Le TNF-α est une cytokine pro-inflammatoire du système immunitaire qui, lorsque sa production est déréglée, induit de nombreuses pathologies chez l’homme (cachexie, arthrite rhumatoïde, etc.) Outre une régulation transcriptionnelle de cette cytokine, il existe aussi une régulation post-transcriptionnelle permettant un contrôle affiné de sa production. Le laboratoire de Biologie du Gène étudie cette régulation post-transcriptionnelle faisant intervenir une séquence consensus dans l’ARNm appelée séquence AU-riche (ou ARE pour AU-rich element) et les protéines qui y sont impliquées. Généralement, les ARNm porteurs d’ARE codent pour des protéines dont l’expression est transitoire. Ces gènes requièrent un contrôle très précis de leur expression et c’est pourquoi, en plus d’être soumis à de nombreux contrôles transcriptionnels, la traduction et la stabilité de leurs ARNm sont très finement régulées. La réponse immune innée implique de nombreux ARNm de ce type. Jusqu’à présent, la fonction de la protéine TIAR dans la régulation de l’expression du TNF-α n’a pas été complètement élucidée. Outre le TNF-α, la participation à la réponse immune innée de nombreuses protéines encodées par des ARNm porteurs d’ARE pourrait conférer à la protéine TIAR un rôle de régulateur essentiel dans le contrôle de l’inflammation. Nous avons donc générés plusieurs lignées de macrophages RAW 264.7 surexprimant la protéine TIAR entière ou différents mutants de TIAR afin de déterminer, par une analyse globale par puces à ADN, les ARNm cibles de TIAR au cours de la réponse immune. Cette approche nous a permis de démontrer que la protéine TIAR exerce un contrôle sur le métabolisme de l’ARNm du TNF-α et de MKP-1 (MAP kinase phosphatase 1), une phosphatase majeure dans la voie de signalisation de la MAPK p38. Cette voie de signalisation joue un rôle essentiel dans la stabilisation et la traduction de nombreux ARNm porteurs d’ARE encodant des protéines de la réponse inflammatoire. D’autre part, nous avons voulu étudier in vivo la fonction de la protéine TIAR au cours de la réponse immune. Nous avons, dans ce but, généré des souris transgéniques surexprimant l’isoforme courte de la protéine TIAR. Si nous n’avons pas encore pu mesurer les effets d’une surexpression de TIAR sur la réponse inflammatoire chez ces souris, ces individus transgéniques ont révélé qu’une expression anormale de la protéine TIAR induit une létalité importante au cours du développement embryonnaire.

Figuerolles est le nom d'un quartier de la ville de Montpellier, une ville qui est le chef-lieu de la Région Languedoc-Roussillon et du département de l'Hérault, en France. La thèse qui y est consacrée s'articule autour de trois axes : sa dimension historique, car il n'y a de vrai développement qu'à partir d'une bonne connaissance de ce que nous sommes, ensuite tout ce qui a trait aux anecdotes, rappelant ainsi qu'il y a, comme le dirait Edgar Morin, une dialogie, c'est-à-dire un va et vient constant entre les archétypes fondateurs et les stéréotypes vécus dans la vie courante. Enfin, les descriptions de figures emblématiques, véritables totems, autour desquels on s'agrège, et qui ainsi constituent véritablement ce qui est un idéal communautaire. Au travers de ces trois points : histoire, figures, anecdotes, il s'agit de montrer comment le bien et le mal, la lumière et les ténèbres, le matériel et le spirituel sont mêlés en un réel tout à la fois complexe et fécond, régi par le hasard et la nécessité. La manifestation la plus évidente d'une telle complétude étant l'étonnante tolérance entre " ceuxqui croyaient au ciel et ceux qui n'y croyaient pas ", vivant en un même lieu. N'oublions pas que le lieu fait lien... La signification affective du " quartier " souligne bien l'importance de l'espace que " je " partage avec d'autres, espace où la diversité des orientations sexuelles, la pluralité des représentations idéologiques, la multiplicité des tenues vestimentaires, la théâtralisation corporelle et la variété des goûts divers s'inscrivent dans l'ordre des choses. Tout et son contraire ont leur place, confirmant bien ainsi qu'" il faut de tout pour faire un monde ".

Cette recherche se propose d’analyser, à partir du cas des ouvriers de l’assistance aéroportuaire en piste en Île-de-France, le processus de modernisation du travail qui transforme les régulations du travail et de l’emploi dans deux directions apparemment opposées: 1/ un mouvement de dérégulation, initié par les politiques de libéralisation du transport aérien, provoque la fragmentation des structures économiques par l’externalisation des activités d’assistance au sol et la déstabilisation des groupes professionnels. Au niveau des sociétés d’assistance en piste, la diffusion de l’emploi précaire et la gestion concurrentielle du personnel segmente le groupe ouvrier et en déstabilise les régulations informelles. 2/ un retour des régulations, en premier lieu de contrôle suivant des orientations sécuritaire dans une logique de prévention des risques et de discipline des salariés et industrielle selon un principe de flux tendu et une démarche qualité. Au niveau informel, se développent arrangements et loyautés entre personnels d’exécution et d’encadrement, en réponse à l’intensification du travail et à la précarisation de l’emploi. De nouvelles formes de solidarité entre ouvriers, de nature ethnique, générationnelle ou statutaire tendent à se substituer à la solidarité de métier défaillante. Nous défendrons alors la thèse suivante : dans le cadre du secteur libéralisé et sous-traité de l’assistance en piste, les sociétés soumettent leurs salariés à un régime concurrentiel traduisant des logiques de marché, en rupture avec la régulation précédente. Afin d’éviter les effets contre-productifs de cette gestion du personnel et de garantir aux compagnies clientes une certaine « qualité de services », le management redéfinit une régulation de contrôle du travail plus contraignante fondée sur la responsabilité individuelle. Dans ce contexte, les ouvriers de piste parviennent à tenir au travail par le biais de défenses, de solidarités ethniques et d’arrangements informels avec l’encadrement, mais au prix de souffrances individuelles et de la fragmentation du collectif de travail et de la régulation autonome dont il est le support. / This research aims at analyzing, based on the case of the ramp handling workers on Paris airports, the process of work rationalization which transforms work and employment regulations in two, apparently opposed, directions:1/ a deregulating motion, initiated by air transport liberalization policies, fragments the market structures through outsourcing ground handling services and destabilizes professional groups. The progress of insecure employment and competitive workforce management within ramp handling firms divides the work group and undermine its informal regulations. 2/ a regulatory fallout, first defined by the increase of the managerial control on work on security issues, to ensure risk prevention and workers discipline, and on industrial issues, to implement just in time production and quality management. Informal agreements and loyalties are formed between workers and supervisors to compensate work intensification and job insecurity. New models of solidarities at work of ethnic, generational and positional natures emerged in the context of the decline of the traditional professional culture. We will then defend the following argument: in the liberalized and outsourced sector of ground handling services, the management of the workforce evolved towards a higher degree of competition between employees reflecting the market pressure. So as to prevent the counter-productive effects of this human resources model and to ensure good service quality to the airline companies, managers redefine a more constraining set of work rules based on individual responsibility. Within this context, ramp agents manage to hold on at work by means of psychological defenses, ethnic bonding and informal loyalties with the supervisory staff, but at the price of individual sufferings and the fragmentation of the work group and its regulations.

L’accumulation de cellules spumeuses dans l’intima des artères est le point critique de l’initiation de l’athérosclérose. L’accumulation de cholestérol et l’activation des voies pro-inflammatoires sont responsables de l’acquisition par les macrophages de ce phénotype délétère. Les dérivés oxydés du cholestérol accumulés vont stimuler les récepteurs nucléaires LXR et incidemment l’efflux de cholestérol athéroprotecteur, tandis que la phagocytose de cholestérol cristallisé dans la lésion causera une perturbation du trafic vésiculaire qui activera l’inflammasome NLRP3, verrou de l’inflammation IL-1. Cette étude a pour but de décrypter ces voies dans le macrophage humain. La stimulation de l’efflux de cholestérol par un agoniste LXR dans le macrophage humain m’a est médiée par l’activation transcriptionnelle LXRα-dépendante d’ARL7 - qui permet le transport du cholestérol libre de la membrane des endosomes et lysosomes aux radeaux lipidiques – et du transporteur ABCA1 – l’exportant vers les HDL, lipoprotéines athéroprotectrices. L’activation du complexe multi-protéique NLRP3 dans le macrophage, et la sécrétion des cytokines délétères IL-1β et IL-18, est également réprimée par l’agoniste LXR. L’activation des cathepsines B et L par l’enzyme AEP est aussi nécessaire pour l’activation de NLRP3 par des cristaux. Inactiver l’AEP protège ainsi contre le développement de l’athérosclérose. Ces travaux ont démontré la nécessité des études chez l’humain pour la mise en évidence des mécanismes moléculaires et la nécessité d’intégrer les signalisations lipidiques et inflammatoires étroitement liées dans la cellule spumeuse. / Foam cell accumulation in arterial walls is the critical initiating event of atheroma plaque development. Macrophages acquire this phenotype by cholesterol ester accumulation and pro-inflammatory signaling pathways activation. Oxydized form of cholesterol activates LXR and subsequently atheroprotective cellular cholesterol efflux. In parallel, crystallized cholesterol phagocytosis will impair vesicular traffic, activating NLRP3 and deleterious IL-1 cytokines release. Here we describe further those pathways in human macrophages and to evidence new key factors in atherosclerosis development. First, stimulation of cellular cholesterol efflux to ApoA-I and HDL from human macrophage by LXR agonist is LXRα-dependent. Transcriptional activation of ARL7 increases cholesterol transport from endolysosomal membrane to efflux-prone plasmic membrane pools, lipid rafts. From there, cholesterol will be exported on ApoA-I containing lipoproteins by ABCA1 transporter, whose expression is stimulated by LXRα agonists as well. Cholesterol crystals phagocytose will lead to inflammasome NLRP3 activation, leading to pro-atherogenous IL-1β and IL-18 secretion. We first showed LXR agonist GW3965 role in repressing transcription of NLRP3 partners. Also, we evidenced the importance of cathepsin B and L maturation by asparagin endopeptidase (AEP) in human macrophages, and atheroprotective properties of AEP silencing. Overall, this work demonstrated the necessity of using human models to confirm murine data about molecular mechanisms. Also, it is important to integrate lipid homeostasis and inflammation signaling in foam cells, for there is a strong molecular link between both.

Cette thèse propose une méthode pour construire des réseaux de régulations causales réalistes, qui a un taux de faux positifs inférieur aux méthodes traditionnelles. Cette approche consiste à intégrer des informations hétérogènes à partir de deux types de prédictions de réseau pour déterminer une explication causale des gènes co-exprimés. Ce processus d'intégration se modélise par un problème d'optimisation combinatoire, de complexité NP-difficile. Nous proposons une approche heuristique pour déterminer une solution approchée en un temps d'exécution raisonnable. Nos expérimentations montrent que, pour l'espèce modèle E. coli, le réseau de régulation résultant de l'application de cette méthode a une précision supérieure à celle construite avec des outils traditionnels. La bactérie Acidithiobacillus ferrooxidans présente des défis importants pour la détermination expérimentale de son réseau de régulation. En utilisant les outils que nous avons développés, nous proposons un réseau de régulation putatif et analysons la pertinence de ses régulateurs centraux. Dans une deuxième partie de cette thèse, nous explorons la façon dont ces relations de régulation se manifestent, en développant une méthode pour compléter un réseau de régulation lié à la maladie d'Alzheimer. Enfin, nous abordons le problème mathématique de la conception de la sonde de puces à ADN. Nous concluons que, pour prévoir pleinement les dynamiques d'hybridation, nous avons besoin d'une fonction d'énergie modifiée pour les structures secondaires des molécules d'ADN attachées en surface et proposons un schéma pour la détermination de cette fonction. / This thesis proposes a method to build realistic causal regulatory networks hat has lower false positive rate than traditional methods. The first contribution of this thesis is to integrate heterogeneous information from two types of network predictions to determine a causal explanation of the observed gene co-expression. The second contribution is to model this integration as a combinatorial optimization problem. We demonstrate that this problem belongs to the NP-hard complexity class. The third contribution is the proposition of a heuristic approach to have an approximate solution in a practical execution time. Our evaluation shows that the E.coli regulatory network resulting from the application of this method has a higher accuracy than the putative one built with traditional tools. The bacterium Acidithiobacillus ferrooxidans is particularly challenging for the experimental determination of its regulatory network. Using the tools we developed, we propose a putative regulatory network and analyze it to rank the relevance of central regulators. In a second part of this thesis we explore how these regulatory relationships are manifested in a case linked to human health, developing a method to complete a linked to Alzheimer 's disease network. As an addendum we address the mathematical problem of microarray probe design. We conclude that, to fully predict the hybridization dynamics, we need a modified energy function for secondary structures of surface-attached DNA molecules and propose a scheme for determining such function.

Les conceptions du travail collectif et des écarts entre prescriptions et travail réel sont interrogées du point de vue de l'Ergonomie et des champs proches. L'étude du travail collectif, du point de vue des régulations à l'intérieur des organisations, enrichit l'analyse en termes d'écarts entre prescriptions et réel. Les manques et les excès de la prescription trouvent un écho spécifique dans le cadre des restructurations du secteur psychiatrique. L'Analyse Ergonomique du Travail, et en son sein l'Analyse Psychologique de l'activité, ont pour objectif de mettre en lumière les facteurs déterminants des situations de travail et des organisations. Les liens entre les objectifs de compréhension et de transformation dans le cadre de l'Ergonomie permettent d'obtenir et de discuter les données. Une méthodologie qualitative et quantitative analyse l'activité des soignants, leur stress, leurs représentations du travail, de l'environnement et des changements, les déterminants organisationnels et sociétaux, les projets, les modèles et les implémentations des changements. A travers l'étude du travail réel soignant et l'intervention sur ses conditions de travail, le secteur psychiatrique montre l'utilité d'envisager l'ensemble des prescriptions inapplicables, ambiguës et incompatibles, et les dynamiques locales dans leurs diversités. Plus largement, l'analyse gagne à être élargie au travail collectif et aux différents corps de métiers, à leurs articulations et à leurs conflits, pour modéliser l'organisation au plus juste et intervenir efficacement sur celle-ci. Cette recherche montre l'utilité d'analyser les représentations du point de vue de leur homogénéité et de leur hétérogénéité, dans le but d'argumenter la nécessité d'analyser l'activité réelle de travail, l'organisation et les projets organisationnels. La prescription, la mise en oeuvre des changements et les modèles de transformations impactent effectivement les perceptions, l'activité réelle de travail voire la santé du personnel, mais les collectifs de travail modèrent ces effets. La centralité du travail collectif est confirmée, surtout si celui-ci est perçu dans sa diversité. Le secteur psychiatrique appuie l'intérêt d'une approche en termes de régulations organisationnelles, collectives et individuelles. Dans cette optique, l'Ergonomie peut à terme dépasser les critiques des organisations du travail en proposant de réelles alternatives. Les conséquences sont discutées des points de vues, complémentaires, théorique, méthodologique et interventionnel.

Le travail de thèse propose la construction d'un modèle de la vache laitière composé de trois modèles correspondant à des niveaux de représentation différents de la vache et présentant une fonctionnalité spécifique. Ces modèles, téléonomique, énergétique et métabolique s'agencent entre eux de façon hiérarchique. Le modèle téléonomique se situe au niveau de l'animal en tant qu'organisme vivant assurant sa survie et la pérennité de son espèce et possède une fonction de pilotage du modèle énergétique. Il s'agit d'un modèle de la dynamique des priorités d'une femelle entre fonctions physiologiques au cours de sa vie rythmée par la succession de cycles de reproduction. Ce modèle produit une trajectoire de référence et contrôle le modèle énergétique à travers deux voies traduisant l'homéorhèse et l'homéostase. Le modèle énergétique se situe au niveau du métabolisme énergétique de l'animal et possède une fonction de prédiction des performances. Il s'agit d'un modèle de la dynamique de partition de l'énergie ingérée. Ce modèle simule les performances de la vache (croissance, réserves corporelles, entretien, gestation, lactation, ingestion) au cours de sa vie et durant les cycles gestation/lactation. Le modèle métabolique se situe au niveau du métabolisme inter-organes et possède une fonction d'interprétation métabolique des flux de matière du modèle énergétique. Il s'agit d'un modèle de la dynamique des flux de métabolites conditionnés par les flux de matière du modèle énergétique au cours de la lactation. Ce modèle simule les teneurs en triglycérides du foie et des métabolites circulants dans le plasma au cours de la lactation.

L'objet de cette thèse est l'utilisation de données transcriptomiques actuelles dans le but d'en inférer un réseau de régulation génique. Ces données sont souvent complexes, et en particulier des données d'interventions peuvent être présente. L'utilisation de la théorie de la causalité permet d'utiliser ces interventions afin d'obtenir des réseaux causaux acycliques. Je questionne la notion d'acyclicité, puis en m'appuyant sur cette théorie, je propose plusieurs algorithmes et/ou améliorations à des techniques actuelles permettant d'utiliser ce type de données particulières. / The purpose of this thesis is the use of current transcriptomic data in order to infer a gene regulatory network. These data are often complex, and in particular intervention data may be present. The use of causality theory makes it possible to use these interventions to obtain acyclic causal networks. I question the notion of acyclicity, then based on this theory, I propose several algorithms and / or improvements to current techniques to use this type of data.

L'expression des gènes est étroitement régulée par différentes régions régulatrices afin d'assurer une grande variété de types cellulaires et de fonctions. Identifier ces régions régulatrices actives, leurs caractéristiques et comprendre comment elles interagissent entre elles dans chaque type cellulaire est un enjeu majeur. Cette connaissance permettrait notamment de mieux comprendre l'impact des variants génomiques très souvent localisés dans les régions non-codantes. Par ailleurs, le développement de cancers et autres maladies est lié à des dérégulations des contrôles de l'expression des gènes. Pour pouvoir envisager des traitements ciblés et tendre vers une médecine de précision, il est important de comprendre comment toute cette machinerie est orchestrée.Plusieurs approches ont été développées pour répondre à cette question, la plupart basées sur des données expérimentales de modification d'histones, méthylation et facteurs de transcription (TFs). Cependant, ces données sont limitées à des échantillons spécifiques et ne peuvent pas être générées pour tous les régulateurs et tous les patients. Mes travaux de thèse ont porté, dans une première partie, sur la modélisation de l'expression des gènes uniquement à partir de l'information contenue dans la séquence ADN. Nous avons utilisé un modèle linéaire avec sélection de variables, équivalent en terme de performances à des méthodes non paramétriques et simple à interpréter. Ce modèle m'a permis de comparer plusieurs types de variables basées sur la séquence ADN, comme les motifs de fixation des TFs et la composition nucléotidique. Ces variables sont déterminées pour différentes régions du gène afin d'évaluer leur pouvoir régulateur et leur contribution. Les introns seuls, dont la composition nucléotidique reflète celle de l'environnement du gène, expliquent une part importante de la variation de l'expression des gènes. De plus, nous avons démontré que les domaines topologiques (TADs), dans lesquels les interactions sont favorisées, partagent une composition génomique similaire. Notre modèle de prédiction nous permet vraisemblablement de capturer, pour chaque individu, la composition des TADs actifs.Dans un second temps de mon travail, je me suis intéressée aux régulations pouvant survenir dans les introns. Le consortium international FANTOM a fourni un des atlas de sites de départ de la transcription (TSSs) les plus importants à ce jour et nous avons noté que la majorité d'entre eux sont détectés dans les régions non-codantes, notamment les introns. Nous avons donc entrepris un travail visant à explorer ces TSS introniques. Pour déterminer si ces TSSs sont fonctionnels, je me suis intéressée à la recherche de potentiels motifs régulateurs autour de ces signaux de transcription. Une fraction de ces signaux sont localisés 2 bases en aval d'une répétition de Thymidines (T). Des évidences biochimiques et génétiques suggèrent qu'au moins une partie de ces signaux correspondent à de longs ARNs non-codants sens-introniques exprimés de manière tissu-spécifique. Il semblerait également que la longueur des répétitions de Ts ait une influence sur la présence d'un signal de transcription au niveau de ces loci et, indirectement, sur l'expression du gène hôte. Ces observations offrent une possible base moléculaire à l'effet de ces courtes répétitions en tandem de T. / Genome expression is tightly controlled by different regulatory regions to provide a wide variety of cell types and functions. Identifying these regulatory regions, their characteristics and understand how they interact with each other in a tissue-specific manner is prime importance. This knowledge should help better understand the impact of genomic variants often located in non-coding regions. Besides, cancer development is invariably linked to deregulation of gene expression controls. To pave the way for targeted treatments and precision medicine, it is important to understand how all this machinery is orchestrated.To answer this question, several approaches were developed, most of them based on experimental data of histone modification, methylation and transcription factors (TFs). However, these data are limited to specific samples and cannot be generated for all the regulators and all the patients. First, my thesis research aimed at modeling gene expression based on DNA sequence only. We used a linear model with variable selection, equivalent in term of performances with non-parametric methods and easy to interpret. This model allowed me to compare several types of variables based on the DNA sequence, as TFs binding motifs and nucleotide composition. These variables are computed for various gene regions to estimate their regulatory power and contribution. Strikingly, introns, for which nucleotide composition reflects gene environment, appear to explain an important part of gene expression variation. Furthermore, we demonstrated that the topological domains (TADs), in which interactions are favored, share similar genomic compositions. Our prediction model presumably captures, for every individual, the composition of active TADs.A second aspect of my work studied the regulations occurring in introns. The international FANTOM consortium provided one of the most important transcription start sites (TSSs) atlas and we noticed that the majority of these TSSs are detected into non-coding regions, in particular introns. We thus investigated these intronic TSSs. To determine if these TSSs are functional, we searched for new potential regulatory motifs at the vicinity of these transcription signals. We found that a fraction of them is located 2 bases downstream of a repetition of Ts. Biochemical and genetic evidences suggest that at least part of these signals correspond to sense-intronic long non-coding RNAs, which are expressed in a tissue specific manner. The length of the T repetition also appears to govern the presence of a transcription signal at these loci and indirectly impact on host gene expression. These findings provide one possible molecular explanation for the effect of these short tandem repeats of Ts.

Cette thèse s’intéresse à la manière dont des discours et des pratiques mis sous l’égide de la Responsabilité Sociale des Entreprises (RSE) et du Développement Durable (DD) se structurent dans le secteur hôtelier, en rendant compte de la façon dont ils participent à la dégradation du rapport social de travail. En proposant le concept intermédiaire de démarches DD/RSE pour qualifier l’ensemble de ces discours et pratiques, nous caractérisons ces démarches pour montrer qu’elles sont construites à partir d’une articulation avec les stratégies de profit de chacun des deux modèles productifs qui s’imposent, en l’occurrence les hôtels de luxe et les hôtels de chaînes intégrées. Incarnant de nouvelles stratégies de différenciation, elles participent au processus de sectorisation et renforcent les stratégies de domination intra-sectorielle. La construction de ces démarches dans les hôtels de luxe se fait par externalisation, quand elle se fait par intégration au processus de production dans les chaînes. Les démarches DD/RSE y sont standardisées à travers un modèle industriel de production. Il ressort de cette analyse que la manière dont ces hôtels intègrent les démarches participe de la dégradation du rapport social de travail. Telles qu’elles sont construites, les démarches de DD/RSE renforcent la division technique et genrée du travail, participant à l’intensification du travail et au renouvellement des stratégies de mobilisation et de mise au travail des salariés. / This thesis analyses the practices built from the Corporate Social Responsibility (CSR) and the Sustainable Development (SD) and the way they transform the French hospitality industry. We propose an intermediate concept of SD/CSR efforts to qualify all these speeches and practices. This thesis first characterizes these efforts to show that they are the result of successful and powerful actors strategies in the industry, the luxe hotels and hotel which belong to chain. Embodying new differentiation strategies, it makes this two hotel type stronger and participates to the process of sectorization by strengthens the sectorial processus. The insertion of SD/CSR efforts in luxury hotels is made by outsourcing, whereas the hotels which belong to chains integrate it into their process of production. They standardize SD/CSR efforts through an industrial model of production. We prove that the way these hotels integrate the SD/CSR participates of the degradation of the wage labor nexus, particularly regarding the working conditions and the forms of mobilization of the employees. We also demonstrate that such as they are built, the SD/CSR efforts as instruments in the service of the corporate strategy, strengthen the technical division and gendered of labor, participate in the intensification labor, and they give to mobilization speeches a revival with the idea or nature protection