La P-glycoprotéine est une protéine transmembranaire qui agit comme une pompe à efflux et expulse activement hors de la cellule une grande variété de molécules hydrophobes, c'est à dire la majorité des médicaments. De par sa fonction de transport des médicaments et de ses localisations anatomiques stratégiques, la P-glycoprotéine est en partie responsable des échecs aux traitements chimiothérapeutiques, limite la biodisponibilité des médicaments tout en favorisant une résistance multiple à différents types de médicaments. Le premier volet de cette étude fût d'évaluer les capacités inhibitrices des activités de la P-glycoprotéine par six composés végétaux de la famille des coumarins. Seul le cnidiadin inhibe l'activité de transport de la P-glycoprotéine en augmentant l'accumulation intracellulaire des substrats de la P-glycoprotéine et en diminuant synergiquement la survie cellulaire en présence de vinblastine. De plus, le cnidiadin, semble pouvoir modifier la biodisponibilité des substrats de la P-glycoprotéine en inhibant compétitivement la liaison du substrat diazirine-cyclosporine A. Ces résultats suggèrent qu'une diète contenant du cnidiadin pourrait soit renverser le phénotype de résistance multiple aux médicaments, soit moduler la biodisponibilité des substrats de la P-glycoprotéine, en tant qu'agent chimiosensibilisant. Autres que les agents chimiosensibilisants, nous avons aussi exploré l'impact du niveau d'interaction entre la P-glycoprotéine et la protéine structurale des cavéoles, la cavéoline-l, sur les activités associées à la P-glycoprotéine. Pour ce faire, des mutants de la P-glycoprotéine humaine à son motif de liaison à la cavéoline-l furent utilisés. Nous avons montré antérieurement que l'interaction entre la cavéoline-l et les P-glycoprotéines mutantes à leur motif de liaison à la cavéoline-l est réduite d'environ 40%. Nous avons donc approfondi l'étude et lors d'essais d'activités de liaison et de transport de substrat des P-glycoprotéines mutantes, nous avons mesuré une augmentation de ces activités ainsi qu'une résistance cellulaire significativement supérieure. En conséquence, la cavéoline-l semble contrôler négativement les activités de liaison et de transport de la P-glycoprotéine. Une variation de l'interaction entre la P-glycoprotéine et la cavéoline-l pourrait être un mécanisme utilisé par la cellule pour contrôler ce transporteur cellulaire et lors d'exposition à différents agents cytotoxiques, ce même mécanisme pourrait être impliqué dans le développement de la résistance multiple aux médicaments. En résumé, les principales contributions de cette étude sur la P-glycoprotéine sont 1) inhibition des activités de la P-glycoprotéine par le cnidiadin, particulièrement son activité de liaison au substrat 2) régulation négative des activités de liaison et de transport de la P-glycoprotéine par la cavéoline-l et 3) augmentation de la résistance cellulaire suite à une diminution du niveau d'interaction entre la P-glycoprotéine et la cavéoline-l. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : P-glycoprotéine, Résistance multiple aux médicaments, Agents réversants naturels, Interaction P-glycoprotéine/cavéoline-1, Liaison et transport des substrats.

La bioinformatique constitue un outil de choix dans l'étude des plantes. Lorsqu'utilisées efficacement, la gestion ainsi que l'analyse informatique des données biologiques permettent de réduire considérablement la durée des expériences ainsi que les coûts liés à la recherche tout en élargissant le spectre d'analyses pouvant être effectuées. L'objectif de cette recherche est de définir un protocole efficace utilisant les outils actuels et mettant en oeuvre de nouvelles approches, dans le but de faire le prétraitement, le clustering et l'assemblage d'un ensemble d'EST. Ce mémoire traite des algorithmes et des techniques informatiques utilisés dans l'étude de l'expression différentielle à partir des EST. Les particularités du projet de FGAS sont présentées et une attention particulière est portée sur la manière dont les résultats ont été analysés. À travers la classification en sous-groupes fonctionnels et de l'analyse différentielle digitale, l'identification des gènes potentiellement impliqués dans le phénomène d'acclimatation du blé au froid est effectuée. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Bioinformatique, Clustering, Assemblage, Expressed Sequence Tags, Tolérance au froid.

La Radio Pío XII de Siglo XX en Bolivie a été financée en bonne partie par les catholiques du Québec pour combattre l'alcoolisme, l'analphabétisme et le communisme. Construite en 1959, elle s'inscrivait dans un anti-communisme primaire où l'Occident chrétien affrontait l'Orient communiste et athée. Cette radio devait cependant connaître un revirement radical à partir de 1961 sous la triple pression d'un durcissement des régimes militaires qui allaient se succéder en Bolivie et sur l'ensemble du continent; d'une vaste réforme de l'Église catholique sous l'impulsion de Vatican II dont l'option préférentielle pour les pauvres devait être radicalisée et systématisée pour devenir en Amérique latine la Théologie de la libération; et enfin, d'un monde en pleine ébullition où de Prague à Los Angeles, en passant par La Havane et Paris, on entrait dans une période de turbulence sociale hors de l'ordinaire. Ces jeunes prêtres -Québécois, Américains, Espagnols -devaient être des acteurs importants de ce revirement qu'allait connaître cette radio, dans la région la plus pauvre de Bolivie. Une région où le syndicat des mineurs avait été un des principaux artisans de la révolution bolivienne de 1952 qui avait menée à la nationalisation des mines et à une vaste réforme agraire. La Radio Pío XlI devenait dans ce contexte le lieu à la fois physique et symbolique où s'est cristallisée cette rencontre entre ces prêtres nouveau genre et la résistance bolivienne. Une radio que les militaires ont fait sauter à cinq reprises parce qu'elle planifiait des grèves, organisait des réseaux radiophoniques de résistance aux nombreux coups d'État, cachait des armes et faisait sortir des dissidents clandestinement du pays. Ces prêtres oblats ont été arrêtés, emprisonnés et battus parce qu'ils étaient les protagonistes d'une nouvelle évangélisation dite libératrice, dont la radio constituait le principal outil. L'histoire de la Radio Pío XII et de son revirement inédit seront analysés à travers les concepts d'altérité (Todorov), de l'histoire politique de la chrétienté (monde-plein de Gauchet), de la Théologie de la libération (Gutiérrez et L. Boff) et de l'espace public (Habermas). Une radio qui évoluait dans un microcosme qui concentrait alors les conflits et les contradictions qui traversaient l'ensemble du continent sud-américain (mésocosme). ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Altérité, Théologie de la libération, Espace public, Monde-plein, Sujets-acteurs.

Le phénomène de multirésistance aux médicaments laisse les patients atteints de cancer avec un pronostic défavorable et leurs options de traitement sont limitées. Par conséquent, des intérêts croissants dans la recherche de nouveaux composés antitumoraux ou d'autres stratégies pour combattre la multirésistance se sont manifestés. La microscopie électrochimique à balayage (SECM) est dans ce domaine une candidate prometteuse pour l'étude de cellules vivantes. Cette méthode emploie des électrodes nanométriques qui peuvent être utilisées pour détecter des métabolites dans les études portant sur une cellule unique. Le présent travail montre l'influence du ferrocèneméthanol (FcCH2OH) sur deux lignées différentes de cellules humaines cancéreuses du col utérin. Le potentiel de la microscopie électrochimique à balayage biologique (Bio-SECM) est démontré par le fait que la réponse différentielle au FcCH2OH des cellules résistantes aux médicaments provient en partie de l'efflux non spécifique d'une protéine associée cette résistance, la MRP1. Le lien nouvellement établi entre FcCH2OH / [FcCH2OH]+, GSH / GSSG et la multirésistance dans les cellules cancéreuses humaines pourrait avoir un impact sur de futures applications qui nécessitent une évaluation adéquate de la réponse métabolique à des médicaments anticancéreux chez les cellules résistantes à la chimiothérapie. Pour améliorer les futures études de Bio-SECM sur les cellules, une nouvelle procédure d'adhésion cellulaire est établie. Grâce à des membranes élastomériques comprenant des pores à des endroits précis, il est possible de créer des motifs contenant un seul type de cellules, ainsi que de co-cultures. En outre, la technique de Bio-SECM est améliorée par l'introduction d'un mode particulier de balayage de la sonde. Ce mode, appelé distance constante, permet de découpler les informations sur la topographie et sur la réactivité. Le travail présenté est une première étape importante vers l'établissement d'un indicateur quantifiant les activités reliées à la résistance aux médicaments des cellules. Cela pourrait être utilisé tout au long de la vie des cellules et sur différentes lignées, ce qui permettrait de faire un dépistage de médicaments ciblés. Cela améliorerait l'analyse actuelle du cancer, ce qui conduirait finalement à avoir un meilleur traitement chimiothérapeutique. La présente thèse est structurée en trois chapitres, dont deux ont le format d'un manuscrit d'un article scientifique. Le premier chapitre se concentre sur l'utilisation de la microscopie électrochimique à balayage (SECM) pour étudier les cellules vivantes. Grâce à cette technique, les auteurs abordent le phénomène de multirésistance chez les cellules cancéreuses humaines et son impact sur la recherche médicale future. Une nouvelle procédure de structuration de l'adhésion cellulaire sur des motifs définis est présentée dans le chapitre deux de cette thèse. Elle vise à améliorer les conditions de travail pendant les études de Bio-SECM. Le dernier chapitre décrit les perspectives et les objectifs à long terme à atteindre au cours qu’offre ce travail. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Microscopie, Électrochimique à balayage, Multirésistance aux médicaments, Formation de motif cellulaire, Imagerie électrochimique, Cancer

Etablissement d'un modèle global et d'un modèle a paramètres localisés. Discrétisation totale du modèle. détermination des élements de l'algorithme de régulation.

Cette étude concerne la déchirure ductile des aciers à haute limite d'élasticitée utilises pour la construction des gazoducs. La microstructure et la réponse mécanique de deux toles et d'un tube en acier X100 (R =100ksi = 690MPa) ont été éetudiees. Ces materiaux possedent une microstructure ferrito-bainitique. Le programme expérimental porte sur des éprouvettes lisses, des eprouvettes entaillees et des éprouvettes fissurees. Des eprouvettes de traction simple suivant trois directions principales ont été utilisees. Ces essais ont montré que les aciers etudies présentent une forte anisotropie plastique. La limite d'élasticite des toles se trouve au-dessous de la valeur requise pour l'acier X100. Ce n'est qu'après la production de tubes, qui implique une déformation plastique lors de la mise<br />en forme, que l'acier atteint le grade X100.<br />Les mécanismes de rupture sont etudies par microcopie optique et électronique a balayage sur des coupes<br />métallographiques et des examens fractographiques de l'ensemble des éprouvettes (traction, AE, Charpy V et<br />CT). La naissance de l'endommagement se caractérise par la rupture ou la décohesion des sulfures de calcium et des nitrures de titane. Deux modes de coalescence sont observés : la striction interne et la coalescence en bande.<br />L'effet d'une pré-deformation sur les caracteristiques de traction et sur la ténacite est etudie en pre-deformant des barreaux de traction de 1.6%, 3.6% et 5.9% de déformation plastique. Une prée-deformation provoque une augmentation de la limite d'élasticite et de la resistance a traction, mais diminue la téenacite du materiau. La propagation ductile dynamique sur de grandes distances (100 a 200mm) est étudiee a l'aide d'une experience de rupture à grande vitesse (20 à 40m/s) de grandes toles qui permet de reproduire la rupture par cisaillement observe lors de l'éclatement des pipelines. La resistance a la propagation sur de longues distances est éevaluee par le taux de dissipation d'éenergie. Nos essais realises sur les deux toles confirment la tendance observée precedemment selon laquelle les structures ferrito-bainitiques permettent d'obtenir un bon compromis entre la ténacite et leur limite d'élasticite. La simulation par éléments finis de la dechirure ductile des toles a été effectuee. Les simulations sont basees sur une extension du modèle Gurson-Tvergaard-Needleman incluant une représentation de l'anisotropie plastique et de la germination de cavités. Un nouveau critere de plasticité anisotrope recemment developpe pour les alliages<br />d'aluminium est utilisé. Les parametres sont ajustes sur de petites eprouvettes. La transférabilite sur les grandes<br />plaques en pleine épaisseur est verifiee. Le modele permet de représenter les caracteristiques principales des essais de déchirure ductile dynamique : la courbe de chargement, la forme du front de fissure, le Développement de la striction en pointe de fissure et le taux de dissipation d'énergie.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La grossesse est caractérisée par une augmentation progressive de la résistance à l'insuline et par une sécrétion compensatoire d'insuline par les cellules f3 du pancréas pour maintenir l'état euglycémique. Le diabète gestationnel (DG), quant à lui, constitue un déséquilibre entre la résistance à l'insuline et la capacité de sécrétion d'insuline par les cellules 13, ce qui entraîne une hyperglycémie maternelle. Plusieurs mécanismes de l'augmentation de la résistance à l'insuline en grossesse ont été proposés à ce jour, et parmi ceux-ci on retrouve la diminution de l'adiponectine, une adipokine dont les rôles suspectés incluent le maintien de la sensibilité à l'insuline ainsi que des propriétés anti-inflammatoires. Dans bon nombre d'études, un niveau bas d'adiponectine a été fortement associé à une résistance à l'insuline élevée et à un risque augmenté de développer un diabète de type 2. Puisque la physiopathologie du diabète gestationnel est similaire à celle observée chez les diabétiques de type 2, l'adiponectine pourrait également être impliquée dans la physiopathologie du DG. Cependant, les études portant sur l'association entre l'adiponectine et le DG sont peu nombreuses et contradictoires. Ainsi, les objectifs de mon étude dans le cadre de ma maîtrise sont de déterminer s'il existe une association entre : 1) les concentrations plasmatiques d'adiponectine au 1er trimestre et le risque de développer un DG au 2e trimestre de la grossesse, et 2) les concentrations plasmatiques d'adiponectine des 1er et 2e trimestres et les indices de résistance/sensibilité à l'insuline, de fonction et de compensation des cellules p du 2e trimestre de la grossesse. Les résultats de notre étude ont confirmé que les niveaux d'adiponectine étaient plus bas chez les femmes avec DG (n = 38) que chez les normoglycémiques (NG; n = 407) aux 1er et 2e trimestres de la grossesse. Également, nos résultats ont démontré que des niveaux bas d'adiponectine au 1er trimestre étaient associés à un risque augmenté de développer un DG au cours du 2e trimestre et ce, indépendamment de l'âge, de l'adiposité et de la régulation glycémique du 1er trimestre. De plus, nos résultats ont montré que les niveaux d'adiponectine des 1er et 2e trimestres étaient inversement associés au niveau de résistance à l'insuline au 2e trimestre, indépendamment de l'âge, de l'adiposité et de la sécrétion d'insuline. Les niveaux d'adiponectine des 1er et 2e trimestres n'étaient pas associés à la sécrétion d'insuline ou à la fonction des cellules 13 du trimestre, mais ils étaient associés à la compensation des cellules 13 face à la résistance à l'insuline au 2e trimestre et ce, indépendamment de l'âge et de l'adiposité. Enfin, contrairement aux écrits scientifiques publiés à ce jour sur ce sujet, nos résultats ont montré que le changement des niveaux d'adiponectine entre les 1er et 2e trimestres n'était pas significatif, autant chez les femmes NG, que celles présentant un DG. Ainsi, les résultats de notre étude suggèrent que : 1) une concentration abaissée d'adiponectine dès le 1er trimestre serait un marqueur précoce et fiable de l'augmentation du risque de développer un DG; 2) des concentrations abaissées d'adiponectine aux 1er et 2e trimestres reflètent le niveau de résistance à l'insuline prédisposant les femmes à développer un DG; et 3) l'augmentation de la résistance à l'insuline caractéristique en grossesse ne serait pas causée par un changement des concentrations d'adiponectine, étant donné le changement négligeable des concentrations d'adiponectine entre le Ier et le 2e trimestres. [symboles non conformes]

Le développement d'une résistance à l'action de l'insuline est fréquemment observée au cours de l'obésité et est à l'origine du diabète de type 2. L'amélioration du signal insulinique au sein de la cellule adipeuse (i.e adipocyte) est une stratégie thérapeutique intéressante en vue d'améliorer la sensibilité à l'insuline systémique de patients pré-diabétiques et diabétiques. Dans cette optique, l'inhibition de la lipase hormono-sensible (LHS) adipocytaire (enzyme responsable de la libération d'acides gras par le tissu adipeux) protège de l'insulino-résistance. Les mécanismes impliqués dans l'amélioration de la sensibilité à l'insuline n'étaient cependant pas encore connus. Mon travail de thèse a donc été axé sur l'identification des mécanismes liant l'inhibition de la LHS et l'amélioration de la sensibilité à l'insuline. Dans des adipocytes humains, l'invalidation de la LHS augmente le transport du glucose, la voie de la lipogenèse de novo (synthèse d'acides gras à partir du glucose) et le signal insulinique. Parmi les enzymes lipogéniques, l'élongase des acides gras à longue chaîne ELOVL6 voit son expression très fortement induite in vitro et in vivo lors d'une déficience pour la LHS, conduisant à un enrichissement en oléate des phospholopides et des triglycérides. L'invalidation d'ELOVL6 dans des adipocytes humains a permis de démontrer le rôle clé de l'élongase dans la médiation des effets bénéfiques de l'invalidation de la LHS. In vivo, une déficience pour ELOVL6 conduit également à une détérioration du signal insulinique dans le tissu adipeux. Dans des études cliniques, l'expression d'ELOVL6 s'effondre au cours de l'insulino-résistance et est restaurée après une chirurgie bariatrique. L'enrichissement en oléate dans les phospholipides par ELOVL6 est responsable des effets protecteurs de l'inhibition de la LHS sur le signal insulinique. Des adipocytes surexprimant ELOVL6 présentent d'ailleurs une augmentation de la fluidité membranaire associée à une amélioration du signal insulinique. Dans le foie, ELOVL6 est une cible du facteur de transcription ChREBP. ChREBP adipocytaire, notamment l'isoforme ChREBPß, a récemment été mis en évidence pour son rôle déterminant sur la sensibilité à l'insuline systémique. Chez l'Homme, nous avons observé in vitro et in vivo d'étroites corrélations positives entre les expressions adipocytaires de ChREBPß et d'ELOVL6. L'inhibition simultanée de la LHS et ChREBP réduit fortement l'expression d'ELOVL6 et annule l'enrichissement en oléate des phospholipides ainsi que l'amélioration du signal insulinique. De manière particulièrement intéressante, nous avons mis en évidence qu'une interaction physique entre la LHS et ChREBP inhibe la translocation nucléaire du facteur et son activité transcriptionnelle. L'activité catalytique de la LHS n'est pas requise pour assurer l'interaction. Nous avons aussi montré que cette interaction est spécifique de la LHS et est restreinte à l'adipocyte. En conclusion, notre travail a mis au jour une nouvelle voie déterminante pour la sensibilité à l'insuline adipocytaire, liant la LHS au facteur de transcription ChREBP et à sa cible, l'élongase des acides gras ELOVL6. L'enrichissement consécutif en oléate des phospholipides conduit à une augmentation de la fluidité membranaire et à une amélioration du signal insulinique. L'inhibition de l'interaction entre la LHS et ChREBP dans le tissu adipeux pourrait donc être bénéfique dans la prise en charge de l'insulino-résistance associée à l'obésité. / Insulin resistance is a feature frequently associated to obesity and an early defect in the development of type 2 diabetes. Improvement of fat cell insulin signaling may favor recovery of whole body systemic insulin sensitivity in pre-diabetic and diabetic states. In this context, inhibition of hormone-sensitive lipase (HSL) in adipocytes (an enzyme responsible for fatty acid release by adipose tissue) was demonstrated to be protective against insulin resistance. However, the mechanisms remained unclear. Consequently, my PhD work aimed at understanding the mechanisms linking HSL inhibition and improvement of insulin sensitivity. In human adipocytes, HSL gene silencing increased glucose transport, de novo lipogenesis and insulin signaling. Among de novo lipogenesis enzymes, ELOVL6 was preferentially induced in vitro and in vivo during HSL partial deficiency, resulting in enrichment of phospholipids and triglycerides in oleic acid. ELOVL6 gene silencing in human adipocytes provided the direct demonstration of the role of the enzyme in the beneficial effect of HSL inhibition. Fat cell insulin signaling was also impaired in adipose tissue of Elovl6 null mice. In clinical studies, ELOVL6 expression was blunted in insulin resistant states and restored after bariatric surgery. ELOVL6-mediated oleic acid enrichment of phospholipids was responsible for the positive effect of HSL inhibition on insulin signaling. FRAP studies revealed an increase in plasma membrane fluidity and insulin signaling in adipocytes overexpressing ELOVL6. In the liver, ELOVL6 is a target of ChREBP. Adipose ChREBP, notably the constitutively active isoform ChREBPß, recently emerged as a major determinant of systemic insulin action on glucose metabolism. In humans, we observed in several in vitro models and in vivo studies a strong positive association between adipose ChREBPß and ELOVL6. Dual HSL-ChREBP inhibition blunted adipose ELOVL6 expression in vivo and in vitro and mirrored ELOVL6 gene silencing on fatty acid profile and insulin signaling. Importantly, we found that physical interaction between HSL and ChREBP impairs ChREBP translocation into the nucleus and its transcriptional activity. A naturally short form of HSL devoid of catalytic activity retained the capacity to bind ChREBP. We also demonstrated that ChREBP-HSL interaction was specific of the lipase and restricted to adipocyte. To conclude, our work identifies a novel pathway critical for optimal insulin signaling in fat cells which links the neutral lipase HSL to the glucose-responsive transcription factor ChREBP and its target gene, the fatty acid elongase, ELOVL6. ELOVL6-mediated oleate enrichment in phospholipids increases membrane fluidity and improves insulin signaling. Inhibition of HSL/ChREBP interaction in adipose tissue may be beneficial in the treatment of obesity-associated insulin resistance.

Le développement de nouvelles formes galéniques nécessite la mise au point de protocoles avec variation d’un ensemble de paramètres jouant sur les caractéristiques du dispositif. Au niveau industriel, cela représente une perte importante de temps et d’argent. Avec le développement d’outils permettant la caractérisation des systèmes et à fortiori des mécanismes impliqués dans la libération du principe actif, l’application des modèles mathématiques se voit être de plus en plus grande permettant de prédire la sortie du principe actif hors de son système. L’un des objectifs de ce travail a été de développer un modèle mathématique mécanique réaliste permettant de quantifier la libération de vitamines à partir de matrice lipidique. Deux techniques différentes de formulation : la compression directe et une suite d’extrusion en phase chauffante/ broyage/ compression directe ont permis la préparation de comprimés à base de Compritol 888 (glyceryl dibehenate NF). L’acide nicotinique a été utilisé comme principe actif modèle hautement soluble dans le milieu environnant. Des études de dissolution ont montrée une libération plus accrue pour des comprimés ayant une charge initiale en vitamine plus importante, cela liée à une augmentation de la porosité de la matrice avec l’épuisement graduel de la vitamine. Concernant la technique de préparation, un taux de sortie beaucoup plus faible dans le cas des comprimés préparés par extrusion en phase chauffante préalable, est mesuré, dû à un emprisonnement de la vitamine par la matrice fondue. A partir de ces observations et des connaissances sur les matrices lipidiques, un modèle basé sur les lois de diffusion de Fick et sur la considération de la coexistence d’une partie du principe actif sous forme dissoute ou non dissoute a été élaboré. Ce modèle permet la prédiction de la quantité de vitamine libérée au cours du temps en fonction de l’impact de la composition, de la technique de préparation et de la taille du système. Ces simulations in-silico sont d’une grande aide pour permettre d’accélérer la production de comprimés à base de Compritol 888. Dans le cas de systèmes multiparticulaires, et encore plus dans le cas de formes enrobées, des modèles mathématiques peuvent également être établis mais montrent une complexité plus grande, notamment due à la membrane polymérique. Dans cette optique, le développement de nouveaux outils pour caractériser les systèmes est primordial. Dernièrement la technologie Terahertz voit son potentiel comme nouvel outil dans la caractérisation de systèmes enrobés croissant. Son emploi dans la détection de différence de taille et d’uniformité de films polymériques d’enrobage pour des systèmes multicouches a été réalisé sur des granules de tailles conventionnelles (1mm de diamètre). Un premier enrobage de metoprolol succinate a été réalisé sur des noyaux de sucre, suivi d’un enrobage permettant le contrôle de la fuite du principe actif à base d’un mélange de Kollicoat SR :Kollicoat IR. Des granules avec différentes tailles d’enrobage ont été étudiées par Terahertz. Une taille homogène de la couche de principe actif pulvérisée a été montré dans tous les types de pellets ; alors qu’une taille croissante de l’enrobage polymérique 46 µm, 71 µm et 114 µm a pu être appréhendée. Ces résultats, mis en corrélation avec les méthodes de dissolution traditionnelles, permettront le développement d’une formule prédisant les cinétiques de libération à partir de la lecture non destructive de l’épaisseur d’enrobage par Térahertz.[...] / Development of new galenic devices needs series experiments with variation of number parameters. For industrial, it’s a lost in time and money. Food and Drug Administration initiated since several years, Process Analytical Technology (PAT) as a tool to analyze and control pharmaceutical process. These tools can be helpful to determine drug release mechanism and allow application of mathematical model to predict drug release kinetics. One objective of this work is to develop a mechanistically realistic mathematical model allowing for the quantification of vitamin release from Compritol 888 (glyceryl dibehenate NF)-based matrix tablets, prepared either by direct compression or via hot-melt extrusion/grinding/compression. Nicotinic acid has been used as highly soluble drug in surrounding medium. Dissolution studies show vitamin release rates increased with increasing initial niacin content, due to the increased matrix porosity upon vitamin depletion. In all cases, niacin release from tablets prepared via hot-melt extrusion was slower than from tablets prepared by direct compression, due to more intense embedding of the vitamin within the lipid. Importantly, a numerical model based on Fick’s law of diffusion and considering the co-existence of dissolved and non-dissolved vitamin could successfully be used to quantify vitamin release from both types of tablets, irrespective of the initial niacin loading and tablet size. In-silico simulations can be very helpful to accelerate product optimization of Compritol 888-based matrices, saving development time and costs. For multiparticulates systems, and more again for coated forms, mathematical models are more complexes. In this goal, development of new tools to characterize devices is primordial. Technology Terahertz offers an interesting potential. This technique can be used to detect difference in size and uniformity for polymeric film from multilayer pellets of 1 mm diameter. Pellets consisting of a sugar starter core and a metoprolol succinate layer were coated with a Kollicoat® SR: Kollicoat® IR polymer blend. Pellets with several coating thickness are studied. No drug layer thickness difference between batches was observed, and the average coating thicknesses were 46 µm, 71 µm and 114 µm, for the different batches. Terahertz results compared with experimental data from dissolution methods, allow predicting coating thickness results correlated with the subsequent drug release behavior. Multiparticulates systems have important interest: they allow avoiding “dose dumping”. Dose dumping is described as an unintended, rapid drug release in a short period of time of the entire amount or a significant fraction of the drug contained in a modified release dosage form (Meyer, 2005). This phenomenon can be observed in the case of ethylcellulose-based devices in presence with ethanol rich-media. Recently, ethylcellulose:guar gum blend have been reported to provide ethanol-resistant drug release kinetics from coated dosage forms. Theophylline matrix pellets were coated with ethylcellulose: guar gum blends. These granules show no change in drug release profiles upon contact with medium containing 40% of ethanol (v/v). This is because the ethanol insoluble guar gum effectively avoids undesired ethylcellulose dissolution in ethanol-rich bulk fluids. However, so far the importance of crucial formulation parameters, including the minimum amount of guar gum to be incorporated and the minimum required guar gum viscosity, remains unclear. It was found that more than 5% guar gum (referred to the total polymer content) must be incorporated in the film coating and that the apparent viscosity of a 1% aqueous guar gum solution must be greater than 150 cPs to provide ethanol-resistance. [...]