Hypertension artérielle résistante et maladie rénale chronique : Déterminants et risques associésL’hypertension résistante, définie par une pression artérielle au-dessus de la cible en dépit de la prise de trois antihypertenseurs à dose optimale dont un diurétique, est fréquemment associée à la maladie rénale chronique (MRC). Sa prévalence, ses déterminants et l’impact potentiel de la MRC sur son pronostic à long terme sont mal connus, notamment chez le sujet âgé. Dans l’étude des 3 cités, incluant 4262 personnes de plus de 65 ans traitées pour hypertension, la prévalence de l’hypertension apparemment résistante (HTAR) - la notion de traitement à dose optimale étant inconnue - était de 11,8% vs 5,2% chez ceux avec vs sans MRC (définie par une fonction rénale < 60 mL/min/1.73 m2). Nous avons montré que l’apparition d’une HTAR était plus fortement liée à la rapidité du déclin annuel de la fonction rénale qu’à son niveau, indépendamment des autres facteurs de risque : obésité, diabète, sexe masculin, antécédent cardiovasculaire. Comparé au groupe de référence (avec hypertension contrôlée et sans MRC), les personnes avec une HTAR et une MRC n’avaient pas de risque significativement plus élevé de mortalité toute cause, mais avaient deux fois plus de risque d’accident vasculaire cérébral (AVC), létal ou non, et de récurrence d’un AVC ou d’un événement coronaire, et trois fois plus de décès coronaire. Cependant, l’’hypothèse d’un effet aggravant de la MRC sur le pronostic de l’HTAR n’a pas été confirmé (interaction non significative).Dans la cohorte CKD-REIN, incluant plus de 3000 patients avec une MRC modérée ou avancée suivis en néphrologie (âge moyen, 70 ans, 60% d’hommes), nos résultats préliminaires montrent une prévalence élevée d’HTAR, 36,7%, et plusieurs facteurs de risque potentiellement modifiables : adhérence médiocre au traitement, absence de diurétique, consommation de sel en excès, obésité.Dans l’ensemble, ces travaux montrent l’importance de la MRC dans le développement de l’HTAR et des risques cardiovasculaires associés, et suggère des moyens de prévention au-delà des traitements médicamenteux. / Resistant hypertension and chronic kidney disease: Determinants and outcomesResistant hypertension defined as blood pressure above goal despite simultaneous use of 3 antihypertensive classes at optimal doses including a diuretic, is commonly associated with chronic kidney disease (CKD). Resistant hypertension prevalence and determinants, and the impact of CKD on its long term outcomes are poorly known, particularly in the elderly population.In the 3 Cities cohort, including 4262 community-dwelling elderly individuals, aged 65 years or older treated for hypertension, the prevalence of apparent treatment resistant hypertension (aTRH) – because of lack of information on optimal treatment dose – was 11.8% vs 5.2% in those with vs without CKD (defined as estimated glomerular filtration rate < 60 mL/min/1.73 m2). We showed that new-onset aTRH was more strongly related to the speed of kidney function decline than kidney function level itself, independent of other risk factors: male sex, obesity, diabetes, and history of cardiovascular disease. Compared to the reference group (with controlled hypertension and no CKD), participants with aTRH and CKD had no significantly higher risk of all-cause mortality, but had a risk of fatal or non-fatal stroke and of recurrent stroke or coronary events more than twice as high, and of coronary death more than three times higher. However, the hypothesis that CKD may worsen the prognosis of aTRH was not confirmed (no significant interaction).In the CKDREIN cohort, which included more than 3000 nephrology outpatients with moderate or severe CKD (mean age, 70 years, 60% of men), our preliminary results showed a high prevalence of aTRH, 36,7% and several potentially modifiable risk factors : poor treatment adherence, lack of diuretic use, excess salt intake and obesity.Overall, this work shows the importance of CKD in the development of aTRH and associated cardiovascular outcomes, and suggests means for prevention beyond drug therapy.

Introduction: Les efforts globaux pour contrôler la tuberculose sont présentement restreints par la prévalence croissante du VIH/SIDA. Quoique les éclosions de la tuberculose multi résistante (TB-MDR) soient fréquemment rapportées parmi les populations atteintes du SIDA, le lien entre VIH/SIDA et le développement de résistance n’est pas clair. Objectifs: Cette recherche visait à : (1) développer une base de connaissances concernant les facteurs associés à des éclosions de la TB-MDR parmi les patients atteints du VIH/SIDA; (2) utiliser ce cadre de connaissances pour accroître des mesures préliminaires pour mieux contrôler la tuberculose pulmonaire chez les patients atteints du VIH/SIDA; et (3) afin d’améliorer l’application des ces mesures, affiner les techniques bactériologiques existantes pour Mycobacterium tuberculosis. Méthodologie: Quatre études ont été réalisées : (1) Une étude longitudinale pour identifier les facteurs associés avec une éclosion de la TB-MDR parmi les patients atteints du SIDA qui ont reçu le traitement directement supervisé de courte durée (DOTS) pour la tuberculose pulmonaire au Lima et au Pérou entre 1999 et 2005; (2) Une étude transversale pour décrire différentes étapes de l’histoire naturelle de la tuberculose, la prévalence et les facteurs associés avec la mycobactérie qu’on retrouve dans les selles des patients atteints du SIDA; (3) Un projet pilote pour développer des stratégies de dépistage pour la tuberculose pulmonaire parmi les patients hospitalisés atteints du SIDA, en utilisant l’essaie Microscopic Observation Drug Susceptibility (MODS); et (4) Une étude laboratoire pour identifier les meilleures concentrations critiques pour détecter les souches MDR de M. tuberculosis en utilisant l’essaie MODS. Résultats : Étude 1 démontre qu’une épidémie de TB-MDR parmi les patients atteints du SIDA qui ont reçu DOTS pour la tuberculose pulmonaire ait été causée par la superinfection du clone de M. tuberculosis plutôt que le développement de la résistance secondaire. Bien que ce clone ait été plus commun parmi la cohorte de patients atteints du SIDA, il n’avait aucune différence de risque pour superinfection entre les patients avec ou sans SIDA. Ces résultats suggèrent qu’un autre facteur, possiblement associé à la diarrhée, peu contribuer à la prévalence élevée de ce clone chez les patients atteints du SIDA. Étude 2 suggère que chez la plupart des patients atteints du SIDA il a été retrouvé une mycobactérie dans leurs selles alors qu’ils étaient en phase terminale au niveau de la tuberculose pulmonaire. Or, les patients atteints du SIDA ayant été hospitalisés pendant les deux dernières années pour une autre condition médicale sont moins à risque de se retrouver avec une mycobactérie dans leurs selles. Étude 3 confirme que la tuberculose pulmonaire a été commune à tous les patients hospitalisés atteints du SIDA, mais diagnostiquée incorrectement en utilisant les critères cliniques présentement recommandés pour la tuberculose. Or, l’essaie MODS a détecté pour la plupart de ces cas. De plus, MODS a été également efficace quand la méthode a été dirigée aux patients soupçonnés d’avoir la tuberculose, à cause de leurs symptômes. Étude 4 démontre les difficultés de détecter les souches de M. tuberculosis avec une faible résistance contre ethambutol et streptomycine en utilisant l’essai MODS avec les concentrations de drogue présentement recommandées pour un milieu de culture. Cependant, l’utilité diagnostique de MODS peut être améliorée ; modifier les concentrations critiques et utiliser deux plaques et non une, pour des tests réguliers. Conclusion: Nos études soulèvent la nécessité d’améliorer le diagnostic et le traitement de la tuberculose parmi les patients atteints du SIDA, en particulier ceux qui vivent dans des régions avec moins de ressources. Par ailleurs, nos résultats font ressortir les effets indirects que les soins de santé ont sur les patients infectés par le VIH et qu’ils peuvent avoir sur le développement de la tuberculose. / Background: Global efforts to control tuberculosis are currently being hampered by a continuing rise in the prevalence of HIV/AIDS. Although outbreaks of multidrug resistant tuberculosis (MDR-TB) are commonly reported among AIDS populations, the link between HIV/AIDS and the development of drug-resistance remains unclear. Objectives: This thesis aimed to: (1) build a knowledge foundation regarding underlying factors associated with outbreaks of MDR-TB among HIV/AIDS patients; (2) use this knowledge framework to develop preliminary health measures for controlling pulmonary tuberculosis among HIV/AIDS patients; and (3) in an effort to better implement these health measures, refine existing culture-based diagnostics for Mycobacterium tuberculosis. Methods: Four studies were conducted: (1) a longitudinal study to identify the underlying factors associated with an epidemic of MDR-TB among AIDS patients receiving Directly- Observed Therapy Short-course (DOTS) for pulmonary tuberculosis in Lima, Peru between 1999 and 2005; (2) a cross-sectional study to characterize the prevalence and factors associated with gastrointestinal shedding with mycobacteria among AIDS patients at different stages in the natural history of tuberculosis; (3) a pilot study to develop screening strategies for pulmonary tuberculosis among hospitalized HIV/AIDS patients using the Microscopic Observation Drug Susceptibility (MODS) assay; and (4) a laboratory-based study to define the optimal critical concentrations needed for detecting drug resistance in M. tuberculosis using MODS. Results: Study 1 revealed that an epidemic of MDR-TB among AIDS patients receiving DOTS for pulmonary tuberculosis was due to super-infection with a specific clone of M. tuberculosis rather than the development of secondary drug-resistance. Although this epidemic clone was more common among patients in the AIDS cohort, risk of superinfection did not differ between AIDS and non-AIDS patients after adjusting for baseline risk of exposure, suggesting that another factor possibly associated with diarrhea may be contributing to the strain’s high prevalence among AIDS patients. Study 2 showed that the majority of AIDS patients in the later stages of pulmonary tuberculosis exhibited gastrointestinal shedding with mycobacteria. Stool shedding was rare in the absence of pulmonary tuberculosis. AIDS patients were also less likely to shed mycobacteria if they had been hospitalized during the previous two years for another medical condition. Study 3 confirmed that pulmonary tuberculosis was common among hospitalized AIDS patients but frequently misdiagnosed using currently recommended diagnostic algorithms. The MODS assay detected most cases and was equally effective when targeted to patients clinically suspicious for tuberculosis. Study 4 demonstrated that low grade drug resistance in M. tuberculosis to ethambutol and streptomycin was difficult to detect with MODS using currently recommended drug-concentration standards in broth. Its diagnostic utility could be improved by modifying drug-concentration standards, and including two versus one critical concentration well for standardized testing. Conclusion: Our studies underscore the need to improve the diagnosis and treatment of tuberculosis among AIDS patients living in resource-constrained settings, all in an effort to prevent morbidity, mortality and the transmission of drug-resistant strains. They also highlight the indirect effect that general health care among HIV-infected patients can have on the development of tuberculosis.

Il s'agit ici d'interroger la singularité d'une identité modelée par l'expérience de la Résistance, à travers l'ensemble formé par trois mouvements de résistance non communistes de la zone sud fondés en 1941 (Combat, Libération Sud et Franc-Tireur), regroupés en 1943 dans les Mouvements Unis de Résistance (MUR), puis en 1944 dans le Mouvement de Libération nationale (MLN). Ce cadre d'étude permet la multiplication des angles d'observation, et le choix dune démarche comparative rend compte de la diversité des composantes, des ancrages géographiques, des préoccupations et des vécus. Une place particulière est accordée au parcours d'Alban Vistel : responsable de Libération-Sud à Vienne puis chef régional des MUR, sa personnalité imprègne l'histoire des mouvements unis de la région de Lyon. L'approche par le détour de l'identité rompt avec la vision d'une Résistance conçue comme un bloc et confirme l'idée d'un édifice en construction. Entre 1941 et le début de 1943, c'est par référence à l'entité "mouvements" que s'exprime l'appartenance identitaire. Par la suite, jusqu'à la Libération, cette identité de groupe se transforme en identification totale à l'idée "Résistance". La pluralité des services et des lieux de résistance diversifie les modes d'appropriation de l'expérience et donne à cette identité résistante son caractère multidimensionnel. Quelques grands éléments constitutifs, inégalement mais peu à peu partagés, structurent la singularité de la Résistance : Témoignage, appropriation du temps, dimension légendaire, responsabilité sociale et élitisme, idéal unitaire, identification à la France comme idée, éthique de l'action.

Introduction: Les efforts globaux pour contrôler la tuberculose sont présentement restreints par la prévalence croissante du VIH/SIDA. Quoique les éclosions de la tuberculose multi résistante (TB-MDR) soient fréquemment rapportées parmi les populations atteintes du SIDA, le lien entre VIH/SIDA et le développement de résistance n’est pas clair. Objectifs: Cette recherche visait à : (1) développer une base de connaissances concernant les facteurs associés à des éclosions de la TB-MDR parmi les patients atteints du VIH/SIDA; (2) utiliser ce cadre de connaissances pour accroître des mesures préliminaires pour mieux contrôler la tuberculose pulmonaire chez les patients atteints du VIH/SIDA; et (3) afin d’améliorer l’application des ces mesures, affiner les techniques bactériologiques existantes pour Mycobacterium tuberculosis. Méthodologie: Quatre études ont été réalisées : (1) Une étude longitudinale pour identifier les facteurs associés avec une éclosion de la TB-MDR parmi les patients atteints du SIDA qui ont reçu le traitement directement supervisé de courte durée (DOTS) pour la tuberculose pulmonaire au Lima et au Pérou entre 1999 et 2005; (2) Une étude transversale pour décrire différentes étapes de l’histoire naturelle de la tuberculose, la prévalence et les facteurs associés avec la mycobactérie qu’on retrouve dans les selles des patients atteints du SIDA; (3) Un projet pilote pour développer des stratégies de dépistage pour la tuberculose pulmonaire parmi les patients hospitalisés atteints du SIDA, en utilisant l’essaie Microscopic Observation Drug Susceptibility (MODS); et (4) Une étude laboratoire pour identifier les meilleures concentrations critiques pour détecter les souches MDR de M. tuberculosis en utilisant l’essaie MODS. Résultats : Étude 1 démontre qu’une épidémie de TB-MDR parmi les patients atteints du SIDA qui ont reçu DOTS pour la tuberculose pulmonaire ait été causée par la superinfection du clone de M. tuberculosis plutôt que le développement de la résistance secondaire. Bien que ce clone ait été plus commun parmi la cohorte de patients atteints du SIDA, il n’avait aucune différence de risque pour superinfection entre les patients avec ou sans SIDA. Ces résultats suggèrent qu’un autre facteur, possiblement associé à la diarrhée, peu contribuer à la prévalence élevée de ce clone chez les patients atteints du SIDA. Étude 2 suggère que chez la plupart des patients atteints du SIDA il a été retrouvé une mycobactérie dans leurs selles alors qu’ils étaient en phase terminale au niveau de la tuberculose pulmonaire. Or, les patients atteints du SIDA ayant été hospitalisés pendant les deux dernières années pour une autre condition médicale sont moins à risque de se retrouver avec une mycobactérie dans leurs selles. Étude 3 confirme que la tuberculose pulmonaire a été commune à tous les patients hospitalisés atteints du SIDA, mais diagnostiquée incorrectement en utilisant les critères cliniques présentement recommandés pour la tuberculose. Or, l’essaie MODS a détecté pour la plupart de ces cas. De plus, MODS a été également efficace quand la méthode a été dirigée aux patients soupçonnés d’avoir la tuberculose, à cause de leurs symptômes. Étude 4 démontre les difficultés de détecter les souches de M. tuberculosis avec une faible résistance contre ethambutol et streptomycine en utilisant l’essai MODS avec les concentrations de drogue présentement recommandées pour un milieu de culture. Cependant, l’utilité diagnostique de MODS peut être améliorée ; modifier les concentrations critiques et utiliser deux plaques et non une, pour des tests réguliers. Conclusion: Nos études soulèvent la nécessité d’améliorer le diagnostic et le traitement de la tuberculose parmi les patients atteints du SIDA, en particulier ceux qui vivent dans des régions avec moins de ressources. Par ailleurs, nos résultats font ressortir les effets indirects que les soins de santé ont sur les patients infectés par le VIH et qu’ils peuvent avoir sur le développement de la tuberculose. / Background: Global efforts to control tuberculosis are currently being hampered by a continuing rise in the prevalence of HIV/AIDS. Although outbreaks of multidrug resistant tuberculosis (MDR-TB) are commonly reported among AIDS populations, the link between HIV/AIDS and the development of drug-resistance remains unclear. Objectives: This thesis aimed to: (1) build a knowledge foundation regarding underlying factors associated with outbreaks of MDR-TB among HIV/AIDS patients; (2) use this knowledge framework to develop preliminary health measures for controlling pulmonary tuberculosis among HIV/AIDS patients; and (3) in an effort to better implement these health measures, refine existing culture-based diagnostics for Mycobacterium tuberculosis. Methods: Four studies were conducted: (1) a longitudinal study to identify the underlying factors associated with an epidemic of MDR-TB among AIDS patients receiving Directly- Observed Therapy Short-course (DOTS) for pulmonary tuberculosis in Lima, Peru between 1999 and 2005; (2) a cross-sectional study to characterize the prevalence and factors associated with gastrointestinal shedding with mycobacteria among AIDS patients at different stages in the natural history of tuberculosis; (3) a pilot study to develop screening strategies for pulmonary tuberculosis among hospitalized HIV/AIDS patients using the Microscopic Observation Drug Susceptibility (MODS) assay; and (4) a laboratory-based study to define the optimal critical concentrations needed for detecting drug resistance in M. tuberculosis using MODS. Results: Study 1 revealed that an epidemic of MDR-TB among AIDS patients receiving DOTS for pulmonary tuberculosis was due to super-infection with a specific clone of M. tuberculosis rather than the development of secondary drug-resistance. Although this epidemic clone was more common among patients in the AIDS cohort, risk of superinfection did not differ between AIDS and non-AIDS patients after adjusting for baseline risk of exposure, suggesting that another factor possibly associated with diarrhea may be contributing to the strain’s high prevalence among AIDS patients. Study 2 showed that the majority of AIDS patients in the later stages of pulmonary tuberculosis exhibited gastrointestinal shedding with mycobacteria. Stool shedding was rare in the absence of pulmonary tuberculosis. AIDS patients were also less likely to shed mycobacteria if they had been hospitalized during the previous two years for another medical condition. Study 3 confirmed that pulmonary tuberculosis was common among hospitalized AIDS patients but frequently misdiagnosed using currently recommended diagnostic algorithms. The MODS assay detected most cases and was equally effective when targeted to patients clinically suspicious for tuberculosis. Study 4 demonstrated that low grade drug resistance in M. tuberculosis to ethambutol and streptomycin was difficult to detect with MODS using currently recommended drug-concentration standards in broth. Its diagnostic utility could be improved by modifying drug-concentration standards, and including two versus one critical concentration well for standardized testing. Conclusion: Our studies underscore the need to improve the diagnosis and treatment of tuberculosis among AIDS patients living in resource-constrained settings, all in an effort to prevent morbidity, mortality and the transmission of drug-resistant strains. They also highlight the indirect effect that general health care among HIV-infected patients can have on the development of tuberculosis.

La résistance bactérienne aux antibiotiques dans les établissements de santé complique la prise en charge thérapeutique et entraîne une surmortalité des patients infectés. L'objectif de ce travail était d'évaluer différentes approches ayant pour finalité la prévention et la maîtrise des infections nosocomiales. Ce travail s'articule autour de trois questions : (i) Existe-t-il une stratégie de promotion d'un juste usage des antibiotiques à privilégier ? (ii) Comment évaluer la performance en matière d'hygiène des mains ? (iii) Quelles mesures pouvons-nous proposer pour limiter la diffusion de P. aeruginosa ?Nous avons d'abord montré que la diffusion de recommandations sous la forme de guides régionaux ou de messages de pharmacovigilance était suivie d'une modification des prescriptions antibiotiques conformes aux recommandations.Ensuite, nous avons évalué le niveau de performance des établissements de santé en matière d'hygiène des mains en étudiant plus particulièrement l'indicateur de consommation de solution hydro-alcoolique (ICSHA). Nous avons ainsi pu montrer que le nombre minimal d'opportunité d'hygiène des mains servant à son calcul, était sous-estime. Dans une autre étude, nous avons été confrontés aux limites liées à sa construction, ces dernières étant en partie responsable de l'absence de relation observée entre cet indicateur et la prévalence des infections associées aux dispositifs invasifs.Enfin, nous avons montré que la charge en soins et la contamination des réseaux d'eau propre des établissements de santé étaient des facteurs de risque contextuels d'acquisition du bacille pyocyanique. Un autre travail a mis en évidence que les réseaux d'eau usée étaient impliqués dans la diffusion extra-hospitalière de souches résistantes. Une étude est actuellement en cours pour évaluer l'intérêt d'une approche globale associant dépistage et précautions complémentaires chez les patients porteurs de P. aeruginosa.En conclusion, si ce travail confirme l'efficacité de certaines actions de prévention tout en mettant en avant les limites d'autres approches, il ne permet pas de privilégier une stratégie particulière. Il apparaît ainsi nécessaire de mettre en place des stratégies globales et transversales allant au-delà des seuls établissements de santé / Bacterial resistance to antibiotics in health care facilities complicates the therapeutic burden and increased mortality of infected patients. The objective of this work was to evaluate different approaches which aim was to prevent and control hospital-acquired infections. This work focuses on three issues: (i) Is there a strategy already in place to promote the appropriate use of antibiotics? (ii) How can we evaluate performance in terms of hand hygiene? (iii) What measures can we implement to limit the spread of P. aeruginosa?We first showed that the distributions of regional guidelines or drug monitoring alerts were followed by a change in the uptake of antibiotic prescriptions in line with such recommandations.Then we evaluated the performance of health care facilities for hand hygiene, focusing especially on the index of consumption of alcohol-base hand-rub solution. We showed that the number of alcohol-based hand-rub is far higher than that defined by the French Ministry of Health. In another study, we were faced with limitations in its construction, the latter being partly responsible for the lack of a relationship between this indicator and the prevalence of invasive devices associated with infections.Finally, we have shown that the burden of care and the contamination of clean water networks of health facilities were contextual risk factors for acquisition of Pseudomonas aeruginosa. Another study showed that wastewater networks were involved in extra-hospital spread of resistant strains. A study is currently underway to assess the value of a global approach combining screening and additional precautions in patients with P. aeruginosa.In conclusion, this study confirms the effectiveness of some preventive measures while underlining the limitations of other approaches. However it does not promote a particular strategy. Because in terms of BMR, it is necessary to define global and cross-sectorial strategies which go beyond the health care facilities

Les attaques par canaux auxiliaires sont les attaques les plus efficaces contre les systèmes cryptographiques. Alors que les attaques classiques n’exploitent que les entrées et sorties des algorithmes cryptographiques, les attaques par canaux auxiliaires utilisent également les fuites physiques du composant sous-jacent. Dans cette thèse, nous nous intéressons aux attaques par canaux auxiliaires qui exploitent la consommation de courant des composants pour retrouver les clefs secrètes. Ces attaques sont désignées par le terme attaques par analyse de courant. La majorité des attaques par analyse de courant existantes repose sur l’observation de variables dépendant uniquement de quelques bits de secret avec la stratégie diviser-pour-régner. Dans cette thèse, nous exhibons de nouvelles attaques qui exploitent l’observation de variables intermédiaires largement dépendantes de grands secrets. Notamment, nous montrons qu’en observant uniquement la fuite physique du résultat d’une multiplication de Galois entre une clef secrète de 128 bits et plusieurs messages connus, nous pouvons en déduire un système d’équations avec erreurs puis retrouver cette clef secrète. En parallèle, nous nous intéressons aux deux contre-mesures algorithmiques les plus répandues contre ces attaques par analyse de courant : les fonctions intrinsèquement résistantes aux fuites physiques et les schémas de masquage. Dans un premier temps, nous définissons un schéma de chiffrement résistant aux fuites physiques qui repose sur un rafraîchissement régulier de la clef secrète. Nous prouvons la sécurité de ce schéma dans le modèle de cryptographie résistante aux fuites (en anglais, leakage-resilient cryptography). Dans un second temps, nous construisons, à l’aide des méthodes formelles, un outil permettant de vérifier automatiquement la sécurité d’implémentations masquées. Nous exhibons également de nouvelles propriétés de sécurité, ainsi que des propriétés de composition qui nous permettent de générer une implémentation masquée à n’importe quel ordre à partir d’une implémentation non protégée. Finalement, nous présentons une étude de comparaison entre ces deux contre-mesures algorithmiques dans le but d’aider les experts industriels à déterminer la meilleure protection à intégrer dans leurs produits en fonction de leurs contraintes en termes de sécurité et de performances. / Side-channel attacks are the most efficient attacks against cryptosystems. While the classical blackbox attacks only exploit the inputs and outputs of cryptographic algorithms, side-channel attacks also get use of the physical leakage released by the underlying device during algorithms executions. In this thesis, we focus on one kind of side-channel attacks which exploits the power consumption of the underlying device to recover the algorithms secret keys. They are gathered under the term power-analysis attacks. Most of the existing power-analysis attacks rely on the observations of variables which only depend on a few secret bits using a divide-and-conquer strategy. In this thesis, we exhibit new kinds of attacks which exploit the observation of intermediate variables highly dependent on huge secrets. In particular, we show how to recover a 128-bit key by only recording the leakage of the Galois multiplication’s results between several known messages and this secret key. We also study two commonly used algorithmic countermeasures against side-channel attacks: leakage resilience and masking. On the one hand, we define a leakage-resilient encryption scheme based on a regular update of the secret key and we prove its security. On the other hand, we build, using formal methods, a tool to automatically verify the security of masked algorithms. We also exhibit new security and compositional properties which can be used to generate masked algorithms at any security order from their unprotected versions. Finally, we propose a comparison between these two countermeasures in order to help industrial experts to determine the best protection to integrate in their products, according to their constraints in terms of security and performances.

La tuberculose MDR/XDR (multi et ultrarésistante aux antituberculeux) causée par Mycobacterium tuberculosis constitue un problème de santé publique mondial. L’étude et l’identification des mutations responsables de la résistance sont des facteurs clés pour le contrôle et la surveillance de la tuberculose MDR/XDR. L’expansion de lignée L2/Beijing, une famille de souches originaire du Sud-Est de la Chine (Guangxi) potentiellement plus virulente, complique la maitrise de cette maladie. Dans ce contexte, nous avons développé le TB-EFI et le TB IS-NTF/RINT, deux méthodes moléculaires rapides, multiplexées et haut débit (développées sur le système Luminex xMap), prêtes à utilisation. Nous avons initié le développement d’une méthode moléculaire par la sélection de marqueurs moléculaires pertinents en vue de la discrimination des souches Beijing par la technique MLPA-Beijing. Le TB-EFI est un test qui permet d’identifier les mutations fréquentes (polymorphismes de nucléotides simples) dans les gènes associés à la résistance des souches de Mycobacterium tuberculosis aux antituberculeux de deuxième ligne dont la Fluoroquinolone, les Injectables, et à l’antituberculeux de première ligne, l’Ethambutol. Le TB-EFI pourrait être un test utilisable dans les études rétrospectives en vue du suivi de la résistance d’une population. Le test IS-NTF/RINT est un test spécifique aux souches Beijing qui type la séquence d’insertion IS6110 au sein du locus NTF (Ancien/moderne) et détecte les mutations responsables de la résistance de ces souches à la Rifampicine et l’Isoniazide (les deux antibiotiques principaux de première ligne). Ce test est d’une importance capitale pour l’identification et le contrôle des souches épidémiques, mais aussi pour une vision sur l’évolution du phénomène de résistance dans le temps et l’espace. Il est peu discriminant pour la différenciation des souches Beijing. En vue d’une discrimination complète et précise des souches Beijing, nous avons proposé un lot de SNP qui serviront pour la technique MLPA-Beijing. Par ailleurs, ces méthodes ainsi que le spoligotypage sur microbille, nous ont permis d’effectuer des études d’épidémiologie moléculaire de la tuberculose au Kazakhstan, en Nouvelle Guinée Papouasie, en Italie, au Mozambique, au Pérou. Les techniques développées dans cette thèse pourraient contribuer de manière significative au contrôle de la tuberculose XDR dans les zones « hot-spot », et à la surveillance mondiale de l’évolution des souches Beijing spécialement des souches MDR épidémiques. / MDR / XDR (multidrug and extensively resistant to tuberculosis) TB caused by Mycobacterium tuberculosis is still a global public health problem. The study and identification of mutations responsible for resistance are important factors for the control and surveillance of MDR / XDR TB. The expansion of the L2 / Beijing lineage, a family of strains originating from South-East of China (Guangxi) and potentially more virulent, complicates the control of this disease. In this context, we have developed TB-EFI and TB IS-NTF / RINT, two high-speed, multiplexed and high-throughput molecular methods ready to use (developed on the Luminex xMap system). We initiated the development of a molecular method by the selection of relevant molecular markers for the discrimination of Beijing strains by the MLPA technique. TB-EFI is a test that identifies frequent mutations (single nucleotide polymorphisms) in the genes associated with the resistance of Mycobacterium tuberculosis strains to second-line anti-TB drugs including Fluoroquinolone, Injectable, and first-line antituberculosis drug, Ethambutol. TB-EFI may be used in retrospective studies to monitor resistance in a population. The IS-NTF / RINT test is a test specific to Beijing strains that types the IS6110 insertion sequence within the NTF locus (Ancient / Modern) and detects the mutations responsible for the resistance of these strains to Rifampicin and Isoniazid (the two leading primary antibiotics). This test is of paramount importance for the identification and control of epidemic strains, but also for a vision on the evolution of the phenomenon of resistance in time and space. It is not very discriminating among Beijing strains. In view of complete and precise discrimination of the Beijing strains, we have proposed a set of SNPs that will be used for a technique that will be called MLPA-Beijing. In addition, these methods as well as spoligotyping on microbeads allowed us to carry out molecular epidemiological studies of tuberculosis in Kazakhstan, Papua New Guinea, Italy, Mozambique and Peru. The techniques developed in this thesis could contribute significantly to the control of XDR tuberculosis in hot-spot areas, and to the global monitoring of the evolution of Beijing strains especially epidemic MDR strains.

La pharmaco-résistance est une complication évolutive fréquente de l'épisode dépressif majeur. La rTMS est une technique de stimulation cérébrale innovante dont l'efficacité antidépressive est maintenant établie.Le premier objectif de notre travail de thèse a été de caractériser les substrats fonctionnels de la dépression pharmaco-résistante à l'aide de la technique TEMP, afin d'identifier des patterns d'anomalies cérébrales qui leur sont propres. Dans un second temps, et sur la base des travaux existant sur les mécanismes d'action de la rTMS, nous avons étudié la valeur prédictive de marqueurs fonctionnels en neuro-imagerie TEMP et par EEG. Enfin, nous avons relié l'effet cérébral de la rTMS révélé par la neuro-imagerie fonctionnelle à son efficacité antidépressive, et de façon plus globale à la qualité de vie, comme recommandé actuellement.Nos résultats montrent l'existence d'un pattern de perfusion cérébrale commun aux patients pharmaco-résistants quel que soit le type de dépression, impliquant les régions fronto-temporales et le cervelet. L'étude TEMP de la perfusion cérébrale et de l'activité cérébrale en l'EEG dans sa bande alpha semble pouvoir prédire de façon satisfaisante, avant traitement, l'amélioration clinique individuelle des patients dépressifs pharmaco-résistants traités par rTMS. L'efficacité antidépressive de la rTMS apparait équivalente quel que soit le côté stimulé, entrainant des modifications de perfusion cérébrale comparables. Enfin, nos résultats ont permis d'identifier des régions cérébrales dysfonctionnelles distinctes et confirment l'interet d'une approche complémentaire de la dépression, par l'évaluation de la qualité de vie. / Treatment-resistance is a common outcome of a major depressive episode. Repetitive transcranial magnetic stimulation has been put forward as a new technique to treat this debilitating illness. The first objective of our thesis was to characterize the functional substrates of treatment-resistant depression (TRD) using SPECT technique, in order to identify specific patterns of brain abnormalities. In a second part, based on existing work on the antidepressant mechanisms of rTMS, we investigated the predictive value of two neurofunctional biomarkers: SPECT and EEG. Finally, we studied brain SPECT perfusion changes underlying therapeutic efficiency and improvement of quality of life, as currently recommended. Our results showed the existence of a common pattern of brain perfusion in treatment-resistant patients involving the fronto-temporal regions and the cerebellum, regardless the type of depression. At baseline, SPECT brain perfusion and alpha EEG band power could predict individual clinical improvement in TRD-patients treated with rTMS. Regardless the stimulated side, the antidepressant efficacy of rTMS consisted in similar changes in cerebral perfusion. Finally, our results have identified distinct dysfunctional brain regions and confirm the interest of a complementary approach to depression, by assessing quality of life.

Introduction: Au Nigeria, la couverture de la détection et du traitement de la tuberculose pharmaco-résistante (TPR) est toujours faible malgré la mise en place de services gratuits depuis 2011. Le pays se classe au sixième rang mondial avec une proportion de cas de patients résistants aux médicaments de 4,3% et de 15% dans les cas d’une réinitialisation au traitement. Le pays a aussi un fardeau élevé pour la tuberculose, la TPR, et le VIH, avec une prévalence de 219 et 11 pour 100 000 habitants pour la tuberculose et la TPR et de 1,28 pour 1 000 habitants pour le VIH. Sans traitement, la mortalité due à la tuberculose est d'environ 70% en dix ans, augmentant avec la coïnfection par le VIH, et la résistance aux médicaments; et descendant en dessous de 5% avec traitement. Les taux de survie de la tuberculose pharmaco-résistante sont plus faibles et le traitement est plus long, plus coûteux et plus toxique. Cela peut poser des défis différents à la fois pour les patients et les systèmes de santé comparativement à la tuberculose de la forme commune. Cependant, la réponse au traitement et la survie sont influencées par la détection précoce et à l'initiation rapide au traitement, idéalement dans les quatre semaines suivant le diagnostic, en particulier avec la coïnfection par le VIH. Les caractéristiques sociodémographiques interagissent souvent de manière complexe avec des facteurs systémiques, pour accroître la vulnérabilité et les désavantages - ces interactions sont particulièrement bien examinées à travers un cadre conceptuel d'équité à l'accès à la santé, et pourrait offrir des analyses et des recommandations pertinentes pour les politiques. Cette thèse explore les barrières et les facilitateurs à l’accès au diagnostic et au traitement au niveau des patients et du système de santé au Nigéria. Méthodes: Cette thèse est une étude transformative de méthodes mixtes. Nous avons d’abord réalisé une revue systématique mixte pour identifier les obstacles et les facilitateurs influençant l’accès au diagnostic et au traitement de la TPR en Afrique subsaharienne. Nous avons par la suite mené une méta-synthèse qualitative pour examiner en profondeur les obstacles aux soins de la tuberculose auxquels se heurtent les patients, la communauté, et le système de santé. Nous avons utilisé les résultats des deux revues systématiques pour affiner notre cadre conceptuel afin d'orienter la conception et l'analyse de l'étude empirique qui a suivi. Le cadre conceptuel adapté est basé sur le cadre de Levesque. Ce cadre centré sur les patients conceptualise l’accès aux soins selon des dimensions du système de santé et des patients. Cette étude comprenait également une analyse rétrospective d’une cohorte de patients diagnostiqués en 2015 (n = 996) à l'aide de données secondaires nationales et une analyse en cascade des soins de la tuberculose pharmaco-résistante entre 2013 et 2017. Nous avons mené des analyses statistiques descriptives et analytiques. Nous avons effectué une régression logistique et d'autres tests d’association pour mesurer la relation entre les variables catégorielles. L’étude qualitative était une étude de cas qui consistait à examiner la dynamique de soins du point de vue des patients (n = 86 participants, n = 7 groupes de discussions, 5 entretiens approfondis avec des patients diagnostiqués et non traités), leurs familles (n = 19 participants, n = 1 groupe de discussion, 7entretiens approfondis ), membres de la communauté (n = 23 , n=2 groupes de discussion), agents de santé (n = 5 entretiens approfondis) et gestionnaires de programme (n = 29 entretiens approfondis) dans quatre États du Nigéria. Nous avons analysé nos données qualitatives à l'aide d'une analyse thématique. Résultats: Notre revue systématique mixte et notre méta-synthèse qualitative ont indiqué des obstacles et des facilitateurs à l’accès aux soins de la tuberculose pharmaco-résistante au niveau du système de santé et des patients. Les problèmes de fonctionnement des laboratoires et des cliniques, l’absence de connaissances et les attitudes des prestataires de soins, et la gestion de l'information étaient des obstacles à l’accès aux soins de la TPR. Les facteurs facilitateurs comprenaient des outils de diagnostic plus récents, la décentralisation des services et le coût gratuit des soins. Au niveau des patients, la perte de suivi avant ou pendant les soins en raison de la perception négative des soins dans les services publics, le genre, la famille, l’engagement professionnel ou scolaire, et le recours aux soins dans le secteur privé constituaient des obstacles. Les facilitateurs étaient la séropositivité pour VIH, la multitude de symptômes, et le soutien financier des patients. Nos résultats quantitatifs ont révélé une certaine amélioration mais des progrès insuffisants dans le diagnostic et la couverture du traitement au Nigeria entre 2013 et 2017. Notre analyse en cascade a montré des abandons significatifs entre chaque étape des soins, en commençant par les tests et en terminant par l'achèvement du traitement. En moyenne, 80% des cas estimés n'ont pas eu accès au test; 75% de ceux qui ont été testé n'ont pas été diagnostiqués; 36% des personnes diagnostiquées n'ont pas commencé le traitement et 23% d'entre elles n'ont pas terminé le traitement pour la période entre 2013-2017. En 2015, les patients et les enfants atteints de la TB qui résident au nord du Nigéria avaient une probabilité de 0,3 [IC à 95% 0,1-0,7] et 0,4[0,3-0,5] de terminer le traitement une fois la maladie diagnostiquée comparativement aux patients et aux enfants qui résident au sud du pays. Les hommes avaient une probabilité de 1,34 [IC à 95% 1,0-1,7] plus élevée de terminer le traitement après le diagnostic comparativement aux femmes. La localisation géographique et les niveaux de soins étaient associés à un traitement et / ou à un traitement rapide. Notre étude qualitative a identifié des obstacles aux soins aux niveaux individuel, familial, communautaire, et du système de santé. Certains groupes sociodémographiques de patients avaient un accès inéquitable aux soins de la TPR. Alors que les patients étaient pour la plupart traités de manière égale au niveau de l'établissement, certains patients avaient plus de difficulté à accéder aux soins en fonction de leur sexe, de leur âge, de leur profession, de leur niveau d'éducation, et de leur religion. La dynamique familiale et conjugale influencent l’accès aux soins des patients, en particulier des enfants et des femmes. Elle agissait parfois comme un obstacle aux soins. D’autres facteurs qui ont probablement entravé l’accès incluaient l’absence de considérations sur les droits d’accès et la protection des patients dans les directives de traitement et les protocoles de soins. Les patients ignoraient pour la plupart les causes de la tuberculose pharmaco-résistante et la disponibilité des soins gratuits. Le nombre d'agents de santé et les problèmes de formation, la faible performance des laboratoires et des cliniques sont des obstacles aux soins de la tuberculose au niveau du système de santé. Les principaux facilitateurs à l’accès aux soins comprenaient le soutien familial, le soutien financier aux patients et le traitement gratuit. Conclusions: Malgré la gratuité des tests et des traitements de la TB pharmaco-résistante au Nigéria depuis 2011, les couvertures de diagnostic et de traitement restent constamment faibles. Les obstacles à l’accès au diagnostic et au traitement de la TB et de la TB pharmaco-résistante sont similaires. Toutefois, la TB pharmaco-résistante présente des défis particuliers en raison de la complexité des procédures de prétraitement et des toxicités résultant des médicaments eux-mêmes. Notre étude avait pour objectif de mieux comprendre les facteurs qui influencent l’accès à l'initiation au traitement de la TB pharmaco-résistante. Nos résultats montrent que les obstacles les plus importants sont l'accès aux tests et au diagnostic, malgré les progrès technologiques de diagnostic et des protocoles cliniques. Notre étude a identifié plusieurs obstacles liés aux patients et au système de santé. La plupart des patients atteints de TB pharmaco-résistante n'ont pas accès aux tests et ne sont pas diagnostiqués, souvent en raison d'un manque d'information. Les politiques et les programmes de lutte contre la tuberculose pharmaco-résistante ne sont pas toujours équitables, en particulier pour les populations vivant dans les zones rurales, les enfants, et les femmes. Les résultats de notre étude ont généré des données probantes pertinentes pour les décideurs et les partenaires internationaux pour remédier aux disparités systémiques et fournir des services plus équitables. L'élimination des obstacles à l’accès aux soins en temps opportun devrait être une priorité urgente pour améliorer le programme de lutte contre la tuberculose au Nigéria. Dans la faible détection des cas et la couverture thérapeutique, les interventions devraient viser l'équité en facilitant l’accès aux soins des populations vulnérables. / Background: Detection and treatment coverage for drug-resistant tuberculosis (DR-TB) in Nigeria are persistently low despite the implementation of free diagnostic and treatment services since 2011. Nigeria has a high burden for tuberculosis, ranking 6th globally with 4.3% drug resistance in new, and 15% in retreatment cases. The World Health Organization classifies the country as a high burden for TB, DR-TB, and HIV, with a prevalence of 219 and 11 per 100,000 population for TB and DR-TB, and 1.28 per 1,000 population HIV. Without treatment, mortality from tuberculosis is approximately 70% within ten years, increasing with HIV co-infection and drug resistance - and decreasing to below 5% with treatment. DR-TB survival rates are lower, and treatment is longer, costlier, and more toxic; this may pose different challenges to both patients and health systems than is the case for drug-sensitive (DS-) TB. However, treatment response and survival are positively impacted by early detection and treatment initiation, ideally within four weeks of diagnosis, especially with HIV co-infection. Socio-demographic characteristics often interact in complex ways with systemic factors, to increase vulnerability and disadvantage – these interactions are particularly well examined through an equity of health access framework and could offer policy-relevant analyses and recommendations. This study explores patient and health system barriers and facilitators to diagnosis and treatment for DR-TB in Nigeria. Methods: This is a sequential transformative mixed-methods study. First, a mixed-methods systematic review identified barriers and facilitators affecting diagnosis and treatment for DR-TB in sub-Saharan Africa. A subsequent qualitative meta-synthesis was used to examine in more depth the patient, community, and health system barriers to TB care. The results of the systematic reviews were used to refine our conceptual framework and to guide the design and the analysis of the subsequent empirical study. The adapted conceptual framework is based on the Levesque framework for patient-centred healthcare access, which conceptualises access to care as having health system and patient dimensions. This study also included a retrospective cohort analysis of patients diagnosed in 2015 (n= 996 ) using National secondary data, and a DR-TB care cascade analysis of the period between 2013 and 2017. We used descriptive statistics, logistic regression and other tests of association to measure the relationship between variables categorical. The qualitative phase used a case study design to examine the dynamics of care from patients' perspectives (n= 86 participants, N= 7 focus group discussions (FGD), 5 in-depth interviews (IDIs) with diagnosed and untreated patients), their relatives (n= 19 participants, N= 1 FGD, 7 IDIs ), community members (n=23 in 2 FGDs), healthcare workers (n= 5 IDIs ), and program managers (n= 29 IDIs) in four States in Nigeria. We analysed our qualitative data using thematic analysis. Results: Our mixed methods systematic review and qualitative meta-synthesis revealed barriers and facilitators to DR-TB care at the health system and patient levels. Health system laboratory and clinic operational issues, poor provider knowledge and attitudes and information management were some barriers. Facilitators included newer diagnostic tools, decentralisation of services and free cost of care. At the patient level, loss to follow-up before or during care due to negative public sector care perceptions, gender, family, work or school commitments and using private sector care were some barriers. Facilitators were HIV positivity, having more symptoms, and financial support. Our quantitative findings revealed some improvement but inadequate progress in diagnosis and treatment coverage in Nigeria between 2013 and 2017. Our cascade analysis showed significant dropouts between each stage of care, starting with testing and ending with treatment completion. On average, between 2013-2017, 80% of estimated cases did not access testing; 75% of those who test were not diagnosed; 36% of those diagnosed were not initiated on treatment and 23% of these did not finish treatment. In 2015, children and patients in Northern Nigeria had odds of 0.3 [95% CI 0.1-0.7] and 0.4 [0.3-0.5] of completing treatment once diagnosed; compared with adults and patients in Southern Nigeria; while males were shown to have a 1.34 [95% CI 1.0-1.7] times greater chance of completing treatment after diagnosis compared to females.. Geographic locations and levels of care were associated with ever receiving treatment and or timely treatment. Our qualitative data and document review identified barriers to care at individual, family, community, and health systems levels. Some patient socio-demographic groups had inequitable access. While patients were mostly treated equally at the facility level, some patients experienced more difficulty accessing care based on their gender, age, occupation, educational level and religion. Parental and spousal influences affected patients, particularly children, and women, and were sometimes barriers to care. Other factors that likely hampered access include the absence of considerations for patients’ access rights and protection in the treatment guidelines and workers manuals. Patients were mostly unaware of the causes of DR-TB disease and the availability of free care. Health worker numbers and training, clinic, and operational laboratory issues limited patients’ access at the health system level. The main facilitators to care included family support, patient financial support, and free treatment. Conclusions: Despite the provision of free DR-TB testing and treatment in Nigeria since 2011, coverage for diagnosis and treatment remain persistently low. Our literature review identified many of the same access factors affecting both DS-TB and DR-TB. However, DR-TB had peculiar challenges due to complexities in pre- treatment procedures, and in toxicities as a result of the medications themselves. This study was designed to investigate the access factors impacting DR-TB treatment initiation identified in literature. However, our findings showed that the biggest barriers to DR-TB care were essentially in access to testing and diagnosis, making any advances in diagnostic technology and treatment regimens of little benefit to DR-TB patients in Nigeria. Several patient and health system factors were shown to impede access to DR-TB care, particularly for certain groups of patients. Most DR-TB patients are not accessing testing and do not get diagnosed, often due to a lack of information. Also, DR-TB policies, structures and processes are not always equitable, especially for rural dwellers, children and women. Findings from our mixed methods study provided the additional insights needed by policymakers and implementing partners to address systemic disparities and provide more equitable services based on the population's needs. Eliminating barriers that negatively impact timely access to care should be an urgent priority for the TB program in Nigeria. In Nigeria's low case-finding and treatment coverage, interventions should target equity and ease of access, specifically for the barriers identified at the patient and health system levels.