Le champignon filamenteux Podospora anserina constitue un système modèle pour l'étude de plusieurs processus biologiques, notamment le vieillissement. Une relation de causalité entre le fonctionnement de la chaine respiratoire et la longévité a été établie pour la première fois chez P. anserina et cette relation de causalité semble conservée. Le lien entre fonctionnement de la chaîne respiratoire et longévité pourrait se faire en partie par l'induction d'une régulation rétrograde en réponse à un dysfonctionnement mitochondrial. Les études des régulations rétrogrades mitochondriales et chloroplastiques montrent qu'en réponse à un dysfonctionnement de ces organites, il y a une reprogrammation de l'expression génique qui participe à la plasticité adaptative des espèces en réponse à l'environnement. Un gène cible d'une régulation rétrograde mitochondriale a été identifié chez P. anserina: le gène aox. L'oxydase alternative appartient à une voie respiratoire alternative en conditions de dysfonctionnement de la voie des cytochromes. Deux facteurs de transcription acteurs de cette régulation rétrograde mitochondriale ont été identifiés par une approche génétique. Ces protéines, RSE2 et RSE3, appartiennent à la famille des protéines Zn2Cys6 et sont les régulateurs majeurs du gène aox. Outre le gène aox, ces deux facteurs de transcription corégulent les deux enzymes de la néoglucogenèse FBP (Fructose-1,6-biphosphatase) et PCK (Phosphoénolpyruvate carboxykinase). Des allèles gain de fonction des gènes rse2 et rse3 ont été isolés et le crible pratiquement saturé. L'analyse de ces mutations ainsi que des approches de mutagenèse dirigée, ont permis de proposer l'existence de régions régulatrices dans les séquences protéiques RSE2 et RSE3. Une approche transcriptomique a permis d'identifier de nouvelles cibles de RSE2 et RSE3 activées lors d'un dysfonctionnement mitochondrial : le gène fhb (codant une flavohémoglobine) et le gène Pa_6_4030 (codant une α/β hydrolase). Une approche métabolomique a permis une meilleure compréhension de la reprogrammation métabolique en réponse à un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire et du rôle de RSE2/RSE3 dans cette reprogrammation.RSE2 et RSE3 sont donc des acteurs d'une régulation rétrograde mitochondriale responsables de l'activation de voies respiratoires alternatives mais aussi d'une reprogrammation du métabolisme de P. anserina qui permettrait de maintenir une homéostasie cellulaire en condition de dysfonctionnement mitochondrial.

The proposal of this work was to determine the contribution of functional MR imaging techniques, i.e. secretin-enhanced MRCP (S-MRCP) and dynamic contrast-enhanced magnetic resonance (DCE-MR) imaging in the quantitative assessment of exocrine pancreatic function and perfusion.<p><p>The pancreas is both an exocrine and endocrine organ, though the exocrine tissue accounts for more than 90%. The exocrine pancreas is specialized in the synthesis and storage of digestive enzymes and in bicarbonate and water secretion in response respectively to various secretagogues (CCK, ach, GRP, VIP,…) and to secretin. <p>The arterial supply of the pancreas derives from branches of the celiac trunk and of the superior mesenteric artery. The microvascularity of the exocrine and the endocrine parts of the gland are anatomically and functionally separated, with differentially regulated blood perfusion. <p>Based on the knowledge of a close relationship between the activity of the gland and its blood supply, in normal conditions pancreatic perfusion responds to the functional state of the exocrine parenchyma: increased demands for exocrine secretions are associated with increased pancreatic blood flow. <p>The pancreatic gland can be involved at different degrees of severity in acute and chronic inflammatory processes due to various causes. In both processes microcirculatory changes occur and the pancreatic exocrine function can be impaired. Moreover, an exiguous microvascular component characterizes pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) related to a prominent stroma.<p><p><p>In the first section of this thesis, quantitative assessment of the pancreatic exocrine secretions was performed with S-MRCP in physiologic and non-physiologic conditions. The stimulating effect of secretin as well as the inhibitory effect of somatostatin on normal pancreas, both administered at different dose-regimens, were tested. The results of these investigations showed that quantitative S-MRCP is able to detect changes in pancreatic exocrine secretions correlated to the degree of stimulation or inhibition. <p>In pathologic settings, pancreatic exocrine secretions were assessed in chronic pancreatitis patients showing different degrees of severity, before and after endoscopic pancreatic duct drainage procedures (PDDP). In the group of patients presenting a reduced pancreatic exocrine reserve before treatment, quantitative S-MRCP showed a short-term improvement after PDDP. <p><p>In the second section, the feasibility and the reproducibility of DCE-MR imaging to quantify regional pancreatic perfusion was firstly investigated. DCE-MR imaging was performed in normal volunteers. Reference values for regional pancreatic perfusion were achieved with an intra-individual variability of 21%.<p>DCE-MR investigations were repeated during secretin stimulation and disclosed a significant increase of regional pancreatic perfusion in all individuals. <p>Secondly, DCE-MR imaging investigated benign and malignant focal pancreatic solid lesions and non tumoral tissue in patients undergoing pancreatic surgical resection. The purpose was to correlate DCE-MR quantitative parameters, (reflecting perfusion and/or permeability and the distribution volume fraction) with histologic features such as the degree of fibrosis and the microvascular density (MVD) in the corresponding tissues. A significant correlation was found between DCE-MR and histologic parameters: Ktrans was negatively correlated with the degree of fibrosis (high fibrosis was correlated with low perfusion), while the distribution volume fraction was positively correlated with the degree of fibrosis and with MVD (larger EES was correlated with high fibrosis and higher MVD). <p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Chez l’espèce humaine comme pour de nombreuses autres espèces animales, lorsque des stimuli environnementaux précèdent de façon régulière la présentation d’événements importants pour un individu, ces stimuli vont acquérir sous certaines conditions la capacité à évoquer des comportements dits d’anticipation. Cette capacité est considérée par de nombreux auteurs comme ayant une haute valeur adaptative, favorisant le contact avec des événements appétitifs et permettant l’évitement d’événements aversifs. Ces dernières décennies, deschercheurs ont initié un rapprochement entre le phénomène d’anticipation et le conditionnement Pavlovien. Ce rapprochement repose à la fois sur une similarité dans les caractéristiques des événements mis en jeux mais surtout sur de nombreux effets et phénomènes semblables, amenant ces auteurs à considérer que les comportements ditsd’anticipation, d’une façon générale, reposeraient sur le processus Pavlovien. Leconditionnement Pavlovien offre une littérature extrêmement riche dont l’une des principalesquestions de recherche concerne le problème des conditions à l’apparition du processus.Parmi les hypothèses existantes, l’Hypothèse de l’Information est sans aucun doute l’une desplus importantes par son influence. Selon cette hypothèse, un apprentissage associatifPavlovien n’aura lieu que lorsqu’un événement important sera présenté de façon inattendu à un sujet, et l’apprentissage, ou les associations apprises, ne porteront que sur des stimuli prédictifs de l’événement important (i.e. permettant son anticipation). A travers deux expériences appliquant une procédure de conditionnement rétrograde à une procédure de renforcement conditionné, nous avons cherché à tester les propositions faites par cette hypothèse. Nos résultats vont directement à l’encontre de ces propositions et vont au contraire dans le sens de deux autres propositions théoriques faites sur le conditionnement Pavlovien,illustrées par le modèle SOP et l’Hypothèse du Codage Temporel. Ces deux propositions sont testées au sein d’une troisième et dernière expérience, dont les implications pour ces modèles comme pour la conceptualisation du conditionnement Pavlovien et de l’anticipation de façon générale sont discutées. / In human and non-human animals, environmental stimuli that reliably accompany the presentation of significant events are able after repeated exposures of eliciting anticipatory behaviors. Many authors underlined the adaptive value of anticipatory responses, and suggested a connection with Pavlovian conditioning. Linking anticipatory behaviors to Pavlovian conditioning is supported by the similarity in procedure (i.e. a pairing between a neutral stimulus with a significant event), but also on the common effects and phenomena, and the authors assume that Pavlovian conditioning is the process underlying the anticipation of events. This assumption is at the heart of the Information Hypothesis, and more generally of a functional and predictive perspective of Pavlovian conditioning. According to the Information Hypothesis, Pavlovian conditioning only occurs when an unexpected significant event is presented, and learning (i.e. the formation of association) would be about stimuli that allow the anticipation of the significant event. Using a backward conditioning procedure in a conditioned reinforcement preparation, we tested the assumptions made by the Information Hypothesis. The results found argue against the Information Hypothesis and, in contrast, support the assumption made by two others types of leaning models, illustrated by the Temporal Coding Hypothesis and the SOP model. The Temporal Coding Hypothesis and SOP are tested in a third experiment. Implications for Pavlovian conditioning models and anticipatory behaviors in general are discussed.

Dans cette thèse, nous étudions un problème de contrôle et un problème inverse pour les équationsde la chaleur. Notre premier travail concerne la contrôlabilité à zéro pour une équation de la chaleur semi-linéaire. Il est à noter que sans contrôle, la solution est instable et il y aura en général explosion de la solution en un temps fini. Ici, nous proposons un résultat positif de contrôlabilité à zéro sous une hypothèse quantifiée de petitesse sur la donnée initiale. La nouveauté réside en la construction de ce contrôle pour amener la solution à l’état d’équilibre.Notre second travail aborde l’équation de la chaleur rétrograde dans un domaine borné et sous la condition de Dirichlet. Nous nous intéressons à la question suivante: peut-on reconstruire la donnée initiale à partir d’une observation de la solution restreinte à un sous-domaine et à un temps donné? Ce problème est connu pour être mal-posé. Ici, les deux principales méthodes proposées sont: une approche de filtrage des hautes fréquences et une minimisation à la Tikhonov. A chaque fois, nous reconstruisons de manière approchée la solution et quantifions l’erreur d’approximation / My thesis focuses on two main problems in studying the heat equation: Control problem and Inverseproblem.Our first concern is the null controllability of a semilinear heat equation which, if not controlled, can blow up infinite time. Roughly speaking, it consists in analyzing whether the solution of a semilinear heat equation, underthe Dirichlet boundary condition, can be driven to zero by means of a control applied on a subdomain in whichthe equation evolves. Under an assumption on the smallness of the initial data, such control function is builtup. The novelty of our method is computing the control function in a constructive way. Furthermore, anotherachievement of our method is providing a quantitative estimate for the smallness of the size of the initial datawith respect to the control time that ensures the null controllability property.Our second issue is the local backward problem for a linear heat equation. We study here the followingquestion: Can we recover the source of a linear heat equation, under the Dirichlet boundary condition, from theobservation on a subdomain at some time later? This inverse problem is well-known to be an ill-posed problem,i.e their solution (if exists) is unstable with respect to data perturbations. Here, we tackle this problem bytwo different regularization methods: The filtering method and The Tikhonov method. In both methods, thereconstruction formula of the approximate solution is explicitly given. Moreover, we also provide the errorestimate between the exact solution and the regularized one.

Les toxines Shiga (Stx) sont produites par Shigella dysenteriae et certaines espèces d’E. coli transmisent aux humains par la consommation d'aliments contaminés et causant des maladies graves. La toxine Stx est libérée par les bactéries dans l'intestin et par la suite, traverse les vaisseaux sanguins en aval pour atteindre leurs principaux organes cibles, notamment les reins. Les dommages causés aux reins peuvent entraîner des complications graves notamment Le syndrome hémolytique urémique (SHU). A ce jour, il n’existe aucun traitement disponible contre le SHU. Les toxines Stx usent du transport rétrograde intracellulaire pour infester les cellules endothéliales rénales et atteindre leur cible cytosolique, l'ARN ribosomal 28S. Via un screening à haut débit, il a été démontré que le composé Rétro-2 bloque le trafic rétrograde de Stx à l'interface Endosome-TGN, sans affecter la morphologie des organites cellulaires et le trafic des protéines endogènes. Au cours de cette thèse, une analyse des relations structure fonction du composé Retro-2 nous a permis d’identifier les régions de l'inhibiteur qui sont critiques pour l'activité de protection. Nous avons identifié un dérivé dihydroquinazolinone nommé Rétro-2.1 qui est à ce jour l'inhibiteur le plus puissant contre les toxines Stx. Afin d’identifier la cible moléculaire de Retro-2.1, nous avons développé des sondes photo-activables bio-actives. En outre, les données de diffraction des rayons X ont révélé que de l'activité antitoxine réside principalement dans l’énantiomère S. (S) -Retro-2.1 est 500 fois plus puissant contre Stx (50 nM) que la molécule initiale. Cette étude peut donner lieu à un nouveau concept thérapeutique ciblant la voie de transport rétrograde de la toxine à l'intérieur de la cellule hôte. Une telle stratégie thérapeutique pourrait donc être étendue à d'autres agents pathogènes qui usent également du trafic rétrograde pour une intoxication des cellules hôtes. Ce nouveau concept thérapeutique qui permet de cibler les cellules hôtes et non l'agent pathogène représente une véritable percée dans la découverte de médicaments à large spectre et réduit le risque de développement d’une résistance chez l’agent pathogène. / Shiga toxins (Stx) are produced by Shigella dysenteriae and certain species of E. coli that can be transmitted to humans primarily through consumption of contaminated foods and may cause severe disease. Stx is released by the bacteria in the intestine and subsequently, could cross the downstream blood vessels to reach their main target organs such as kidney. Damage to the kidney can result in serious life-threatening complication hemolytic uremic syndrome, for which there is no proven safe treatment available other than supportive care. Stx invades renal endothelial cells in a retrograde manner from cell surface to the endoplasmic reticulum in order to gain access to its cytosolic target, 28S rRNA. By using HTS, it was previously demonstrated that the compound Retro-2 blocks retrograde trafficking of Stx at the early endosome-TGN interface, without affecting the morphology of cellular organelles and trafficking of other endogenous proteins. In this work, different regions of the lead inhibitor Retro-2 that are critical for the protective activity have been determined by systematic structure-activity relationship studies. It allowed us to identify a dihydroquinazolinone derivative, named Retro-2.1 that is the most potent inhibitor of Stx to date and also to develop bio-active photo-activatable probes with the aim of identifying the molecular target of Retro-2 derivatives. Further, crystal X-ray diffraction data revealed that the antitoxin activity resides mainly in the S-enantiomer. (S)-Retro-2.1 has displayed 500 fold more potency (50 nM) than parent molecule against Stx cytotoxicity. This study may result in a new therapeutic concept - targeting the retrograde transport route of toxin inside host cell - for the treatment of Stx-producing E. coli infections and could therefore be extended to other pathogens that also traffic via the retrograde transport. Such a new therapeutic concept that target the host cells and not the pathogen itself would represent a real breakthrough in drug discovery leading to broad spectrum drugs.

L’oxygène singulet ($^1O_2$) est la principale espèce réactive de l’oxygène produite dans le chloroplaste lors d'un stress photo-oxydant. L’$^1O_2$ est hautement cytotoxique s'attaquant aux protéines et lipides membranaires. L’$^1O_2$ est une molécule signal impliquée dans une signalisation rétrograde entre les chloroplastes et le noyau via des médiateurs, menant à la mort cellulaire programmée (MCP), ou à l’acclimatation. Nous avons caractérisé l’implication de la phytohormone salicylate, agissant en aval de la signalisation de la MCP dépendante d’OXI1 (OXIDATIVE SIGNAL INDUCIBLE 1) et du jasmonate. Nous avons mis en évidence une voie de régulation négative faisant intervenir des protéines inhibitrices de la MCP : DAD1 et DAD2. La sur-expression de ces protéines permet à la plante d’éviter de la MCP en inhibant la signalisation contrôlée par OXI1. Dans le Réticulum Endoplasmique (RE) a lieu la conformation d’une grande partie des protéines. Une perturbation dans ce compartiment induit l’activation d’une réponse adaptative appelée l’UPR (Unfolded Protein Response). Nous avons monté que la production d’$^1O_2$ active l’UPR. L’acclimatation à la forte lumière (FL) fait intervenir la branche bZIP28/BiP3 de l’UPR. Un pré-traitement modéré d’un inducteur de stress RE (tunicamycine), induisant l'UPR, déclenche une réponse d’acclimatation à l’$^1O_2$ permettant l’évitement de la MCP lors de l’exposition à la FL. Nous avons réalisé un crible génétique pour rechercher des révertants du mutant \textit{ch1} (un surproducteur d’1$^1O_2$) où l’inhibition de la croissance par l’$^1O_2$ est partiellement levée. Les gènes candidats identifiés feront l’objet d’études complémentaires. / Singlet oxygen ($^1O_2$) is a major reactive oxygen species produced within the chloroplasts during high light (HL) stress. $^1O_2$ has a cytotoxic effect due to its high reactivity towards macromolecules including proteins and membrane lipids. $^1O_2$ also acts as a signal molecule that plays a role in chloroplast-to-nucleus retrograde signaling involving mediators and leading either to programmed cell death (PCD) or to stress acclimation.We have shown the involvement of the phytohormone salicylic acid in HL-induced cell death, acting downstream of the OXI1 kinase and jasmonate. We have also shown a negative regulation of this signaling pathway by PCD inhibitory proteins: DAD1 and DAD2 (DEFENDER AGAINST CELL DEATH 1 and 2). Overexpressing those proteins inhibits OXI1-mediated PCD. Protein folding of most secreted proteins takes place in the Endoplasmic Reticulum (ER). Perturbations in this compartment lead to the activation of an adaptive response called UPR (Unfolded Protein Response). When ER stress is too intense, NRPs-mediated ER stress-induced cell death is activated. We have shown that 1O2 production activates UPR. In particular, the bZIP28/BiP3 UPR branch is activated during acclimation to HL. The induction of UPR by a chemical inducer of ER stress (Tunicamycin) can induce acclimation to $^1O_2$ production and can avoid HL-induced PCD.We performed a genetic screen to search for revertants of the $^1O_2$ overproducing \textit{ch1} mutants in which growth inhibition by$^1O_2$2 is partially released. The candidate genes will have to be confirmed by further phenotypic studies.

La progression d’un individu au travers d’un environnement diversifié dépend des informations visuelles qui lui permettent d’évaluer la taille, la forme ou même la distance et le temps de contact avec les obstacles dans son chemin. Il peut ainsi planifier en avance les modifications nécessaires de son patron locomoteur afin d’éviter ou enjamber ces entraves. Ce concept est aussi applicable lorsque le sujet doit atteindre une cible, comme un prédateur tentant d’attraper sa proie en pleine course. Les structures neurales impliquées dans la genèse des modifications volontaires de mouvements locomoteurs ont été largement étudiées, mais relativement peu d’information est présentement disponible sur les processus intégrant l’information visuelle afin de planifier ces mouvements. De nombreux travaux chez le primate suggèrent que le cortex pariétal postérieur (CPP) semble jouer un rôle important dans la préparation et l’exécution de mouvements d’atteinte visuellement guidés. Dans cette thèse, nous avons investigué la proposition que le CPP participe similairement dans la planification et le contrôle de la locomotion sous guidage visuel chez le chat. Dans notre première étude, nous avons examiné l’étendue des connexions cortico-corticales entre le CPP et les aires motrices plus frontales, particulièrement le cortex moteur, à l’aide d’injections de traceurs fluorescents rétrogrades. Nous avons cartographié la surface du cortex moteur de chats anesthésiés afin d’identifier les représentations somatotopiques distales et proximales du membre antérieur dans la partie rostrale du cortex moteur, la représentation du membre antérieur située dans la partie caudale de l’aire motrice, et enfin la représentation du membre postérieur. L’injection de différents traceurs rétrogrades dans deux régions motrices sélectionnées par chat nous a permis de visualiser la densité des projections divergentes et convergentes pariétales, dirigées vers ces sites moteurs. Notre analyse a révélé une organisation topographique distincte de connexions du CPP avec toutes les régions motrices identifiées. En particulier, nous avons noté que la représentation caudale du membre antérieur reçoit majoritairement des projections du côté rostral du sillon pariétal, tandis que la partie caudale du CPP projette fortement vers la représentation rostrale du membre antérieur. Cette dernière observation est particulièrement intéressante, parce que le côté caudal du sillon pariétal reçoit de nombreux inputs visuels et sa cible principale, la région motrice rostrale, est bien connue pour être impliquée dans les fonctions motrices volontaires. Ainsi, cette étude anatomique suggère que le CPP, au travers de connexions étendues avec les différentes régions somatotopiques du cortex moteur, pourrait participer à l’élaboration d’un substrat neural idéal pour des processus tels que la coordination inter-membre, intra-membre et aussi la modulation de mouvements volontaires sous guidage visuel. Notre deuxième étude a testé l’hypothèse que le CPP participe dans la modulation et la planification de la locomotion visuellement guidée chez le chat. En nous référant à la cartographie corticale obtenue dans nos travaux anatomiques, nous avons enregistré l’activité de neurones pariétaux, situés dans les portions des aires 5a et 5b qui ont de fortes connexions avec les régions motrices impliquées dans les mouvements de la patte antérieure. Ces enregistrements ont été effectués pendant une tâche de locomotion qui requiert l’enjambement d’obstacles de différentes tailles. En dissociant la vitesse des obstacles de celle du tapis sur lequel le chat marche, notre protocole expérimental nous a aussi permit de mettre plus d’emphase sur l’importance de l’information visuelle et de la séparer de l’influx proprioceptif généré pendant la locomotion. Nos enregistrements ont révélé deux groupes de cellules pariétales activées en relation avec l’enjambement de l’obstacle: une population, principalement située dans l’aire 5a, qui décharge seulement pendant le passage du membre au dessus del’entrave (cellules spécifiques au mouvement) et une autre, surtout localisée dans l’aire 5b, qui est activée au moins un cycle de marche avant l’enjambement (cellules anticipatrices). De plus, nous avons observé que l’activité de ces groupes neuronaux, particulièrement les cellules anticipatrices, était amplifiée lorsque la vitesse des obstacles était dissociée de celle du tapis roulant, démontrant l’importance grandissante de la vision lorsque la tâche devient plus difficile. Enfin, un grand nombre des cellules activées spécifiquement pendant l’enjambement démontraient une corrélation soutenue de leur activité avec le membre controlatéral, même s’il ne menait pas dans le mouvement (cellules unilatérales). Inversement, nous avons noté que la majorité des cellules anticipatrices avaient plutôt tendance à maintenir leur décharge en phase avec l’activité musculaire du premier membre à enjamber l’obstacle, indépendamment de sa position par rapport au site d’enregistrement (cellules bilatérales). Nous suggérons que cette disparité additionnelle démontre une fonction diversifiée de l’activité du CPP. Par exemple, les cellules unilatérales pourraient moduler le mouvement du membre controlatéral au-dessus de l’obstacle, qu’il mène ou suive dans l’ordre d’enjambement, tandis que les neurones bilatéraux sembleraient plutôt spécifier le type de mouvement volontaire requis pour éviter l’entrave. Ensembles, nos observations indiquent que le CPP a le potentiel de moduler l’activité des centres moteurs au travers de réseaux corticaux étendus et contribue à différents aspects de la locomotion sous guidage visuel, notamment l’initiation et l’ajustement de mouvements volontaires des membres antérieurs, mais aussi la planification de ces actions afin d’adapter la progression de l’individu au travers d’un environnement complexe. / When progressing through a varied environment, an individual will depend on visual information to evaluate the size, shape or the distance and time to contact of objects in his path. This will allow him to plan in advance the gait requirements necessary to avoid or step over these obstacles. This concept is also applicable in situations where the subject must reach a target, as with a predator chasing down its prey. The neural structures involved in generating voluntary gait modifications during locomotion have been extensively studied, but relatively little information is available on the processes that integrate visual information to plan these movements. Numerous studies in the primate suggest that the posterior parietal cortex (PPC) plays an important role in the preparation and execution of visually-guided reaching movements. In this thesis, we investigated the proposition that the PPC is similarly involved in the planning and control of visually-guided locomotion in the cat. Our first study examined the extent of cortico-cortical connections between the PPC and the more frontal motor areas, particularly the motor cortex, using injections of fluorescent retrograde tracers. We mapped the cortical surface of anaesthetized cats to identify the somatotopical representations of the distal and proximal forelimb in the rostral portion of the motor cortex, the forelimb representation in the caudal motor area, and also the hindlimb representation. The injection of different tracers in two selected regions, for every cat, allowed us to visualize the density of divergent and convergent parietal projections to these motor sites. Our analysis revealed a distinct topographical organization of parietal connections with all of the identified motor regions. In particular, the caudal motor representation of the forelimb primarily received projections from the rostral bank of the parietal cortex, while the caudal portion of the PPC strongly projected to the rostral forelimb representation. The latter observation is particularly interesting, since the caudal bank of the PPC receives numerous visual inputs and its target, the rostral motor region, is well-known for its involvement in voluntary motor functions. Therefore, this study suggests that the PPC, through extensive connections with the different somatotopic representations of the motor cortex, could constitute an ideal neural substrate for processes such as inter- and intra-limb coordination, as well as the modulation of visually-guided voluntary movements. Our second study tested the hypothesis that the PPC participates in the modulation and planning of voluntary gait modifications during locomotion in the cat. Using the cortical mapping established in our anatomical study, we recorded the activity of parietal neurons, localized in parts of areas 5a and 5b which are known to project strongly towards motor regions involved in forelimb movements. These recordings were obtained during a locomotion task requiring the cat to step over several obstacles of different sizes. By dissociating the speed of the obstacles from that of the treadmill onto which the cat is walking, our experimental protocol also allows us to increase the importance of visual information from the obstacles and to separate it from the influx of proprioceptive influx generated during locomotion. Our recordings revealed two groups of parietal cells on the basis of their activity in relation with the step over the obstacle: one population, mostly localized in area 5a, discharged solely as the lead forelimb passed over the obstacle (step-related cells), and another group, mainly found in area 5b, that showed significant activity at least one step cycle before the gait modification (step-advanced cells). Additionally, we observed an increase of cell activity in these groups, but particularly in step-advanced cells, when the speed of the obstacles was dissociated from that of the treadmill, demonstrating the growing importance of visual information as the task’s difficulty is increased. Finally, a great number of step-related cells were found to discharge specifically in correlation with muscle activity in the contralateral forelimb, regardless of whether or not it led over the obstacle (limb-specific cells). Inversely, the majority of step-advanced neurons tended to maintain their discharge in phase with the leading limb during the gait modification, independently of its position in relation with the recording site (limb-independent cells). We suggest that this additional disparity indicates diversified functions in PPC activity. For example, limb-specific cells could be involved in modulating the movement of the contralateral forelimb over the obstacle, regardless of its order of passage, while limb-independent neurons could instead specify the type of voluntary movement required to overcome the obstacle. Together, our observations indicate that the PPC can potentially influence the activity of motor centers through extensive cortical networks, and contributes to different aspects of visually-guided locomotion, such as initiation and modulation of voluntary forelimb movements, as well as the planning of these gait modifications to allow an individual to walk through a complex environment.

S. aureus sécrète de nombreux facteurs de virulence qui lui permettent de lutter efficacement contre le système immunitaire, afin de favoriser la dissémination de la bactérie dans l’organisme hôte. Parmi ces molécules, les leucotoxines ciblent principalement les cellules myéloïdes comme les neutrophiles, les macrophages ou encore les monocytes, et sont formées par deux sous-unités : une de classe S et une de classe F. La Leucodine de Panton et Valentine (LPV) et l’Hémolysine γ HlgC/HlgB sont deux leucotoxines dont le composant de classe S se fixe sur l’un des récepteurs du système du complément, le C5aR. Naturellement activé par l’anaphylatoxine C5a, le C5aR voit son activité modifiée lors d’une interaction avec la LPV ou HlgC/HlgB, tout du moins pour la libération du calcium intracellulaire. Ces deux leucotoxines, à l’instar du C5a, sont internalisées dans le neutrophile humain et utilisent le transport rétrograde pour atteindre l’appareil de Golgi. Elles peuvent rester dans la cellule jusqu’à 3h sans susciter la mort pour le neutrophile. Plus tard, à 6h, seule la LPV induit de l’apoptose et de la NETose. / S. aureus secretes many virulent factors which allow to efficiently fight the immune system, in a way to promote the bacterial spreading inside the host. Among these molecules, the leukotoxins target myeloid cells such as neutrophils, macrophages and monocytes, and are composed of two subunits: one of class S and one of class F. Panton and Valentine Leukocidin (PVL) and γ-Haemolysin HlgC/HlgB are two leukotoxins whose S-component binds to the C5aR, one of the complement system receptors. Naturally activated by the C5a anaphylatoxin, the activity of the C5aR is modified by the PVL and HlgC/HlgB interaction, for the intracellular calcium release. These two leukotoxins, as C5a, are internalised inside the human neutrophils and use the retrograde transport to reach the Golgi apparatus. These can rest inside the cells until 3h without neutrophil dead. Later, at 6h, only PVL induces apoptosis and NETosis.

L’utilisation d’une méthode d’assimilation de données, associée à un modèle de convection anélastique, nous permet la reconstruction des structures physiques d’une partie de la zone convective située en dessous d’une région solaire active. Les résultats obtenus nous informent sur les processus d’émergence des tubes de champ magnétique au travers de la zone convective ainsi que sur les mécanismes de formation des régions actives. Les données solaires utilisées proviennent de l’instrument MDI à bord de l’observatoire spatial SOHO et concernent principalement la région active AR9077 lors de l’ ́évènement du “jour de la Bastille”, le 14 juillet 2000. Cet évènement a conduit à l’avènement d’une éruption solaire, suivie par une importante éjection de masse coronale. Les données assimilées (magnétogrammes, cartes de températures et de vitesses verticales) couvrent une surface de 175 méga-mètres de coté acquises au niveau photosphérique. La méthode d’assimilation de données employée est le “coup de coude direct et rétrograde”, une méthode de relaxation Newtonienne similaire à la méthode “quasi-linéaire inverse 3D”. Elle présente l’originalité de ne pas nécessiter le calcul des équations adjointes au modèle physique. Aussi, la simplicité de la méthode est un avantage numérique conséquent. Notre étude montre au travers d’un test simple l’applicabilité de cette méthode à un modèle de convection utilisé dans le cadre de l’approximation anélastique. Nous montrons ainsi l’efficacité de cette méthode et révélons son potentiel pour l’assimilation de données solaires. Afin d’assurer l’unicité mathématique de la solution obtenue nous imposons une régularisation dans tout le domaine simulé. Nous montrons enfin que l’intérêt de la méthode employée ne se limite pas à la reconstruction des structures convectives, mais qu’elle permet également l’interpolation optimale des magnétogrammes photosphériques, voir même la prédiction de leur évolution temporelle. / We use a data assimilation technique, together with an anelastic convection model, in order to reconstruct the convective patterns below a solar active region. Our results yield information about the magnetic field emergence through the convective zone and the mechanisms of active region formation. The solar data we used are taken from the instrument MDI on board the spatial observatory SOHO on July 2000 the 14th for the event called ”bastille day event”. This specific event leads to a solar flare followed by a coronal mass ejection. Assimilated data (magnetograms, temperature maps and vertical velocity maps) cover an area of 175 Mm × 175 Mm at photospheric level. The data assimilation technique we used, the ”Nudging Back and Forth”, is a Newtonian re- laxation technique similar to the ”quasi linear inverse 3D”. Such a technique does not require computation of the adjoint equations. Thus, simplicity of this method is a numerical advantage. Our study shows with a simple test case the applicability of this method to a convection model treated with the anelastic approximation. We show the efficiency of the NBF technique and we detail its potential for solar data assimi- lation. In addition, to ensure mathematical unicity of the obtained solution, a regularization has been imposed in the whole simulation domain. This is a new approach. Finally, we show that the interest of such a technique is not limited to the reconstruction of convective patterns but that it also allows optimal interpolation of photospheric magnetograms and predictions.

La progression d’un individu au travers d’un environnement diversifié dépend des informations visuelles qui lui permettent d’évaluer la taille, la forme ou même la distance et le temps de contact avec les obstacles dans son chemin. Il peut ainsi planifier en avance les modifications nécessaires de son patron locomoteur afin d’éviter ou enjamber ces entraves. Ce concept est aussi applicable lorsque le sujet doit atteindre une cible, comme un prédateur tentant d’attraper sa proie en pleine course. Les structures neurales impliquées dans la genèse des modifications volontaires de mouvements locomoteurs ont été largement étudiées, mais relativement peu d’information est présentement disponible sur les processus intégrant l’information visuelle afin de planifier ces mouvements. De nombreux travaux chez le primate suggèrent que le cortex pariétal postérieur (CPP) semble jouer un rôle important dans la préparation et l’exécution de mouvements d’atteinte visuellement guidés. Dans cette thèse, nous avons investigué la proposition que le CPP participe similairement dans la planification et le contrôle de la locomotion sous guidage visuel chez le chat. Dans notre première étude, nous avons examiné l’étendue des connexions cortico-corticales entre le CPP et les aires motrices plus frontales, particulièrement le cortex moteur, à l’aide d’injections de traceurs fluorescents rétrogrades. Nous avons cartographié la surface du cortex moteur de chats anesthésiés afin d’identifier les représentations somatotopiques distales et proximales du membre antérieur dans la partie rostrale du cortex moteur, la représentation du membre antérieur située dans la partie caudale de l’aire motrice, et enfin la représentation du membre postérieur. L’injection de différents traceurs rétrogrades dans deux régions motrices sélectionnées par chat nous a permis de visualiser la densité des projections divergentes et convergentes pariétales, dirigées vers ces sites moteurs. Notre analyse a révélé une organisation topographique distincte de connexions du CPP avec toutes les régions motrices identifiées. En particulier, nous avons noté que la représentation caudale du membre antérieur reçoit majoritairement des projections du côté rostral du sillon pariétal, tandis que la partie caudale du CPP projette fortement vers la représentation rostrale du membre antérieur. Cette dernière observation est particulièrement intéressante, parce que le côté caudal du sillon pariétal reçoit de nombreux inputs visuels et sa cible principale, la région motrice rostrale, est bien connue pour être impliquée dans les fonctions motrices volontaires. Ainsi, cette étude anatomique suggère que le CPP, au travers de connexions étendues avec les différentes régions somatotopiques du cortex moteur, pourrait participer à l’élaboration d’un substrat neural idéal pour des processus tels que la coordination inter-membre, intra-membre et aussi la modulation de mouvements volontaires sous guidage visuel. Notre deuxième étude a testé l’hypothèse que le CPP participe dans la modulation et la planification de la locomotion visuellement guidée chez le chat. En nous référant à la cartographie corticale obtenue dans nos travaux anatomiques, nous avons enregistré l’activité de neurones pariétaux, situés dans les portions des aires 5a et 5b qui ont de fortes connexions avec les régions motrices impliquées dans les mouvements de la patte antérieure. Ces enregistrements ont été effectués pendant une tâche de locomotion qui requiert l’enjambement d’obstacles de différentes tailles. En dissociant la vitesse des obstacles de celle du tapis sur lequel le chat marche, notre protocole expérimental nous a aussi permit de mettre plus d’emphase sur l’importance de l’information visuelle et de la séparer de l’influx proprioceptif généré pendant la locomotion. Nos enregistrements ont révélé deux groupes de cellules pariétales activées en relation avec l’enjambement de l’obstacle: une population, principalement située dans l’aire 5a, qui décharge seulement pendant le passage du membre au dessus del’entrave (cellules spécifiques au mouvement) et une autre, surtout localisée dans l’aire 5b, qui est activée au moins un cycle de marche avant l’enjambement (cellules anticipatrices). De plus, nous avons observé que l’activité de ces groupes neuronaux, particulièrement les cellules anticipatrices, était amplifiée lorsque la vitesse des obstacles était dissociée de celle du tapis roulant, démontrant l’importance grandissante de la vision lorsque la tâche devient plus difficile. Enfin, un grand nombre des cellules activées spécifiquement pendant l’enjambement démontraient une corrélation soutenue de leur activité avec le membre controlatéral, même s’il ne menait pas dans le mouvement (cellules unilatérales). Inversement, nous avons noté que la majorité des cellules anticipatrices avaient plutôt tendance à maintenir leur décharge en phase avec l’activité musculaire du premier membre à enjamber l’obstacle, indépendamment de sa position par rapport au site d’enregistrement (cellules bilatérales). Nous suggérons que cette disparité additionnelle démontre une fonction diversifiée de l’activité du CPP. Par exemple, les cellules unilatérales pourraient moduler le mouvement du membre controlatéral au-dessus de l’obstacle, qu’il mène ou suive dans l’ordre d’enjambement, tandis que les neurones bilatéraux sembleraient plutôt spécifier le type de mouvement volontaire requis pour éviter l’entrave. Ensembles, nos observations indiquent que le CPP a le potentiel de moduler l’activité des centres moteurs au travers de réseaux corticaux étendus et contribue à différents aspects de la locomotion sous guidage visuel, notamment l’initiation et l’ajustement de mouvements volontaires des membres antérieurs, mais aussi la planification de ces actions afin d’adapter la progression de l’individu au travers d’un environnement complexe. / When progressing through a varied environment, an individual will depend on visual information to evaluate the size, shape or the distance and time to contact of objects in his path. This will allow him to plan in advance the gait requirements necessary to avoid or step over these obstacles. This concept is also applicable in situations where the subject must reach a target, as with a predator chasing down its prey. The neural structures involved in generating voluntary gait modifications during locomotion have been extensively studied, but relatively little information is available on the processes that integrate visual information to plan these movements. Numerous studies in the primate suggest that the posterior parietal cortex (PPC) plays an important role in the preparation and execution of visually-guided reaching movements. In this thesis, we investigated the proposition that the PPC is similarly involved in the planning and control of visually-guided locomotion in the cat. Our first study examined the extent of cortico-cortical connections between the PPC and the more frontal motor areas, particularly the motor cortex, using injections of fluorescent retrograde tracers. We mapped the cortical surface of anaesthetized cats to identify the somatotopical representations of the distal and proximal forelimb in the rostral portion of the motor cortex, the forelimb representation in the caudal motor area, and also the hindlimb representation. The injection of different tracers in two selected regions, for every cat, allowed us to visualize the density of divergent and convergent parietal projections to these motor sites. Our analysis revealed a distinct topographical organization of parietal connections with all of the identified motor regions. In particular, the caudal motor representation of the forelimb primarily received projections from the rostral bank of the parietal cortex, while the caudal portion of the PPC strongly projected to the rostral forelimb representation. The latter observation is particularly interesting, since the caudal bank of the PPC receives numerous visual inputs and its target, the rostral motor region, is well-known for its involvement in voluntary motor functions. Therefore, this study suggests that the PPC, through extensive connections with the different somatotopic representations of the motor cortex, could constitute an ideal neural substrate for processes such as inter- and intra-limb coordination, as well as the modulation of visually-guided voluntary movements. Our second study tested the hypothesis that the PPC participates in the modulation and planning of voluntary gait modifications during locomotion in the cat. Using the cortical mapping established in our anatomical study, we recorded the activity of parietal neurons, localized in parts of areas 5a and 5b which are known to project strongly towards motor regions involved in forelimb movements. These recordings were obtained during a locomotion task requiring the cat to step over several obstacles of different sizes. By dissociating the speed of the obstacles from that of the treadmill onto which the cat is walking, our experimental protocol also allows us to increase the importance of visual information from the obstacles and to separate it from the influx of proprioceptive influx generated during locomotion. Our recordings revealed two groups of parietal cells on the basis of their activity in relation with the step over the obstacle: one population, mostly localized in area 5a, discharged solely as the lead forelimb passed over the obstacle (step-related cells), and another group, mainly found in area 5b, that showed significant activity at least one step cycle before the gait modification (step-advanced cells). Additionally, we observed an increase of cell activity in these groups, but particularly in step-advanced cells, when the speed of the obstacles was dissociated from that of the treadmill, demonstrating the growing importance of visual information as the task’s difficulty is increased. Finally, a great number of step-related cells were found to discharge specifically in correlation with muscle activity in the contralateral forelimb, regardless of whether or not it led over the obstacle (limb-specific cells). Inversely, the majority of step-advanced neurons tended to maintain their discharge in phase with the leading limb during the gait modification, independently of its position in relation with the recording site (limb-independent cells). We suggest that this additional disparity indicates diversified functions in PPC activity. For example, limb-specific cells could be involved in modulating the movement of the contralateral forelimb over the obstacle, regardless of its order of passage, while limb-independent neurons could instead specify the type of voluntary movement required to overcome the obstacle. Together, our observations indicate that the PPC can potentially influence the activity of motor centers through extensive cortical networks, and contributes to different aspects of visually-guided locomotion, such as initiation and modulation of voluntary forelimb movements, as well as the planning of these gait modifications to allow an individual to walk through a complex environment.