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Cette thèse porte sur certains aspects symboliques-numériques du problème des paires invariantes pour les polynômes de matrices. Les paires invariantes généralisent la définition de valeur propre / vecteur propre et correspondent à la notion de sous-espaces invariants pour le cas nonlinéaire. Elles trouvent leurs applications dans le calcul numérique de plusieurs valeurs propres d’un polynôme de matrices; elles présentent aussi un intérêt dans le contexte des systèmes différentiels. En utilisant une approche basée sur les intégrales de contour, nous déterminons des expressions du nombre de conditionnement et de l’erreur rétrograde pour le problème du calcul des paires invariantes. Ensuite, nous adaptons la méthode des moments de Sakurai-Sugiura au calcul des paires invariantes et nous étudions le comportement de la version scalaire et par blocs de la méthode en présence de valeurs propres multiples. Le résultats obtenus à l’aide des approches directes peuvent éventuellement être améliorés numériquement grâce à une méthode itérative: nous proposons ici une comparaison de deux variantes de la méthode de Newton appliquée aux paires invariantes. Le problème des solvants de matrices est très proche de celui des paires invariants. Le résultats présentés ci-dessus sont donc appliqués au cas des solvants pour obtenir des expressions du nombre de conditionnement et de l’erreur, et un algorithme de calcul basé sur la méthode des moments. De plus, nous étudions le lien entre le problème des solvants et la transformation des polynômes de matrices en forme triangulaire. / In this thesis, we study some symbolic-numeric aspects of the invariant pair problem for matrix polynomials. Invariant pairs extend the notion of eigenvalue-eigenvector pairs, providing a counterpart of invariant subspaces for the nonlinear case. They have applications in the numeric computation of several eigenvalues of a matrix polynomial; they also present an interest in the context of differential systems. Here, a contour integral formulation is applied to compute condition numbers and backward errors for invariant pairs. We then adapt the Sakurai-Sugiura moment method to the computation of invariant pairs, including some classes of problems that have multiple eigenvalues, and we analyze the behavior of the scalar and block versions of the method in presence of different multiplicity patterns. Results obtained via direct approaches may need to be refined numerically using an iterative method: here we study and compare two variants of Newton’s method applied to the invariant pair problem. The matrix solvent problem is closely related to invariant pairs. Therefore, we specialize our results on invariant pairs to the case of matrix solvents, thus obtaining formulations for the condition number and backward errors, and a moment-based computational approach. Furthermore, we investigate the relation between the matrix solvent problem and the triangularization of matrix polynomials.

L'intérêt du suivi du métabolisme énergétique cérébral dans la prise en charge des patients victimes d'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale (aSAH) grave reste actuellement controversé en raison de l'absence de valeurs seuils décisionnelles applicables en pratique. Ce travail avait pour objectif de réévaluer l'intérêt des paramètres biochimiques de trois techniques, la microdialyse intracérébrale (cMD), la mesure de la pression tissulaire cérébrale en oxygène (PbtO2) et le cathéter rétrograde jugulaire, pour prédire l’issue fonctionnelle de ces patients et diagnostiquer la survenue d'un infarctus. Il parait évident que ce suivi peut permettre de prédire à l'échelon individuel l'issue fonctionnelle à long terme. Le metabolic ratio (MR) ou l'association de ce MR avec des paramètres des deux autres techniques (ratio Lactate/Pyruvate >40, lactates hypoxiques) représentent des potentiels biomarqueurs pronostiques. Il est en revanche difficile de conclure sur l'intérêt de ce suivi pour diagnostiquer les complications ischémiques secondaires. Bien qu'il ait été montré que le MR peut être considéré comme un biomarqueur, il n'est pas possible de conclure actuellement sur les deux approches locales (cMD et PbtO2). Des règles d'implantation ont tout de même pu être identifiées et validées permettant leur application rapide en pratique courante. Au final, le suivi du métabolisme énergétique cérébral doit être envisagé dans la prise en charge des patients aSAH graves notamment pour prédire l'issue fonctionnelle à long terme car des valeurs seuils décisionnelles ont été identifiées et faciliteront ainsi l'utilisation de ce type de monitoring / The interest of cerebral energy metabolism monitoring in the care of patients suffering from aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH) currently remains controversial because of the absence of decision making thresholds applicable in practice. This work aimed to reassess the value of biochemical parameters from three techniques, intracerebral microdialysis (cMD), the measurement of brain tissue oxygen pressure (PbtO2), the retrograde jugular catheter to predict the functional outcome and diagnose the occurrence of secondary ischemia.It seems obvious that this monitoring can predict at the individual level the functional long-term outcome. The metabolic ratio (MR) or association of MR with the parameters of the two other techniques (lactate/pyruvate >40, hypoxic lactate) represent potential prognostic biomarkers.It is however difficult to conclude on the interest of such monitoring to diagnose secondary ischemic complications. Although it has been shown that the MR can be considered as a biomarker, it is currently not possible to conclude on the two local approaches (cMD and PbtO2). Nevertheless, implantation rules have been identified and validated for their rapid application in clinical practice.Finally, the monitoring of brain energy metabolism remains a reference technique in the care of serious aSAH patients, especially to predict functional long-term outcome because decision thresholds have been identified and thus will facilitate the use of this kind of monitoring

Le ratio métabolique (MR) est un marqueur du métabolisme cérébral. Dans notre travail, nous avons démontré sa valeur pronostique chez 68 patients victimes d’une hémorragie sous-arachnoïdienne anévrysmale grave. En effet, une diminution du MR sous le seuil de 3,35 traduit un phénomène d’hyperglycolyse relative, dont le nombre d’événement est prédictive d’un pronostic défavorable avec une excellente sensibilité et spécificité. L’obtention de ces résultats est rendue possible, notamment après une phase de validation dans un modèle animal de procédures permettant de limiter les effets de facteurs pré-analytiques critiques. Ces résultats permettent d’envisager une étude pour savoir si l’intégration de ce marqueur dans la stratégie de prise en charge du patient, permet de modifier son devenir fonctionnel. Après avoir validé analytiquement les mesures de pyruvate, glucose et lactate impliquant la technique de microdialyse, nous avons étudié sur une cohorte de patients graves aSAH, modeste (n=18 patients) s’il existait des phénomènes d’hyperglycolyse et leur corrélation avec le pronostic. Dans notre série, à la différence de l’approche globale (cathétérisme de la veine jugulaire), un phénomène d’hyperglycolyse conduirait vers un bon pronostic. En fait, l’approche par microdialyse donne une information sur le métabolisme énergétique localisé à l’implantation de la sonde, alors que le MR donne une information globale, ce qui est probablement le facteur le plus important expliquant la différence d’interprétation entre les 2 approches. En l’absence d’outils de traitement de données et d’algorithmes de décision clinique validés, la microdialyse ne donne pas à l’heure actuelle, une valeur individuelle diagnostique ou pronostique. Un des résultats très prometteurs de ce travail, est la mise en évidence d’un phénomène d’hyperglycolyse relative globale lors du vasospasme, rapidement réversible chez les patients ayant bien évolué, alors qu’il perdure de nombreuses heures après le vasospasme chez les patients ayant évolué de manière péjorative. Ces résultats nécessitent d’être reproduits sur un nombre plus significatifs de patients, ce qui permettrait une confirmation radiologique du vasospasme de manière plus précoce afin de confirmer son importance, sa localisation et l’éventualité de le traiter rapidement / The metabolic ratio (MR) is an index of the brain energetic metabolism. In our study, we have demonstrated its prognostic value for 68 poor grade patients aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH): a MR below the threshold value of 3.35 reflects a phenomenon of global cerebral hyperglycolysis which, if repeated, is predictive of a bad outcome. These results were made possible after validation step in an animal mode which allowed to control the critical pre-analytical factors. Our results pave the way for a clinical study aiming to determine if taking into account the MR will help to improve the functional outcome of the aSAH patients. In another approach, based on the use of cerebral microdialysis, we have studied, in an 18 patients cohort, and after an analytical validation of a new biochemical analysis, if such cerebral hyperglycolysis phenomenon was a encountered in this cohort, if these was a correlation with the patients’ outcome. In contrast with the previous 68 aSAH patients, this hyperglycolysis phenomenon appears linked to a good outcome. This apparent discrepancy may be due the difference in the anatomical giving a more localized information on the brain metabolism than the jugular approach used for the MR determination. The most interesting of our results is the correlation found between hyperglycolysis and cerebral vasospasm. If conformed with a larger cohort of aSAH patients, the use of MR could allow an earlier detection and treatment of cerebral vasospasm

Ce travail présente quelques résultats concernant le comportement en temps fini et en temps long de méthodes numériques pour des équations stochastiques. On s'intéresse d'abord aux équations différentielles stochastiques de Langevin et de Langevin amorti. On montre un résultat concernant l'analyse d'erreur faible rétrograde de ses équations par des schémas numériques implicites. En particulier, on montre que l'erreur entre le générateur associé au schéma numérique et la solution d'une équation de Kolmogorov modifiée est d'ordre élevé par rapport au pas de discrétisation. On montre aussi que la dynamique associée au schéma numérique est exponentiellement mélangeante. Dans un deuxième temps, on étudie le comportement en temps long d'une discrétisation en temps et en espace d'une EDPS semi-linéaire avec un bruit blanc additif, qui possède une unique mesure invariante . On considère une discrétisation en temps par un schéma d'Euler et en espace par une méthode des éléments finis. On montre que la moyenne, par rapport aux lois invariantes (qui n'est pas forcément unique) associées à l'approximation, par des fonctions tests suffisamment régulières est proche de la quantité correspondante pour . Plus précisément, on étudie la vitesse de convergence par rapport aux différents paramètres de discrétisation. Enfin, on s'intéresse à une EDPS semi-linéaire avec un bruit blanc additif dont le terme non-linéaire est un polynôme. On étudie la convergence au sens faible d'une approximation en temps par un schéma de splitting implicite.

La Polarité Cellulaire Planaire (PCP) est une voie de signalisation originellement identifiée chez les invertébrés pour son rôle dans l’établissement d’une asymétrie cellulaire perpendiculaire à l’axe apico‐basal. Elle définit une polarité dans le plan d’un épithélium et coordonne cette polarité dans tout l'épithélium. L'activation de la voie PCP conduit à une réorganisation ducyto squelette en passant par une modulation des zones d'adhésion, régulant ainsi la forme et les mouvements des cellules. La voie de signalisation de la PCP est conservée tout au long de l'évolution jusqu'au mammifères, et contrôle la morphogénèse de divers tissus dont les tissus épithéliaux et mésenchymateux, ainsi que pour les tissues cardiaques, osseux, pulmonaire ou encore rénaux, mais aussi le système nerveux pour n'en citer que quelques‐uns.Afin d'identifier le rôle de vangl2, un des gènes centraux de la PCP, dans la mise en place de la circuiterie hippocampale, nous avons créé un modèle murin où vangl2 est supprimé de façon conditionnelle (cKO) dans le télencéphale à des stades précoces de l’embryogénèse. J’ai d'abord montré que Vangl2 est enrichi dans les neurones immatures de la zone sous granulaire du DG, ainsi que dans l’arborisation des neurites (axones et dendrites) des cellules granulaires (CG) du gyrus denté (DG) de l’hippocampe. Ainsi, Vangl2 est enrichi dans le stratum lucidum (sl), une région dense en contacts synaptiques entre le DG et le CA3. Dans cette région a lieu une synapse très particulière entre l'axone des CG, la fibre moussue (Mf) qui forme des boutons géants (MfB) et les excroissances épineuse (TE) issues de la partie proximale des dendrites apicaux. L'analyse structurale et ultra structurale de ces épines démontre que l'élargissement et la complexification de la synapse MfB/TE est bloquée dans nos mutants, alors que les zones actives (PSD) des épines sont présentes, mais réorganisées. De façon intéressante,dans une zone plus distale des dendrites des neurones du CA3 (sl), les épines sont, elles, plus grosses, suggérant un remodelage complexe du réseau en l'absence de vangl2. Enfin, j’ai pu montrer que ces défauts morphologiques étaient corrélés à des problèmes de mémoire complexe (mémoire déclarative) qui dépendent de l’hippocampe mais aussi du cortex. Cette étude montre pour la première fois l’importance du signal PCP dans maturation in vivo d’un circuit hippocampique spécifique ainsi que ces conséquences cognitives. D'autres résultats in vitro montrent que la suppression de vangl2 augmente la vitesse de déplacement des cônes de croissance sur des substrats de N‐cadhérine. J’ai utilisé la microscopie en super résolution spt‐PALM‐TIRF pour montrer que cette augmentation de croissance est inversement proportionnelle à la vitesse du flux rétrograde d’actine. Des expériences de FRAP permettent de suggérer que les molécules de N‐cadhérine engagées dans des interactions hémophiliques (adhésion) est plus importante dans les mutants vangl2 Je propose que Vangl2 contrôle le recyclage et la stabilité des protéines N‐cadhérine dans les sites d’adhésion afin de réguler localement les dynamiques d’actine et par conséquent la croissance neuronale. / Planar Cell Polarity (PCP) is a signaling pathway originally known for its role in the establishment of cellular asymmetry perpendicular to the apico‐basal axis, in the plane of an epithelium. PCPsignaling has been shown to be crucial for many tissue patterning, including epithelial and mesenchymal tissue, but also cardiac, lung, bone, or kidney tissues, to cite a few. PCP signaling controls the regulation of cellular movement via the control of adhesion turnover and cytoskeleton reorganization. Vangl2 is one of the most upstream core PCP proteins that has been implicated in the recent years in various neuronal mechanisms, such as axonal guidance, dendrite morphogenesis or synaptogenesis. However, most of these studies rely on acute downregulation of the gene in vitro or in the use of a mouse presenting a spontaneous mutation of this gene, called Loop‐tail (Vangl2Lp) which causes the death of the embryo at birth. Moreover, the Vangl2Lp form of this protein has been described has a dominant‐negative form, making it difficult to untangle the molecular mechanism leading to the many phenotypes (included neuronal ones) reported inhomozygotes Looptail mice. To bypass this problem we created a conditional knockout (cKO) mouse in which vangl2 is deleted in the telencephalon during early embryogenesis. First, I analyzed the profile of expression of the protein during the first 3 weeks after birth, and I show that Vangl2 is specifically targeted to the arborization of granular cells (GC) of the dentate gyrus (DG) of the hippocampus, and excluded from cell bodies. Also, the protein was highly enriched in immature neurons of the subgranular zone of the DG, and in the stratum lucidum, a region of high‐density contacts between the GC and the CA3. In this region, a special type of synapse is formed: the Mossy Fiber Bouton (MfB) / Thorny Excrescence (TE) synapse. These synapses are bigger and more complex than conventional synapses. I then performed a structural and ultrastructural analysis of the DG/CA3 circuit in the Vangl2 cKO mice in order to understand the role of Vangl2 in the hippocampus maturation. For this, I used stereotaxic mice infection viruses, and Serial block face scanning electron microscopy (SBFsEM) with 3D reconstruction. Results show that in cKO mice, Mfs fasciculation is mildly impacted, and that the enlargement and complexification of the MfB/TE synapse is arrested, with TEs almost absent. I was able to link these morphological abnormalities to deficits in complex hippocampal‐dependent learning tasks. This work demonstrates for the first time the importance of PCP signaling for the in vivo maturation of a specific hippocampal circuit and its specific cognitive consequences. Next, I attempted to identify the functional consequences of vangl2 deletion on young hippocampal neuron maturation. My results confirm that Vangl2 is expressed in young hippocampal neurons and that the deletion of the gene affected neurite outgrowth on Ncadherin substrate. I used spt‐PALM‐TIRF super‐resolution microscopy to show that this increased neurite outgrowth was inversely proportional to a decrease in actin retrograde flowand to a decrease in the number of directed actin trajectories. These results strongly suggest that N‐cadherin adhesions are affected by Vangl2 deletion. FRAP experiments demonstratedthat in Vangl2 cKO neurons the recovery of N‐cadherin molecules engaged in homophilicbindings (adhesion) was decreased, suggesting that the turnover of N‐cadherin involved inadhesion is reduced. Altogether, I propose that Vangl2 controls the turnover/stability of Ncadherin proteins at adhesion sites to regulate local actin dynamics and consequently neuronal outgrowth

Cette thèse porte sur le comportement en temps long de solutions d’équations de type Vlasov, principalement le modèle Vlasov-HMF. On s’intéresse en particulier au phénomène d’amortissement Landau, prouvé mathématiquement dans divers cadres, pour plusieurs équations de type Vlasov, comme l’équation de Vlasov-Poisson ou le modèle Vlasov-HMF, et présentant certaines analogies avec le phénomène d’amortissement non visqueux pour l’équation d’Euler 2D. Les résultats qui y sont décrits sont les suivants. Le premier est un théorème d’amortissement Landau pour des solutions numériques du modèle Vlasov-HMF, obtenues par discrétisation en temps de ce dernier via des méthodes de splitting. Nous prouvons en outre la convergence des schémas numériques. Le second est un théorème d’amortissment Landau pour des solutions du modéle Vlasov-HMF linéarisé autour d’états stationnaires inhomogènes. Ce théorème est accompagné de nombreuses simulations numériques destinées à étudier numériquement le cas non-linéaire, et semblant mettre en lumière de nouveaux phénomènes. Enfin, le dernier résultat porte sur la discrétisation en temps de l’équation d’Euler 2D par un intégrateur de Crouch-Grossman symplectique. Nous prouvons la convergence du schéma. / This thesis concerns the long time behavior of certain Vlasov equations, mainly the Vlasov- HMF model. We are in particular interested in the celebrated phenomenon of Landau damp- ing, proved mathematically in various frameworks, foar several Vlasov equations, such as the Vlasov-Poisson equation or the Vlasov-HMF model, and exhibiting certain analogies with the inviscid damping phenomenon for the 2D Euler equation. The results described in the document are the following.The first one is a Landau damping theorem for numerical solutions of the Vlasov-HMF model, constructed by means of time-discretizations by splitting methods. We prove more- over the convergence of the schemes. The second result is a Landau damping theorem for solutions of the Vlasov-HMF model linearized around inhomogeneous stationary states. We provide moreover a quite large amount of numerical simulations, which are designed to study numerically the nonlinear case, and which seem to show new phenomenons. The last result is the convergence of a scheme that discretizes in time the 2D Euler equation by means of a symplectic Crouch-Grossmann integrator.

Dans l'introduction, diverses voies de trafic intracellulaire et endocytose seront discutées. Je familiarise le lecteur avec des protéines inactivant les ribosomes, en mettant l'accent sur la structure, l'endocytose, et le trafic intracellulaire de la toxine bactérienne Shiga toxin (STX). STx et la ricine suivent la voie rétrograde pour exercer leur effet toxique sur les cellules. Ils sont respectivement, une menace maladie infectieuse pour la santé humaine et des outils potentiels pour le bioterrorisme pour lequel aucun antidote n’existe actuellement. D'un criblage à haut débit, Retro-1 et Retro-2 avaient déjà été identifiés comme de puissants inhibiteurs de la voie rétrograde à l'interface des endosomes précoces-TGN, et Retro-2 a été démontré pour protéger les souris contre la ricine. Parmi les facteurs de trafic analysés, seule la protéine SNARE syntaxine-5 a été ré- localisée dans les cellules traitées avec Rétro - 2. / In the introduction, various endocytic and intracellular trafficking pathways will be discussed. I acquaint the reader with ribosome-inactivating proteins, with emphasis on the structure, endocytosis, and intracellular trafficking of the bacterial toxin Shiga toxin (STx). STx and ricin follow the retrograde route to exert their toxic effect on cells. They are respectively, an infectious disease threat to human health and potential tools for bioterrorism for which no antidote currently exists. From a high throughput screening, Retro-1 and Retro-2 had previously been identified as potent inhibitors of the retrograde route at the early endosomes-TGN interface, and Retro-2 was demonstrated to protect mice against ricin. Of the trafficking factors analyzed, only the SNARE protein syntaxin-5 was re-localized in Retro-2 treated cells. Yet, whether syntaxin-5 is the direct target of Retro-2 and whether its re-localization was directly responsible for retrograde transport inhibition remained to be established.

Dans cette thèse, tout d’abord, nous faisons l’Analyse Mathématique du modèle exact du chauffage radiatif d’un corps semi-transparent $\Omega$ par une source radiative noire qui l’entoure. Il s’agit donc d’étudier le couplage d’un système d’Equations de Transfert Radiatif avec condition au bord de réflectivité indépendantes avec une équation de conduction de la chaleur non linéaire avec condition limite non linéaire de type Robin. Nous prouvons l’existence et l’unicité de la solution et nous démontrons des bornes uniformes sur la solution et les intensités radiatives dans chaque bande de longueurs d’ondes pour laquelle le corps est semi-transparent, en fonction de bornes sur les données, Deuxièmement, nous considérons le problème du contrôle optimal de la température absolue à l’intérieur du corps semi-transparent $\Omega$ en agissant sur la température absolue de la source radiative noire qui l’entoure. À cet égard, nous introduisons la fonctionnelle coût appropriée et l’ensemble des contrôles admissibles $T_{S}$, pour lesquels nous prouvons l’existence de contrôles optimaux. En introduisant l’espace des états et l’équation d’état, une condition nécessaire de premier ordre pour qu’un contrôle $T_{S}$ : t ! $T_{S}$ (t) soit optimal, est alors dérivée sous la forme d’une inéquation variationnelle en utilisant le théorème des fonctions implicites et le problème adjoint. Ensuite, nous considérons le problème de l’existence et de l’unicité d’une solution faible des équations de la thermoviscoélasticité dans une formulation mixte de type Hellinger- Reissner, la nouveauté par rapport au travail de M.E. Rognes et R. Winther (M3AS, 2010) étant ici l’apparition de la viscosité dans certains coefficients de l’équation constitutive, viscosité qui dépend dans ce contexte de la température absolue T(x, t) et donc en particulier du temps t. Enfin, nous considérons dans ce cadre le problème du contrôle optimal de la déformation du corps semi-transparent $\Omega$, en agissant sur la température absolue de la source radiative noire qui l’entoure. Nous prouvons l’existence d’un contrôle optimal et nous calculons la dérivée Fréchet de la fonctionnelle coût réduite. / This thesis begins with a rigorous mathematical analysis of the radiative heating of a semi-transparent body made of glass, by a black radiative source surrounding it. This requires the study of the coupling between quasi-steady radiative transfer boundary value problems with nonhomogeneous reflectivity boundary conditions (one for each wavelength band in the semi-transparent electromagnetic spectrum of the glass) and a nonlinear heat conduction evolution equation with a nonlinear Robin boundary condition which takes into account those wavelengths for which the glass behaves like an opaque body. We prove existence and uniqueness of the solution, and give also uniform bounds on the solution i.e. on the absolute temperature distribution inside the body and on the radiative intensities. Now, we consider the temperature $T_{S}$ of the black radiative source S surrounding the semi-transparent body $\Omega$ as the control variable. We adjust the absolute temperature distribution (x, t) 7! T(x, t) inside the semi-transparent body near a desired temperature distribution Td(·, ·) during the time interval of radiative heating ]0, tf [ by acting on $T_{S}$. In this respect, we introduce the appropriate cost functional and the set of admissible controls $T_{S}$, for which we prove the existence of optimal controls. Introducing the State Space and the State Equation, a first order necessary condition for a control $T_{S}$ : t 7! $T_{S}$ (t) to be optimal is then derived in the form of a Variational Inequality by using the Implicit Function Theorem and the adjoint problem. We come now to the goal problem which is the deformation of the semi-transparent body $\Omega$ by heating it with a black radiative source surrounding it. We introduce a weak mixed formulation of this thermoviscoelasticity problem and study the existence and uniqueness of its solution, the novelty here with respect to the work of M.E. Rognes et R. Winther (M3AS, 2010) being the apparition of the viscosity in some of the coefficients of the constitutive equation, viscosity which depends on the absolute temperature T(x, t) and thus in particular on the time t. Finally, we state in this setting the related optimal control problem of the deformation of the semi-transparent body $\Omega$, by acting on the absolute temperature of the black radiative source surrounding it. We prove the existence of an optimal control and we compute the Fréchet derivative of the associated reduced cost functional.