Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La tuberculose est une maladie infectieuse qui reste un problème de santé publique majeur au XXIème siècle. Transmise d’homme à homme par voie aérienne, elle cause chaque année plus de 10.000.000 nouveaux cas dans le monde et est responsable de près de 2.000.000 de décès. Sa répartition est très hétérogène. Son incidence est la plus élevée dans les pays à revenus faibles et moyens. Dans les pays à revenus élevés, la maladie se concentre dans les grandes villes où elle touche préférentiellement les personnes précarisées.Malgré le déploiement de nouveaux outils diagnostiques et la découverte de nouveaux médicaments, l’incidence de la tuberculose ne diminue que très lentement. Les principales raisons de sa persistance sont l’inégalité de l’accès aux soins dans le monde et l’émergence de tuberculoses multi-résistantes.Ces formes résistantes sont plus difficiles à guérir et nécessitent à l’heure actuelle des traitements très longs et grevés d’effets secondaires potentiellement sévères. Dans certains cas, le germe est tellement résistant que la maladie peut s’avérer incurable.Si la tuberculose multi-résistante est beaucoup plus fréquente dans les pays les plus financièrement démunis, elle peut également émerger dans les pays à revenus élevés si les efforts en matière de prévention et de traitement ne sont pas renforcés. Par ailleurs, les mouvements migratoires et, parfois, le tourisme médical, favorisent la dispersion de ces cas de tuberculose multi-résistante partout dans le monde.La première partie de mon travail est consacrée à la description de la tuberculose, l’historique, l’épidémiologie actuelle, la prise en charge diagnostique et thérapeutique et les facteurs médicaux et sociaux responsables de sa persistance.La deuxième partie décrit la problématique de la tuberculose multi-résistante :épidémiologie, dynamique de transmission, prise en charge diagnostique et thérapeutique. Les barrières au contrôle de la tuberculose, en particulier sa forme résistante sont mises en évidence. La maladie est difficile à diagnostiquer, nécessitant des techniques spécifiques et coûteuses et des infra-structures répondant à des normes de biosécurité strictes. Le traitement est long et implique une collaboration complète et durable du patient. Sur le plan social, la tuberculose est un paradigme de maladie sociale, touchant principalement des personnes défavorisées qui ne bénéficient pas de conditions de vie saines et des personnes déplacées suite aux flux migratoires. Ces malades sont plus difficiles à soigner et nécessitent toute l’attention des politiques de santé publique, tant dans leur pays d’origine que dans leur pays d’accueil.La dernière partie de mon travail est consacrée à la prise en charge de la tuberculose multi-résistante en Belgique, et en particulier à l’hôpital Saint-Pierre, considéré comme le centre de référence à Bruxelles. A partir du milieu des années 90, des cas de tuberculose multi-résistante ont été régulièrement diagnostiqués en Belgique. Au cours des 10 dernières années, entre 10 et 20 nouveaux cas y ont été traités chaque année, les patients présentant les profils de résistance les plus sévères étant orientés préférentiellement vers l’hôpital Saint-Pierre. La centralisation de ces cas dans notre service nous a amenés à innover sur le plan thérapeutique et à proposer un modèle de prise en charge adapté au contexte épidémiologique local.Concernant les aspects thérapeutiques, nous avons contribué à établir le rôle potentiel d’une association carbapénème-inhibiteur de β-lactamase dans le traitement de la tuberculose multi-résistante. La théorie qui sous-tend ce traitement expérimental est exposée :mécanisme d’action, études in-vitro, modèle animal et études cliniques « princeps ». Les données de notre cohorte de patients présentant une tuberculose ultra-résistante et traités par une combinaison de drogues contenant l’association méropénème-acide clavulanique sont exposées.Dès 2009, l’association méropénème-acide clavulanique a été introduite dans le traitement empirique de nos patients atteints de tuberculose résistante à pratiquement tous les antituberculeux. Suite aux résultats favorables obtenus chez les premiers patients, nous avons continué à administrer ce traitement aux patients pour lesquels un traitement actif ne pouvait pas être proposé avec l’arsenal thérapeutique connu. A ce jour, une cohorte de 18 patients a été constituée. La revue rétrospective de ces cas montre un taux de succès de traitement de 83%, avec une durée de follow-up sans rechute de 4 ans. Ces résultats sont très largement supérieurs aux 26% de succès thérapeutiques rapportés en 2016 par l’Organisation Mondiale de la Santé pour la cohorte de tuberculoses présentant des profils de résistance analogues. La mortalité (10%) est également inférieure à celle de cohorte de l’OMS (30%). C’est par ailleurs la première étude qui fournit des chiffres de suivi sur une période de quelques années après la fin du traitement.Nos 18 cas ont également été repris dans une étude internationale multi-centrique comparant l’évolution de patients présentant une tuberculose multi-résistante selon qu’ils reçoivent, ou non, le méropénème-acide clavulanique dans leur traitement. Dans cette étude, également observationnelle et rétrospective, les patients qui ont reçu l’association méropénème-acide clavulanique dans leur traitement présentaient des tuberculoses causées par des germes beaucoup plus résistants que les patients du groupe contrôle. Parmi ces patients à haut risque d’échec thérapeutique, le taux de succès du traitement est identique à celui des patients présentant une tuberculose moins résistante. Comme les deux groupes ne sont pas comparables, une conclusion ferme ne peut pas être tirée. Les résultats suggèrent cependant qu’une combinaison thérapeutique incluant l’association méropénème-acide clavulanique peut diminuer le risque d’échec de traitement des tuberculoses avec un profil de résistance sévère. La revue de la littérature montre qu’aucune étude prospective contrôlée sur l’usage des associations carbapénème-inhibiteur de β-lactamase dans le traitement la tuberculose n’a été publiée. En effet, ce traitement, lourd et coûteux dans sa forme parentérale actuelle, convient mal à une étude contrôlée avec groupe placebo. Les centres qui ont utilisé une association carbapénème-inhibiteur de β-lactamase l’ont administrée, comme nous, en dernier recours.Sur base de nos résultats et de ceux collectés dans quelques autres centres, des indications potentielles d’une association carbapénème-inhibiteur de β-lactamase dans la tuberculose multi-résistante sont proposées :tuberculose causée par un germe résistant à pratiquement tous les antituberculeux, méningite causée par une tuberculeuse multi-résistante ou effets secondaires limitants des autres molécules disponibles.Les risques liés à une utilisation non contrôlée d’un antibiotique à spectre aussi large que celui des carbapénèmes sont discutés.Concernant les aspects organisationnels, nous proposons un modèle de prise en charge de la tuberculose multi-résistante centralisé et centré sur le patient. Cette approche est différente du traitement ambulatoire privilégié par l’Organisation Mondiale de la Santé dans les pays à ressources faibles.En effet, la plupart des cas de TB résistantes que nous diagnostiquons sont des personnes précarisées, migrants sans papiers ou demandeurs d’asile. Ils constituent la population la plus difficile à soigner et se concentrent dans les grandes villes où le risque de transmission est important. Pour aider les patients à terminer leur traitement et guérir ainsi que pour réduire le risque de transmission de la TB MDR au sein de la communauté, nous avons choisi de maintenir les patients hospitalisés en isolement respiratoire aussi longtemps qu’il y a un risque de transmission et de leur fournir le traitement dans le service de maladies infectieuses jusqu’à ce qu’une prise en charge ambulatoire soit possible. Cette approche centralisée nous a permis d’acquérir de l’expérience dans la prise en charge de cette maladie, rare dans notre pays, et nous a donné la possibilité d’instaurer des traitements empiriques lourds chez des patients dont le pronostic vital était menacé. Si les excellents résultats de traitement semblent justifier ce modèle de soins, l’hospitalisation prolongée dans un service aigu n’est pas sans inconvénient. D’une part, il s’agit de soins coûteux qui réduisent la disponibilité de lits aigus pendant de longues périodes. D’autre part, lorsque les patients refusent l’isolement respiratoire, les soignants sont confrontés à un dilemme éthique entre le respect de la liberté individuelle et la protection de la communauté. La création d’une unité spécifique, sorte de sanatorium moderne, dédiée aux patients présentant une tuberculose multi-résistante est une réponse qui nous semble proportionnée aux enjeux. Tous les patients, y compris les plus défavorisés, y bénéficieront d’un traitement individualisé de qualité et de conditions de séjour plus humaines. Située sur le campus d’un hôpital de référence pour la tuberculose, cette entité permettra également de poursuivre des activités d’enseignement et de recherche dans ce domaine. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Cette biographie est née d’une insatisfaction et d’un constat : insatisfaction devant une lecture de la carrière de Gaston Defferre (1910-1986) souvent réduite au «maire de Marseille » – ignorant le législateur, parlementaire durant plus de quarante ans, ministre sous la IVe et la Ve République, et responsable socialiste incontournable - constat paradoxal de la longévité d’une carrière politique qui ne lui permit cependant jamais de jouer les tous premiers rôles. Son échec cinglant à la présidentielle de 1969 constitua à cet égard un tournant, sonnant le glas de ses ambitions nationales, au moment même où son pouvoir local était à son apogée. L’intérêt d’une biographie de Defferre réside par conséquent dans cette tension entre ancrage local et carrière nationale – caractéristique de bien des hommes politiques français. Comprendre sa trajectoire politique, jusque dans son inachèvement, nécessite de penser l’articulation de ces deux dimensions de son action, sans jamais les isoler l’une de l’autre. Croisant les papiers privés de Defferre et les archives publiques, locales et nationales, cette thèse aborde ainsi quatre grandes questions : la Résistance comme matrice et expérience structurante dans la carrière de Defferre - l’enracinement local comme ressource – garantie de longévité politique et amortisseur d’échec – et contrainte – sensible dans la décision politique – - le rapport du bourgeois et du notable au socialisme comme idéologie ainsi qu’au parti socialiste – auquel il fut indéfectiblement fidèle - l’homme d’Etat, enfin, à travers son œuvre législative, son rapport aux institutions et la façon dont il conjugua intérêt général, engagement socialiste et intérêt local. / I began my work on Gaston Defferre for two main biographical reasons : first of all I was unsatisfied by the fact that Gaston Defferre’s political career was often reduced in public discourse to « the Mayor of marseille » – thus ignoring the policy maker, and Member of parliament for over 40 years, in charge of a ministery many times under the 4th and 5th Republics, and major socialist leader - the second element was the paradox of a very long political career that never gave him the occasion to play any major part un French politics. His failure at the 1969 presidential election is to be regarded as an important break in his career, that put a final dot to his national ambitions meanwhile his local leadership was getting to an edge. This dynamic gap between local and national career, comparable to that of many other political french leaders, makes this biographic research relevant - examining firmly the link between both aspects helps understand why this career remained unfulfilled. This work, proceeding through comparisons between local and national public documents, as well as private ones, uncovers four series of questions : the Resistance regarded as a matrix and a structuring experience in Defferre’s career - the local settings that gave him political longevity and a parachute in the event of failure, as well as a real restraint for political decisions - his relation to socialism as an ideology and to the socialist party – to which he always remained faithfull - the statesman, his reforms, his relation to the institutions, and the way he dealt with general interest, his socialist commitment to local interest.

Le traitement de la dépression reste insatisfaisant. Avec un tiers des patients ne répondant à aucun traitement proposé, un délai d’action long, et des effets secondaires non négligeables, la nécessité de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques devient urgente. La luminothérapie, traitement de choix de la dépression saisonnière, a été montrée depuis une trentaine d’années comme présentant également un intérêt pour le traitement des dépressions non saisonnières, unipolaires comme bipolaires. Cependant, les mécanismes d’actions sous-tendant l’effet antidépresseur de la lumière restent mal connus. L’objectif de ce travail de thèse est de comprendre, à l’aide d’un modèle original de dépression, les mécanismes neurobiologiques à l’origine de l’effet antidépresseur de la lumière. Nous avons pour cela développé un modèle de dépression combinant stress par la nage forcée et isolation sociale. Nos résultats montrent que ce protocole induit chez les animaux des comportements pseudo-dépressifs stables et résistants à des traitements classiques (escitalopram) mais également à la kétamine, utilisée récemment en étude clinique pour traiter certains patients réfractaires. Si la lumière seule à forte irradiance (Bright light stimulation, BLS, 1000 lux, une heure par jour) n’a pas d’effet antidépresseur, nous avons démontré dans notre modèle de dépression résistante que la BLS permettait de potentialiser la réponse antidépressive d’une combinaison de kétamine et de scopolamine (utilisée récemment comme d’antidépresseur potentiel) à des doses sous-efficaces. Cet effet est modulé par la sérotonine. En effet, la déplétion en tryptophane, précurseur de la sérotonine, bloque l’effet antidépresseur de cette combinaison. De manière intéressante, nous avons découvert que l’effet potentialisateur de la lumière met en jeu les astrocytes de l’habénula latérale. Ces données suggèrent que la lumière associée à la kétamine et la scopolamine, ciblerait les astrocytes afin de rétablir une activité normale dans l’habénula latérale, désinhibant les centres monoaminergiques, menant ainsi à une réponse antidépressive. Ce travail a permis de mieux comprendre les mécanismes à l’origine de la potentialisation de l’effet antidépresseur par la lumière et pourrait aider à optimiser les stratégies thérapeutiques chez les patients déprimés résistants aux traitements incluant la kétamine / The treatment of depression remains unsatisfactory. Given that one third of patients does not respond to any of the proposed treatments, the long delay of action, and the significant side effects, there is an urgent need to develop new and effective therapeutic strategies. Light, a treatment of choice for seasonal depression, has been of particular interest since thirty years in the treatment of non-seasonal unipolar and bipolar depressions. However, the mechanisms underlying the antidepressant effect of light therapy remains poorly understood. The aim of this thesis was to understand, using an original model of depression, the neurobiological mechanisms of the antidepressant effect of light stimulation. We developed an original model of depression combining forced swimming stress and social isolation. Our results showed that the latter protocol induced pseudo-depressive behaviors that were stable and resistant to classical treatments (escitalopram), but also ones recently tested in clinical studies to treat refractory patients (ketamine). Although bright light stimulation (BLS, 1000 lux, one hour per day) failed to present an antidepressant effect, we demonstrated in our model of resistant depression that BLS potentiated the antidepressant response of sub-effective doses of ketamine and scopolamine combination. This effect was modulated by serotonin tone. Indeed, this effect was blocked by tryptophan depletion. Remarkably, we unveiled that the potentiating action of light involves lateral habenula astroglia. These results suggest that light stimulation, associated with ketamine and scopolamine combination, modulated astroglia, in order to restore a normal activity in the lateral habenula and to regulate monoaminergic systems, leading to an effective antidepressant response. This work allowed to better understand the mechanisms responsible of the potentiating action of light and will certainly help in optimizing therapeutic strategies in treatment-resistant depression

Un contenu visuel flou peut-il être efficace pour traiter de l’information émotionnelle ? Récemment, les travaux psychologiques en traitement émotionnel de l’information visuelle font état d’un lien particulier avec l’information de basses fréquences spatiales (BFS), grossière et floue mais rapide, qui permettrait la transmission très rapide de signaux au système émotionnel par rapport à une information de hautes fréquences spatiales (HFS) plus complexe et détaillée. En outre, l’information BFS serait primordiale dans la détection d’un danger potentiel de l’environnement et par conséquent envers des émotions à valence négative. Ces deux types d’informations visuelles emprunteraient des voies neuronales différentes conduisant à une segmentation de cette information visuelle dans le cerveau. Au niveau psychopathologique, des troubles neurologiques comme la maladie de Gilles de la Tourette ou encore la dépression majeure résistante sont connues pour entraîner un déficit des interactions sociales pour lesquelles les traitements émotionnels sont indispensables. Les dysfonctionnements neurologiques et psychobiologiques accompagnant ces troubles impliquent des structures spécifiques et localisées en périphéries ou enfouies dans le cerveau liées à la dichotomie fonctionnelle de l’information visuelle. Un des moyens simples pour appréhender ces traitements est la catégorisation des visages émotionnels. Cette recherche a examiné au niveau théorique et appliqué dans quelle mesure l’information visuelle autrement appelée la résolution en fréquences spatiales (FS) jouerait un rôle dans la catégorisation des expressions faciales émotionnelles (EFEs). Ainsi tant au niveau de la détection visuelle de danger qu’au niveau de l’identification des EFEs dans la maladie Gilles de la Tourette et dans la dépression majeure résistante, nous avons étudié les réponses comportementales dans les premières étapes de décryptage de l’information visuelle convoyant des indices émotionnels. Une comparaison avec une population contrôle a permis de cerner plus précisément les effets d’un filtrage en FS dans les processus de catégorisation avec la prédiction d’un bénéfice à traiter des contenus flous (BFS) par rapport à des contenus détaillés (HFS) pour des EFEs problématiques à classer en fonction de la pathologie. Nos résultats ont suggéré une meilleure identification de certaines EFEs filtrées en BFS par rapport à celles filtrées en HFS ou résolues. Nos données empiriques ont été discutées dans la perspective d’une segmentation de l’information visuelle dans le cerveau sollicitant des circuits neuronaux spécifiques favorisant l’accès de l’information visuelle aux centres émotionnels. En regard des structures cérébrales impliquées et des activités neuronales connus dans les troubles étudiées, l’activité dopaminergique des neurones sollicités pourraient expliquées en partie nos données factuelles. / What can be the efficiency of coarse scales in emotional information processing? Recently, psychological findings about emotional processing of visual information reported a particular link with low spatial frequencies (LSF), coarse and blurred but rapid, which might offer a very fast signal to emotional system compared to high spatial frequencies (HSF) more intricate and detailed. Plus, LSF information might be essential in danger detection and consequently in negative emotions classification. These two types of visual information would take different neural pathways driving to visual information segmentation in the brain. In psychopathological view, neurological disorders as Tourette syndrome or treatment-resistant depression are well known to produce social interaction troubles in which emotions are obligatory. Neurological and psychobiological dysfunctions belonging to these diseases implicate specific neural structures located at peripheral or inside the brain that are bind to functional dichotomy of visual information. One of the simplest ways to examine that processing is the categorization of emotion faces. This research has investigated according to theoretical and practical aspects the extent to which visual information or spatial frequency scaling (SF) might be implicated in categorization of emotional facial expressions (EFE). Thus, both in danger detection and EFE classification, among Tourette syndrome and treatment-resistant depression, we have studied behavioural responses during the first steps of visual information interpretation providing emotional cues. A comparison with healthy control population has given more precise effects of FS filtering in categorization processing with the hypothesis of a benefice to process coarse scales (LSF) compared to detailed signals (HSF) for the identification of difficult EFE in respect with the disorder. Our results have suggested a best identification of specific EFE filtered in LFS compared to HSF or intact images called broad spatial frequencies (BSF). Our empirical findings were argued in the perspective of visual information segmentation in the brain requesting specific neuronal circuits favouring visual information access to emotional complex. Given implicated brain areas and neuronal activities regarding studied disorders, dopaminergic innervation might explain our factual data.

La résistance bactérienne aux antibiotiques est un problème majeur de santé publique. L'émergence et la propagation de bactéries multi-résistantes, associées au nombre limité d'antibiotiques en cours de développement, ont conduit à une impasse thérapeutique. La découverte de molécules antibactériennes innovantes, capables d'agir par de nouveaux modes d'action, est donc devenue indispensable. Dans cette étude, nous avons recherché dans les plantes et, plus précisément, dans leurs huiles essentielles des molécules susceptibles d'inhiber la croissance de bactéries pathogènes. Pour cela, nous avons criblé 11 huiles essentielles par la méthode de diffusion par disque, en vue d'évaluer leur activité contre Staphylococcus aureus. Les huiles essentielles d'Inula graveolens et de Santolina corsica, qui se sont révélées particulièrement efficaces contre cette bactérie Gram positive, ont été sélectionnées afin de caractériser leur mode d'action. Leurs effets sur la croissance et l'ultrastructure bactériennes ont été déterminés par mesure de la concentration minimale inhibitrice, expérience de mort cellulaire, bactériolyse et microscopie électronique à transmission. Ces deux huiles bactéricides n'entraînent pas de lyse bactérienne et semblent agir simultanément sur la paroi cellulaire et la membrane plasmique. L'huile essentielle de Cistus ladaniferus inhibe également la croissance de S. aureus mais son spectre d'action est plus large car il s'étend à plusieurs pathogènes, incluant des bactéries Gram positives (Bacillus cereus, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes) et des bactéries Gram négatives (Enterobacter aerogenes, Campylobacter jejuni), ainsi qu'à une bactérie Gram négative multi-résistante (Enterobacter aerogenes EA289). Dans le but d'identifier les molécules responsables de cette activité, l'huile de C. ladaniferus a été séparée chimiquement en une fraction hydrocarbonée et trois fractions oxygénées. La fraction oxygénée qui concentre les alcools terpéniques, démontre la plus haute activité contre toutes les bactéries testées. La souche multi-résistante est particulièrement sensible à l'action de cette classe de molécules, qui semble s'exercer sur la paroi bactérienne

This paper discusses the relationship between hardiness personality and workers’ voluntary resignation from call center jobs. The aim is to understand the decision to leave through a subject’s personality. The hardiness personality questionnaire developed by Moreno, Garrosa and Gonzalez (2000) was administered to a sample of 81 telemarketers. A higher probability of voluntary resignation was found in those with low hardiness personality as well as in those with higher levels of education. The greater permanence of workers with a high level of hardiness personality shows that there are individual traits that facilitate the way in which the worker deals with the demands and the perception of the work setting, which influences the voluntary resignation decision in this type of organizations. / En el presente trabajo se analiza la relación entre la personalidad resistente, y el egreso voluntario de los trabajadores en call centers. Se pretende entender la decisión de egreso, a través de la personalidad. Se aplicó el cuestionario de personalidad resistente desarrollado por Moreno, Garrosa y Gonzalez (2000) a una muestra de 81 teleoperadores. Se encontró una probabilidad mayor de egreso voluntario en las personas con baja personalidad resistente así como las que cuentan con mayores niveles de escolaridad. Esto nos permite señalar que existen rasgos individuales que facilitan la gestión de las demandas y la percepción sobre el contexto laboral que influye en la decisión de egreso en este tipo de organizaciones. / Dans le présent travail, la relation entre la personnalité résistante et le départ volontaire des travailleurs dans les centres d’appels est analysée. Il est destiné à comprendre la décision de sortir, à travers la personnalité. Le questionnaire sur la personnalité résistante développé par Moreno, Garrosa et Gonzalez (2000) a été appliqué à un échantillon de 81 télévendeurs. Nous avons trouvé une probabilité plus élevée de départ volontaire chez les personnes à faible personnalité résistante ainsi que chez celles ayant un niveau de scolarité plus élevé. Cela nous permet de souligner qu’il existe des caractéristiques individuelles qui facilitent la gestion des demandes et la perception du contexte de travail qui influence la décision de quitter ce type d’organisation. / Neste trabalho se analisa, a relação entre a personalidade resistente e a saída voluntária dos trabalhadores em centros de chamada. Pretende-se compreender a decisão de saída, através da personalidade. Foi aplicado o questionário de personalidade resistente desenvolvido por Moreno, Garrosa e Gonzalez (2000) em uma mostra de 81 teleoperadores. Uma maior probabilidade de retirada voluntária foi encontrada em pessoas com baixa personalidade resistente assim como aqueles com níveis mais elevados de escolaridade. Isso nos permite apontar que existem traços individuais que facilitam o gerenciamento das demandas e a percepção sobre o contexto de trabalho que influencia a decisão de saída neste tipo de organizações

Les infections associées aux soins représentent un enjeu majeur de santé publique dans le monde. Les bactéries multirésistantes (BMR) sont responsables d’une grande partie de ces infections. Mieux comprendre leur dissémination dans les établissements de soins est indispensable pour élaborer des mesures de contrôle et de prévention.L’objectif de cette thèse est d’utiliser des données détaillées sur les réseaux de contacts interindividuels, couplées à des méthodes de modélisation mathématique, pour étudier la dissémination des BMR à l’hôpital afin d’améliorer leur contrôle. Pour répondre à cette problématique, les données de l’étude i-Bird ont été analysées. Cette étude prospective longitudinale a eu lieu dans l’hôpital maritime de Berck-sur-Mer durant 4 mois en 2009. Pendant cette période, les interactions de proximités entre tous les individus de l’hôpital ont été enregistrées chaque jour grâce à des capteurs RFID (Radio Frequency Identification Devices) et des prélèvements microbiologiques ont été récoltés chaque semaineDans un premier temps, la structure des contacts interindividuels au sein de et entre les différentes catégories d’individus (patient, aide-soignant, infirmier, …) a été analysée. Cette première étude a souligné l’importance des contacts patient-patient en établissement de longue durée. De plus, certaines catégories de personnel hospitalier ont été identifiées comme de potentiels super-propagateurs, tel que les brancardiers et les médecins.Dans un deuxième temps, le rôle du réseau de contacts dans la dissémination de deux espèces (E. coli et K. pneumoniae) d’entérobactéries résistantes aux béta-lactamines à spectre étendue (BLSE) a été étudié. Cette étude a montré que le réseau d’interactions de proximités était suffisant pour expliquer la propagation des KP-BLSE. En revanche, il n’était pas suffisant pour retracer la dissémination des EC-BLSE.La dernière partie de la thèse a été consacrée au développement d’un modèle individu-centré de transmission de BMR à l’hôpital modélisant explicitement les contacts interindividuels. Ce modèle permet d’évaluer l’effet de mesures de contrôle ciblant la structure du réseau de contacts. A titre d’application, les données de l’étude i-Bird ont été utilisées pour simuler la transmission de Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM) durant les 4 mois de l’étude. La simulation de procédures de cohorting du personnel dans l’hôpital de Berck-sur-Mer suggère que la mise en place de telles mesures permet de réduire l’acquisition de SARM chez les patients.Cette thèse combine analyse de réseaux, épidémiologie des maladies infectieuses et modélisation dynamique. Elle apporte une meilleure compréhension de la diffusion et du contrôle des BMR dans les hôpitaux de longue durée. De plus, elle apporte un outil innovant, visant à être développé, pour la compréhension et le contrôle de la dissémination des BMR à travers les contacts en milieu hospitalier. / Healthcare-associated infections represent a huge public health issue worldwide. Multidrug resistant bacteria (MDR) are a major cause of these infections. Hence, better understanding their transmission routes in hospital settings is crucial to design efficient control measures.The purpose of this thesis is to use detailed data on interindividual contact networks, associated with mathematical modelling methods, to study MDR spread in hospitals and improve their control. To this end, data collected during the i-Bird study was used. This longitudinal prospective study took place at the Berck-sur-Mer hospital during 4 months in 2009. Close proximity interactions were recorded by the use of RFID (Radio Frequency Identification Devices) sensors everyday. Meanwhile, microbiological swabs were collected weekly.In a first part, interindividual contact patterns within and between each individual categories (patients, nurses, hospital porters, etc.) were analyzed. This first study notably underlined the importance of patient-to-patient contacts in long-term care facilities (LTCF). Moreover, some hospital staff categories, such as hospital porters and physicians, were identified as potential superspreaders based on their contact patterns.In a second part, we investigated the impact of the contact network on the spread of two species of Extended-spectrum beta-lactamases (ESBL) Enterobacteriaceae (E. coli and K. pneumoniae). This work showed that the contact network was an important driver of ESBL-K. pneumoniae dynamics, but not of ESBL-E. coli dynamics over the i-Bird study.The last part of the thesis was dedicated to the development of an agent-based model of MDR spread in hospital settings that explicitly formalizes detailed interindividual contacts. This model allows to assess control measures focused on contact patterns. The model was applied to the i-Bird data; we simulated methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) transmission during the 4-month study over the reported contact network. Using our simations, we evaluated measures associated with hospital staff cohorting and showed it can lead to reduce the MRSA acquisition=.This thesis combines network analysis, epidemiology of infectious diseases and dynamic modeling. It allows a better understanding of MDR spread and control in LTCF. Moreover, it brings an innovative tool, intended to be developed, to understand and control BMR spread through contact networks in hospital settings.

Environ 30% des patients ne répondent pas de manière adéquate à un traitement antidépresseur. Cette absence de rémission, voire aggravation de l’état dépressif après la mise en place du traitement est qualifiée de non-réponse au traitement. La résistance au traitement est caractérisée lorsque cet échec thérapeutique est récurrent pour différentes stratégies thérapeutiques de mécanisme d’action différents. Afin d’améliorer les stratégies thérapeutiques visant à traiter les patients résistants, une meilleure compréhension des mécanismes biologiques associés à la non-réponse/résistance est nécessaire. De nombreux travaux ont associé le phénomène de neurogenèse hippocampique adulte à la réponse antidépressive, et ont montré qu’un blocage de la neurogenèse altère la réponse antidépressive chez la Souris. Cependant, aucune étude n’a montré si la non-réponse/résistance au traitement était associée à des altérations de la neurogenèse. De plus, il n’existe à ce jour aucun modèle de résistance qui ne présente une validité translationelle à ce qui est observé chez l’Homme. Enfin, alors que 2/3 des patients dépressifs sont des femmes, la majorité des études précliniques sont réalisées chez des mâles. Le but de mon travail de thèse a donc été de modéliser la résistance au traitement antidépresseur chez la souris C57BL6 mâle et femelle.Le premier objectif de ce travail a été la modélisation chez la femelle d’un phénotype anxio-dépressif, en adaptant un modèle neuroendocrinien de la dépression élaboré chez le mâle, basée sur l’administration chronique de corticostérone. Le deuxième objectif a été l’étude de la comparaison de la neurogenèse entre les souris répondeuses et non-répondeuses à un traitement chronique de fluoxétine ou résistantes à 2 stratégies successives de traitement présentant un mécanisme d’action différent (fluoxétine puis imipramine).D’autre part, les données de la littérature clinique suggèrent qu’un marqueur périphérique, la protéine β-arrestine 1, serait un marqueur de l’état dépressif et de la réponse au traitement. Nous avons donc mesuré dans notre modèle les variations de ce potentiel biomarqueur clinique.L’ensemble de ces travaux de thèse a permis de montrer la complexité d’induire un phénotype anxio/dépressif chez la souris femelle de façon stable et robuste via l’administration chronique de corticostérone. Chez le mâle, nous avons pu modéliser la résistance au traitement antidépresseur dans le modèle CORT. Nous avons pu observer que les processus neurogéniques semblent jouer un rôle essentiel dans la réponse au traitement, puisqu’une absence de réponse est associée avec une altération de la neurogenèse hippocampique adulte. Si dans notre modèle, l’expression périphérique de la β-arrestine 1 n’est pas diminuée chez les souris présentant un phénotype anxio-dépressif, elle permet cependant de discriminer les souris répondeuses des souris résistantes au traitement, ce qui valide son intérêt en tant que biomarqueur de la réponse antidépressive. / Around 30% of patients do not respond adequately to chronic antidepressant treatments. This lack of response, or worsening of the depressive state after the onset of the treatment can lead to treatment resistant depression (TRD). TRD is characterized by a recurrent lack of therapeutic response to various antidepressant which display different mechanism of action. A better understanding of the mechanisms that underlies TRD is necessary to discover some new effective therapeutic strategies. Numerous studies in rodents have shown that chronic antidepressant treatment improves adult hippocampal neurogenesis, and that disrupting this phenomenon partially alters antidepressant response. However whether lack of response or resistance to antidepressant treatment is associated with altered neurogenesis has yet not been observed. Additionally, there is yet no model of TRD with a translational validity. As major depressive disorders affects women twice more than men, yet the preclinical studies are performed mostly in males. Thus, the aim of this thesis was to model non-response an resistance to antidepressant response in male and female C57BL6 mice.The first aim of this thesis work was to induce a anxio-depressive phenotype in female mice, by adapting a neurodencocrine model of depression developed in males and based on chronic administration of corticosterone (CORT). The second aim was to study adult hippocampal neurogenesis in animals that respond or not to chronic fluoxetine administration, and in animals that were resistant to two successive antidepressant treatment with a different mechanism of action (fluoxetine and then imipramine).Additionally, data from the literature suggests that peripheral β-arrestin 1 expression could be a potential biomarker of depressive state and antidepressant response in humans. Thus, we explore its validity in our model of TRD in mice.Overall, our results highlight the difficulty of inducing an anxio-depressive phenotype in female mice, using different dosage or treatment duration of corticosterone, which hampers the use of corticosterone to induce emotionality in female mice.However, in male mice, we showed that we were able model resistance to treatment in the using the CORT model. Lack of response to chronic fluoxetine and treatment resistance to fluoxetine/imipramine were associated with altered neurogenesis in the dentate gyrus of the hippocampus. This confirms that hippocampal neurogenesis is critical for a full antidepressant response. While peripheral β-arrestin 1 expression was not decreased after chronic CORT exposure, its differential expression between responder vs treatment-resistant mice confirms its validity as a biomarker for antidepressant response.