un empilement colonnaire à température ambiante et avec une proportion assez importante de centres conjurés au sein de la masse moléculaire rend les deux premières séries de matériaux, c'est-à-dire MPc(OCH2CHBuHex)4, and MPc(OCH2CHPent2)4, potentiellement utiles comme transporteurs de charges uniformément orientables dans des dispositifs électroniques organiques. Nous démontrons que ces matériaux phtalocyanines tétra-α-alcoxy-substitués, représentés par H2Pc(OCH2CHBuHex)4, NiPc(OCH2CHBuHex)4 et CuPc(OCH2CHBuHex)4, mènent à des performances originales des dispositifs quand ils sont utilisés comme couche active organique dans des structures simples de diode ITO/PEDOT :PSS/PC/Al. Un redressement prononcé du courant est obtenu dans des diodes malgré l’alignement planaire prépondérant des colonnes dans les couches. Le ligand Pc tétra-α-alcoxy-substitué très soluble donne des molécules-aimants mononucléaires originales par coordination avec MnIII et DyIII. Remarquablement, l’isomère de symétrie C4h du complexe sandwich octa-alcoxy se forme sélectivement grâce aux subsistants encombrants sur les deux cycles Pc. / This thesis describes the fully regioselective synthesis of symmetric all-endo tetra-alkoxy-functionalized phthalocyanines and their metal ion complexes accompanied by induction of columnar mesophases in convenient temperature ranges at moderate substituent sizes, as well as their use in organic diodes and the study of their magnetic properties. The synthetic approach to follow is lithium-induced macrocyclization of 3-(2-alkylalkoxy)-phthalonitriles prior to transition meatl ion insertion. Symmetrization of the aliphatic chains in the 3-alkoxy-phthalonitrile precursor from 2-butylocytyl to 2-pentylheptyl maintains both the regioisomeric mixture during the cyclo-tetramerization and to a somewhat greater tendency to crystallization. The combination of attainable clearing temperatures with room temperature columnar stacking and with a relatively high content of conjugated core within the molecular mass makes the first two series of materials, i.e. MPc(OCH2CHBuHex)4, and MPc(OCH2CHPent2)4, potentially useful as uniformly orientable charge transposters in organic electronic devices. We establish that these tetra-α-alkoxy substituted phthalocyanine materials, as exemplified with H2Pc(OCH2CHBuHex)4, NiPc(OCH2CHBuHex)4 and CuPc(OCH2CHBuHex)4, lead to original device performances when applied as an active organic layer in simple ITO/PEDOT:PSS/PC/Al diode structures. A pronounced current rectification of the diodes is obtained despite the preponderantly planar alignment of the columns in the films. The highly soluble tetra-α-alkoxy-substituted Pc ligand, when combined with MnIII and DyIII, gives rise to original mononuclear single molecule magnets. Remarkably, the C4h-symmetric isomer of the octa-alkoxy double decker complex is formed selectively due of presence of the bulky substituents on both Pc rings.

Le motif allyle est présent dans nombreuses molécules naturelles ou d'intérêt biologique et les réactions de substitution allylique sont les transformations les plus utiles pour l'introduction de tel motif dans les molécules cibles. Cette thèse en cotutelle porte sur l'étude de deux aspects de la réaction d'allylation. La première partie de ce travail, réalisée à l'Université de Tunis El Manar, porte sur le développement d'une nouvelle réaction de S-allylation, tandis que la deuxième partie, réalisée à l'UPMC, est dédiée à l'étude d'une réaction d'allylation palladocatalysée inédite. Le premier chapitre, d'introduction bibliographique, décrit l'état de l'art de la réaction de substitution allylique, déclinée selon la nature du nucléophile utilisé : carboné, azoté, oxygéné, ou encore soufré. Le deuxième chapitre décrit le travail expérimental réalisé au laboratoire, qui a amené au développement d'une réaction de S-allylation sur des acétates cycliques de type Morita-Baylis-Hillman. Le troisième chapitre porte sur l'allylation d'énamines palladocatalysée. Une introduction bibliographique initiale montre les caractéristiques de cette transformation, ainsi qu'une sélection d'exemples reportés en littérature, qui génèrent des produits C-allylés où l'azote énaminique est perdu. La suite du chapitre montre le travail accompli afin de développer un nouveau type de C-allylation d'énamines aza-conservateur. Cette nouvelle transformation a été d'abord conçue, puis accomplie expérimentalement, utilisant des énaminones et des conditions réactionnelles spécifiques. / The allyl pattern is present in many natural products and moleculesof biological interest and the allylic substitution reaction is the most useful transformation for the introduction of such motif in the target molécules...

Les flavonoïdes sont des composés poly-hydroxylés d’origine végétale, connus pour leurs vertus pour la santé. Afin d’obtenir des dérivés plus stables et solubles dans des formulations hydrophobes tout en conservant les activités biologiques des molécules d’origine, une solution consiste à acyler ces composés de manière régiosélective. Ceci peut être accompli en utilisant des lipases comme catalyseurs, en milieu organique. Grand nombre d’études expérimentales sur ces bioprocédés sont disponibles, mais aucune d’entre elles n’apporte d’explication, au niveau moléculaire, de la sélectivité de ces réactions d’acylation. Le but de cette étude est d’appliquer différents outils de simulation moléculaire pour mieux comprendre, au niveau moléculaire, les propriétés de sélectivité de l’acétylation de trois flavonoïdes (quercétine et ses dérivés glycosylés isoquercitrine et rutine), en utilisant les lipases CALB et PCL. D’abord, des simulations de docking ont été appliquées, afin d’obtenir les positions et les orientations les plus probables des flavonoïdes dans la cavité des lipases préalablement acétylées. Ensuite, des simulations de dynamique moléculaire ont été exécutées sur les complexes obtenus par docking, afin d’étudier stabilité structurale des complexes sur une période de temps et notamment la stabilité des interactions enzyme-substrats. Enfin, des simulations basées sur une approche de chimie quantique (DFT) ont été appliquées pour évaluer la réactivité chimique des flavonoïdes dockées dans les complexes. Les premières tendances observées aux cours des simulations ont présenté une bonne corrélation avec les résultats expérimentaux d’acétylation. Globalement, les résultats obtenus ont montré que la sélectivité de ces réactions dépend de l’orientation des substrats (flavonoïde et acétate) dans la cavité catalytique de la lipase, des interactions intermoléculaires stabilisant ces substrats et de la réactivité chimique intrinsèque des groupements OH des flavonoïdes se situant à proximité des résidus catalytiques / Flavonoids are plant-produced polyhydroxylated compounds, well-known for their beneficial health effects. In order to obtain more stable and soluble derivatives for incorporation in hydrophobic formulations without damaging the biological activities of the native molecules, a solution consists to perform a regioselective acylation of these molecules. This can be accomplished by using lipase biocatalysts, in organic media. Several experimental studies dealing with such processes are available, but none of them give any explanation, at the molecular level, for the regioselectivity of such reactions. This study aimed to apply different molecular modelling tools in order to better understand, at the molecular level, the selectivity properties of the acetylation of three flavonoids (quercetin and its glycosylated derivatives isoquercitrin and rutin), by using the lipases CALB and PCL. Firstly, docking simulations were applied, in order to obtain the most probable positions and orientations of the flavonoids in the cavities of acetylated lipases. Then, molecular dynamics simulations were performed, aiming to study the structural stability of the complexes upon a period of time and specially the stability of the enzyme-substrates interactions. Finally, quantum chemical simulations (DFT) were applied to evaluate the chemical reactivity of the flavonoids as docked in the complexes. The trends observed during the simulations were well correlated with previous experimental results on the acetylation reaction of these flavonoids. Overall, the results showed that the selectivity in such reactions depends upon the substrates (flavonoid and acetate) orientations in the enzyme catalytic cavity, the intermolecular interactions that stabilize these substrates and the intrinsic chemical reactivity of the flavonoids OH groups reaching the catalytic residues

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'électrosynthèse est présentée de manière détaillée en insistant particulièrement sur les espèces réactives électrogénérées et sur leurs interactions (ainsi que celles du substrat) avec les constituants du milieu (solvant, ions de l'électrolyte, matériau d'électrode). En effet, ceux-ci peuvent influer fortement sur la régiosélectivité lors du traitement de dérivés polyfonctionnels. Cette approche a été appliquée : a) à des molécules d'origine naturelle comportant différents groupements carbonylés (Ch.3), b) à des composés porteurs d'un groupe xanthate (Ch.4 à 8). - Sur les premiers substrats (a), il est confirmé que le cation de l'électrolyte joue un rôle prépondérant sur la régiosélectivité dans les réductions cathodiques. Toutefois, il n'a pas été possible de préciser les rôles respectifs du solvant et du cation. Il semble aussi que l'anion puisse influer sur la réactivité du cation. Dans le même temps, il a été réalisé et testé une gamme de réacteurs à compartiments séparés de différentes tailles (de 1 à 50 ml), bien adaptée à l'utilisation d'électrodes solides (Ch.2). - Avec les seconds substrats (b), nous présentons nos approches par voie électrochimique sur 3 types de réactions : introduction d'un groupe xanthate, son élimination, l'initiation de l'addition radicalaire. - Les essais de synthèse de xanthates par électrogénération de radicaux tertiaires en présence de bis-xanthate ont échoué, ce composé étant trop réductible et oxydable dans les conditions de Kolbe (Ch.5). - La réduction cathodique des xanthates a donné de bons rendements, mais uniquement sur les dérivés de l'acétophénone. Les oxydations anodiques n'ont pas abouti à la cyclisation en tétralone (Ch.6). - L'initiation de la réaction d'addition radicalaire sur une oléfine par transfert de groupe a échoué par réduction cathodique d'un iodure d'alkyle. Cependant, nous avons mis en évidence une nouvelle réaction en opérant sur des cathodes à forte activité électrocatalytique (Ag, Au, Pd). Elle consiste en une addition sur un xanthate du radical issu de l'iodoacétate d'éthyle suivi d'une cyclisation (Ch.7). Il a été aussi conçu et testé des systèmes à relais électriques pour inverser la polarité des électrodes afin de les décaper lorsque l'adsorption (ou le greffage) de radicaux inhibait le passage du courant. - Par contre, la réaction d'initiation a donné un résultat encourageant par oxydation anodique d'acide malonique partiellement neutralisé. Mais les rendements doivent encore être améliorés (final : 45 % ; intermédiaire corrigé : 75 %) (Ch.8).

Ce mémoire est subdivise en deux parties. La première partie concerne la synthèse de pyrazoles présentant un intérêt sur le plan agrochimique. En effet, le noyau pyrazole est présent dans de nombreux composes ayant des activités biologiques diverses et en particulier antifongique. Au cours de ce travail, nous avons développé diverses approches convergentes de pyrazoles diversement substitués au moyen de réactions de couplages croisés pallado-catalyses sélectifs et séquentiels à partir de pyrazoles possédant différents points d'encrages. Dans la deuxième partie, nous nous sommes intéressés à la synthèse de diverses furopyridones en tant qu'analogues de produits naturels possédant une activité antifongique, et notamment le Cladobotryal. Dans ce but, diverses alcynylpyridones ont été synthétisées et mises en jeu dans divers processus de cyclisation pour atteindre de manière divergente une série de furo[3,2-c]pyridin-4-ones, furo[3,2-c]pyridin-6-ones et furo[2,3-b]pyridin-4-ones

Dans la famille des protéines dirigeantes, AtDIR6, oriente le couplage de radicaux phénoxyles afin de former un lignane optiquement pur : le (-)-pinorésinol. Comme de nombreux lignanes, le pinorésinol est un produit d’intérêt avec des propriétés anti-cancéreuse et anti-fongique. Avec pour objectif à long terme de mettre au point de nouveaux biocatalyseurs énantiosélectifs, nous nous sommes intéressés au mécanisme d’action d’AtDIR6.Dans un premier temps, la production d’AtDIR6 et les conditions de bioconversion ont été optimisées. L’effet dose-dépendant de la protéine sur la formation du (-)-pinorésinol a été confirmé. Les études spectroscopiques entreprises afin de préciser la nature du « substrat » pris en charge par AtDIR6 ont permis de confirmer que l’alcool coniférylique est un mauvais substrat. De plus, par RPE nous avons pu mettre en évidence pour la première fois qu’AtDIR6 augmente la durée de vie de la forme radicalaire de l’AC. Par ailleurs, le greffage covalent d’une sonde radicalaire sur AtDIR6 nous a permis de marquer une tyrosine localisée dans la cavité. Avec AtDIR6 marquée la régiosélectivité de la réaction est affectée. Par ailleurs, la reconnaissance de molécules substrats par AtDIR6 semble être naturellement limitée à un motif 2-methoxy-phénol. Nous montrons pour la première fois que le motif propényle peut être modifié comme en témoigne les produits de bioconversion de l’acétate d’AC pour lesquels une régiosélectivité dépendante de la présence d’AtDIR6 est observée. L’ensemble de nos résultats ouvre des perspectives dans l’utilisation de protéines dirigeantes pour la formation contrôlée de nouveaux produits de couplage. / The family of the leading proteins gathers proteins widely spread within the plant world. In this family, AtDIR6, one of the first characterized proteins, directs the coupling of phenoxyl radicals to form an optically pure lignan: the (-)-pinoresinol. Like many lignans, pinoresinol is a product of interest with anti-cancer and anti-fungal properties. With the long-term goal of developing new enantioselective biocatalysts, we are interested in the mechanism of action of AtDIR6.At first, AtDIR6 production and bioconversion conditions were optimized. The dose-dependent effect of the protein on (-)-pinoresinol formation was confirmed. Spectroscopic studies undertaken to clarify the nature of the "substrate" accommodated by AtDIR6 have confirmed that coniferyl alcohol is a poor substrate. Furthermore, by EPR we have been able to highlight for the first time that AtDIR6 increases the life of the radical form of coniferyl alcohol. Moreover, the covalent grafting of a radical probe on AtDIR6 allowed us to tag a tyrosine located in the cavity. With the tagged protein the regioselectivity of the reaction is affected. On the other hand, the recognition of substrate molecules by AtDIR6 seems to be naturally limited to AC or its radical, apparently recognized because of the 2-methoxyphenol motif. We show for the first time that the propenyl unit can be modified as evidenced by the bioconversion products of AC acetate for which a regioselectivity dependent on the presence of AtDIR6 is observed. All of our results open up prospects for the use of dirigent proteins for the controlled formation of new coupling products.

Ce mémoire est subdivise en deux parties. La première partie concerne la synthèse de pyrazoles présentant un intérêt sur le plan agrochimique. En effet, le noyau pyrazole est présent dans de nombreux composes ayant des activités biologiques diverses et en particulier antifongique. Au cours de ce travail, nous avons développé diverses approches convergentes de pyrazoles diversement substitués au moyen de réactions de couplages croisés pallado-catalyses sélectifs et séquentiels à partir de pyrazoles possédant différents points d’encrages. Dans la deuxième partie, nous nous sommes intéressés à la synthèse de diverses furopyridones en tant qu’analogues de produits naturels possédant une activité antifongique, et notamment le Cladobotryal. Dans ce but, diverses alcynylpyridones ont été synthétisées et mises en jeu dans divers processus de cyclisation pour atteindre de manière divergente une série de furo[3,2-c]pyridin-4-ones, furo[3,2-c]pyridin-6-ones et furo[2,3-b]pyridin-4-ones / This thesis is subdivided into two principal parts. The first part is focussed on the synthesis of pyrazole derivatives of agrochemical relevance. Indeed, the pyrazole nucleus is found in numerous compounds possessing interesting biological properties, and notably antifungal activities. Various convergent approaches to diversely substituted pyrazoles have therefore been developed by means of site-selective palladium-catalyzed cross-coupling reactions conducted sequentially on pyrazole scaffolds. In the second part, we have been involved in the synthesis of furopyridones as simplified analogues of natural compounds possessing antifungal activities such as Cladobotryal. Toward this end, various alkynylpyridones have been synthesizes and involved in diverse cyclization processes to access a series of furo[3,2-c]pyridin-4-ones, furo[3,2-c]pyridin-6-ones, and furo[2,3-b]pyridin-4-ones

Les symbioses bactérie-légumineuse (nodulation) et champignon-plante (mycorhization) présentent un intérêt agrobiologique et écologique majeur ; elles permettent aux plantes de croître naturellement sur un sol aride et peu fertile. Il a été démontré très récemment que les signaux impliqués dans la mise en place de la symbiose endomycorhizienne à arbuscule (facteurs "Myc") sont très proches de ceux de la nodulation. Il s'agit de molécules appartenant à la famille des lipo-chitooligosaccharides. Afin de réaliser la synthèse de ces molécules, deux nouvelles méthodologies ont été développées. L'ouverture oxydante d'acétals de 4,6-O-benzylidène de plusieurs glycopyranosides (en série gluco, galacto et manno) par le diméthyldioxirane (DMDO) a été étudiée. Le contrôle de la régiosélectivité a été effectué grâce au groupement protecteur introduit sur la fonction alcool de la position 3. La formation directe de β-glycosides de la N-acétyl-D-glucosamine par catalyse au triflate de fer (III) a été étudiée. La réaction a été menée sous irradiation micro-ondes ou en flux continu (système minifluidique Vapourtec®). Une nouvelle stratégie pour la synthèse du facteur [Myc-IV (C16:0, S)] a ensuite été établie. Nous avons utilisé un réactif peu toxique et non odorant pour introduire le motif thio nécessaire à la formation de deux liaisons glycosidiques. Le disaccharide précurseur de l'unité réductrice a été obtenu grâce à la première méthodologie développée au cours de cette thèse.