Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Cette thèse propose de modéliser la résistance à la persuasion dans le cadre du marketing social. Le modèle conceptuel proposé s’appuie sur la Théorie du comportement planifié (Ajzen, 1985) augmentée de variables issues des modèles de persuasion à routes multiples (ELM, HSM), du Persuasion Knowledge Model (Friestad et Wright, 1994) et de la théorie de l’orientation régulatrice (Higgins, 1997). Une validation empirique est proposée sous forme d’expérimentation pré-post auprès d’étudiants fumeurs à qui on a présenté une publicité contre le tabac. Les données sont analysées par la méthode des équations structurelles PLS. Les résultats font apparaître un modèle de résistance à la persuasion distinct des modèles de persuasion et confirment le rôle de variables comme la connaissance de la persuasion, l’orientation régulatrice ou le contrôle comportemental perçu dans la résistance à la persuasion. En revanche, la peur et la voie de traitement ne semblent pas avoir de rôle significatif. Des implications managériales sont ensuite proposées ainsi que des voies de recherche future. / Objective of this research is to model resistance to persuasion in the context of social marketing. The proposed conceptual model is based on the Theory of Planned Behavior (Ajzen, 1985) increased with variables from dual-route persuasion models (ELM, HSM), the Persuasion Knowledge Model (Friestad and Wright, 1994) and the Regulatory Focus Theory (Higgins, 1997). Empirical validation is proposed in the form of a pre-post experimentation where smoker students were presented an advertising against smoking. Data are analyzed with PLS-SEM methodology. Results reveal a resistance model different from persuasion models and confirm the role of variables such as persuasion knowledge, regulatory orientation or perceived behavioral control. On the other hand, fear and processing routes do not seem to play a significant role. Managerial implications and future research pathways are suggested.

Le cas de l'interaction modèle entre le riz et le champignon pathogène Magnaporthe oryzae a été étudié afin de mieux comprendre les effets d'une pratique culturale, la fertilisation azotée, sur la résistance. Ce travail a permis de mettre au point un système simplifié permettant d'étudier au laboratoire l'augmentation de la sensibilité induite par l'apport azoté, un phénomène dénommé NIS (Nitrogen-Induced Susceptibility), d'analyser les effets de l'azote sur la croissance de M. oryzae et son pouvoir pathogène, d'explorer les effets de l'azote au travers de la diversité du riz et des différents types de résistance (complètes et partielles), et d'identifier par cartographie des zones du génome du riz importantes pour la NIS. L'expression des gènes de défenses ne semble pas altérée en cas de régime riche en azote. Au contraire, le suivi cytologique de l'infection par M. oryzae a mis évidence que la pénétration du champignon n'était pas modifiée par la présence d'azote alors que sa croissance dans la plante est accrue. Le niveau de maladie a pu être augmenté par apport d'acides aminés 24h après le début de l'infection, suggérant qu'une relation trophique est probablement à la base de la NIS. Une analyse de l'effet de l'azote sur la sensibilité à la pyriculariose à travers la diversité du riz nous a permis de mieux caractériser la diversité du phénomène de NIS. La NIS est très polymorphe mais n'est pas corrélée à la différence liée aux sous-groupes indica et japonica du riz. Par ailleurs, un fort apport en azote a réduit la résistance déclenchée par le gène de résistance Pi1, suggérant que la robustesse de ces gènes peut être affectée par la NIS Enfin, un locus qui contrôle la sensibilité du riz à la pyriculariose sous un régime riche en azote a été identifié sur le chromosome 1. Plusieurs éléments suggèrent un lien possible entre l'efficacité de l'utilisation de l'azote (NUE) et la NIS. / Nitrogen-Induced Susceptibility (NIS) to plant diseases is a widespread phenomenon. In this work, we set an experimental system in which nitrogen supply strongly affects rice blast susceptibility whereas it is only slightly perturbing plant growth. We show that fungal growth is affected before and after penetration in the plant but that the final penetration rate is not affected; thus a change in penetration is not responsible for increased susceptibility. Differences in total nitrogen amount and defense gene expression before infection are unlikely to be responsible for the observed increase in penetration. After penetration, small changes in plant growth, but not modifications of the transcriptional regulation of defense genes, could be responsible for nitrogen-induced susceptibility. On the other hand, the fungus seems to perceive small differences in nitrogen amount after penetration and this may explain enhanced growth under high nitrogen regime. Indeed, exogenous treatment with some free amino acids after inoculation mimicked Nitrogen-Induced Susceptibility, further arguing that this phenomenon is mostly due to a trophic relation between the plant and the fungus. We also used our experimental system that does not strongly affect plant development to address the question of NIS polymorphism across rice diversity. We show that the capacity of rice to display NIS is highly polymorphic and does not correlate with difference related to indica/japonica sub-groups. We also tested the robustness of three different major resistance genes under high nitrogen. Nitrogen partially breaks down resistance triggered by the Pi1 gene. Cytological examination indicates that penetration rate is not affected by high nitrogen whereas growth of the fungus is increased inside the plant. Using the CSSL mapping population between Nipponbare and Kasalath, we identified a Kasalath locus on chromosome 1, called NIS1, which dominantly increases susceptibility under high nitrogen. We discuss the possible relationships between Nitrogen Use Efficiency (NUE), disease resistance regulation and NIS. This work provides evidences that robust forms of partial resistance exist across diversity and can be genetically mapped. This work also suggests that under certain environmental circumstances, complete resistance may breakdown, irrelevantly of the capacity of the fungus to mutate. These aspects should be considered while breeding for robust forms of resistance to blast disease.

Burkholderia pseudomallei et Burkholderia mallei sont respectivement les agents biologiques responsables de la mélioïdose et de la morve. Pour déterminer si les échecs thérapeutiques étaient dus à l'émergence d'une résistance acquise durant le traitement antibiotique, nous avons sélectionné des souches de Burkholderia thailandensis, modèle d'étude, B. pseudomallei et B. mallei, avec différents antibiotiques : le chloramphénicol, la doxycycline et le triméthoprime-sulfaméthoxazole. Les Burkholderia ont montré qu'elles étaient capables de développer une multirésistance in vitro en réponse à chaque antibiotique utilisé dans le traitement oral de la mélioïdose ou de la morve. Pour comprendre les mécanismes de résistance impliqués, nous avons étudié les aspects moléculaires et génétiques de la résistance chez B. thailandensis par des méthodes protéomiques et transcriptomiques. Nous avons développé une méthode pour quantifier l'expression des gènes de pompes d'efflux par RT-PCR quantitative après normalisation sur plusieurs gènes de référence. Ces méthodes nous ont permis d'identifier la surproduction séquentielle de trois pompes d'efflux de type RND : BpeAB-OprB, AmrAB-OprA et BpeEF-OprC, toutes induites par le chloramphénicol ou la doxycycline chez les souches multirésistantes. L'étude de mutants déficients en pompe d'efflux nous a permis de mieux appréhender les relations étroites entre ces trois pompes et a confirmé que l'efflux actif était le principal mécanisme impliqué cette résistance induite. / Burkholderia pseudomallei and Burkholderia mallei are respectively the causative agents of melioidosis and glanders. To determine whether treatment failures were due to the emergence of acquired resistance during antibiotic treatment, we selected strains of B. pseudomallei, B. mallei, and Burkholderia thailandensis, used as a study model of these two pathogenic bacteria, with structurally unrelated antibiotics: chloramphenicol, doxycycline and trimethoprim-sulfamethoxazole. We showed that Burkholderia were able to develop multidrug resistance in vitro in response to each of theses antibiotics used in the oral treatment of melioidosis and glanders. To understand the resistance mechanisms involved, we studied the molecular and genetic aspects of resistance in B. thailandensis by proteomic and transcriptomic methods. We have developed a method to quantify efflux pumps gene expression by quantitative RT-PCR after normalization with several reference genes. These methods allowed us to identify sequential overproduction of three RND efflux pumps: BpeAB-OprB, AmrAB-OprA and BpeEF-OprC, all induced by chloramphenicol or doxycycline in multiresistant strains. The study of mutants respectively defective in one of these efflux pumps has allowed us to better understand the close relationship between these three pumps and confirmed that active efflux acted as a major mechanism involved in the induced resistance.

L’objectif était d’identifier le ou le(s) mécanismes contribuant à l’hypercoagulabilité associée aux anticorps anti-phospholipides. L’activation plaquettaire induite par les anticorps ainsi que l’interférence des complexes anticorps/antigène avec les réactions dépendantes des phospholipides ont été étudiées. Des anticorps monoclonaux murins dirigés contre la ß2-glycoproteine I et la prothrombine ont été utilisés comme modèle des anticorps anti-phospholipides. Les résultats obtenus montrent que ces anticorps ont un effet anticoagulant qui se traduit par une diminution de la génération de thrombine et un effet procoagulant qui se traduit par une inhibition de l’activité de la protéine C activée. Ces anomalies surviennent indépendamment de l’activation plaquettaire. La résultante globale est une hypercoagulabilité. Une activation plaquettaire, suffisamment intense, augmente la quantité de phospholipides procoagulants et neutralise partiellement l’effet anticoagulant des anticorps anti-phospholipides. Ainsi, l’activation plaquettaire contribue à renforcer l’hypercoagulabilité due à la résistance à la protéine C activée. Les complexes anticorps/antigène interfèrent avec les complexes pro- et anticoagulants au niveau des surfaces plaquettaires. Les avidités respectives de chacun des partenaires étudiés pour les surfaces phospholipidiques participent aux mécanismes conduisant à l'hypercoagulabilité associée aux anticorps anti-phospholipides. / The objective was to identify the mechanisms which contribute to the hypercoagulability associated with anti-phospholipid antibodies. Antibody-mediated platelet activation and interference of antibodies with phospholipid-dependent reactions were investigated. Murine monoclonal antibodies directed against ß2-glycoprotein I and prothrombin were used as model of anti-phospholipid antibodies. An anticoagulant effect, evidenced by impairment of thrombin generation and a procoagulant effect, by inhibition of activated protein C activity were shown. These phenomena occurs independently of platelet activation. The overall result was hypercoagulability. When immune-mediated platelet activation is sufficiently intense, it increases the amount of procoagulant phospholipids and antagonizes partially the anticoagulant effect of anti-phospholipid antibodies. Thus platelet activation contributes to reinforce the hypercoagulability due to activated protein C resistance. The antibody/antigen complexes interfere with pro- and anticoagulant complexes to the platelet surfaces. The avidity of each studied partners for the phospholipid surfaces take part in the mechanisms leading to hypercoagulability associated with antiphospholipid antibodies.

Les neuroblastomes, même de haut risque répondent bien à la chimiothérapie initiale mais deviendront fréquemment résistants au traitement. Les inhibiteurs de topoisomérase I représentent un outil thérapeutique important dans la prise en charge des neuroblastomes réfractaires. Pour étudier la résistance aux inhibiteurs de topoisomérase I acquise dans un contexte thérapeutique, un modèle murin de neuroblastome résistant au CPT-11 a été développé. La chimiorésistance est connue comme un phénomène multifacoriel. Nous avons donc utilisé plusieurs approches pour mieux caractériser les mécanismes à l'origine de la résistance dans notre modèle. Une approche génomique a permis d'identifier la dérégulation de la voie de signalisation formée du récepteur ALK et de deux ligands PTN et MDK. Alors que ALK est décrit comme gène majeur de prédisposition au neuroblastome, principalement par le biais de mutations activatrices, nous avons démontré que l'activation du récepteur survenait par des mécanismes alternatifs aux mutations dans une large majorité de cas et participerait à l'initiation de la maladie. En revanche, nous n'avons pas pu prouver l'implication de ce récepteur dans la progression de la maladie ou dans sa réponse au traitement. Il semble que la régulation de ALK soit complexe et le rôle exact de ce récepteur dans la progression du neuroblastome reste à établir. En revanche, nous avons démontré l'importance du ligand MDK dans la régulation de l'expression et de l'activation de ALK ainsi que dans le contrôle de la survie des cellules neuroblastiques. Inhiber cette cytokine représente une stratégie thérapeutique intéressante, complémentaire des thérapies anti-ALK, actuellement en développement clinique dans le neuroblastome. D’autre part, la caractérisation phénotypique du modèle a permis de mettre en évidence une signalisation altérée des dommages à l'ADN associée à une instabilité génétique accrue dans les tumeurs résistantes. Celles-ci présentent également une modification de progression dans le cycle cellulaire et une proportion plus importante de cellules quiescentes. Au final, ce travail a permis d'identifier différents mécanismes de résistance qui représentent des marqueurs de réponse au traitement et des cibles thérapeutiques intéressantes dans le neuroblastome. / Neuroblastoma, including high-risk cases, show a good initial response to chemotherapy but will frequently become resistant to treatment. Topoisomerase I inhibitors represent an important therapeutic option for refractory neuroblastoma. To study the reisitance to topoisomerase I inhibitors acquired in a therapeutic setting, we developed in vivo a resistant model to irinotecan (CPT-11). Chemoresistance is known as a multifactorial phenomenon. We have therefore used several approaches to better characterize mechanisms leading to resistance in our model. A genomic approach enabled us to identify the deregulation of a signaling pathway, constituted with a receptor (ALK) and two lignads (PTN and MDK). While ALK is decsribed as a major neuroblastoma predisposition gene, mainly through activating mutations, we demonstrated that the activation of ALK occurs via mechanisms others than mutation in a large majority of cases. Moreover ALK activation is an important event in the initiation of the disease. However, we couldn’t prouve the implication of the receptor in the progression of the disease or in its response to treatment. It seems that the regulation of ALK is complex and its precise role in the progression of neuroblastoma remains to be precisely defined. Nevertheless, we have demonstrated the importance of MDK, one of ALK ligands in the regulation of the expression and activation of ALK as well as in the control of the neuroblastoma cells survival. The inhibition of the cytokine, MDK represents an interesting therapeutic strategy, complementary to anti-ALK therapies, currently in clinical development in neuroblastoma. On another hand, the phenotypic characterization of the model, showed an alteration of the signaling of DNA damage and an increased genomic instability in the resistant tumors. Those tumors also harbor a modification in the cell cycle progression, particularly an increased proportion of quiescent cells. Finally, this work enables us to identify several resistance mechanism that represent markers of response to chemotherapy and relevant therapeutic targets in neuroblastoma.