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Für die Therapie maligner intranasaler Neoplasien beim Hund existieren nur mäßig be-friedigende Behandlungsstrategien. Als Therapiemodalität der Wahl wird die Radiothe-rapie angesehen, die gegenwärtig v.a. in Form einer perkutanen Bestrahlung (Telethe-rapie) mit aufwendigen, bis zu 20 Fraktionen umfassenden Protokollen kurativer Intenti-on angewendet wird. Die erreichbaren Überlebenszeiten sind meist limitiert durch das Auftreten eines Rezidivs des Nasentumors innerhalb des Bestrahlungsfeldes, sodass eine Erhöhung der applizierten Gesamtdosis nötig erscheint. Dies ist jedoch im Rahmen einer Teletherapie aufgrund nicht vertretbarer akuter Nebenwirkungen nicht möglich. Alternativ steht die Brachytherapie zur Verfügung, die aufgrund ihrer physikalischen Charakteristika zur besseren Schonung des umliegenden Normalgewebes beiträgt. Ge-genwärtig existieren keine anderen Untersuchungen zur Anwendung der fraktionierten High-Dose-Rate-Brachytherapie bei Nasentumoren des Hundes. Ziel dieser Studie war es daher, die Durchführbarkeit dieser Therapiemodalität beim Hund erstmals zu unter-suchen und die akuten und chronischen Nebenwirkungen sowie die erzielbare progres-sionsfreie Zeit und die Überlebenszeit zu dokumentieren. Im Zeitraum von 2001 bis 2007 gingen 18 Hunde in die Studie ein. Das diagnostische Vorgehen beinhaltete neben einer klinischen Untersuchung und der Röntgenuntersu-chung von Nase und Thorax auch die kernspintomographische Beurteilung der Nasen-höhlen und eine nachfolgende Rhinoskopie inklusive Biopsie. Die Therapie bestand aus zwei wöchentlichen Fraktionen, bei denen in Vollnarkose über einen in der Nasenhöhle applizierten Katheter mithilfe des Radioisotops 192Iridium jeweils 5 Gy appliziert wurden. Die damit über vier Wochen erreichte Gesamtdosis lag bei 40 Gy, und entsprach damit der biologischen Effizienz einer perkutan applizierten konventionell fraktionierten Ge-samtdosis von circa 60 Gy. Im Anschluss an die Therapie wurden die Hunde monatlich klinisch untersucht und die auftretenden Nebenwirkungen anhand des Radiation Morbi-dity Scores der VRTOG beschrieben. Es wurden außerdem weiterführende Untersu-chungen in Form von MRT, Rhinoskopie und Biopsie durchgeführt. Die aufgetretenen Nebenwirkungen waren mit denen in der Literatur nach Teletherapie beschriebenen vergleichbar, beziehungsweise fielen im Bereich von Augen und Maulschleimhaut ge-ringer aus. Nebenwirkungen im Bereich der Haut traten in Form von Alopezie, Hyper-pigmentation oder Leukotrichie auf. Im Bereich der Nasenschleimhaut zeigten fast alle Hunde eine leichte chronische Rhinitis. Als problematische Nebenwirkungen traten bei drei Patienten Osteoradionekrosen auf, die einer aufwendigeren chirurgischen Versor-gung bedurften. Die mediane progressionsfreie Zeit lag bei 13 Monaten, die mediane Überlebenszeit bei 17 Monaten. Die Adenokarzinome wiesen die längste Überlebens-zeit auf, dies war jedoch aufgrund der insgesamt kleinen Patientenzahl nicht signifikant. Ein Zusammenhang zwischen dem Tumorstadium und der progessionsfreien Zeit oder Überlebenszeit bestand nicht. Bei dem beschriebenen Protokoll handelt es sich um eine unter klinischen Bedingungen praktikable Therapieform, die mit ihren insgesamt acht Fraktionen für Besitzer und Tier wesentlich weniger belastend ist als teletherapeutische kurative Protokolle mit 12-20 Fraktionen. Gleichzeitig gelingt es, eine Gesamtdosis von verhältnismäßig hoher biolo-gischer Effizienz zu applizieren, ohne jedoch stärkere Nebenwirkungen in Kauf nehmen zu müssen. Im Bereich von Auge und Maulschleimhaut sind die Nebenwirkungen sogar geringer. Bei einem kleinen Teil der Patienten treten jedoch auch hier, ebenso wie nach teletherapeutischen Protokollen, problematische chronische Nebenwirkungen auf, die die Lebensqualität der betroffenen Tiere beeinträchtigen und die einer aufwendigeren Therapie zwingend bedürfen. Die mit diesem Protokoll erreichten Remissions- und Ü-berlebenszeiten sind mit denen aus der Literatur vergleichbar bis tendenziell besser. Aufgrund der oben genannten Vorteile erscheint die vorgestellte Therapie daher als Al-ternative zu Teletherapie bei der Behandlung kaniner Nasentumoren durchaus geeig-net. Weitere Studien mit größeren Patientenzahlen unter Einbeziehung einer anders therapierten Kontrollgruppe sind jedoch notwendig

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<p>Prostate cancer is the second leading cause of cancer-related death among American men. Prostate tumor cells exhibit significant tropism for the bone and once metastasis occurs, survival rates fall significantly. Current treatment options are not curative and focus on symptom management. Immunotherapies are rapidly emerging as a possible therapeutic option for a variety of cancers including prostate cancer, however, variable patient response remains a concern. Chemotherapies, like cabozantinib, can have immune-priming effects which sensitize tumors to immunotherapies. Additionally, lower doses of chemotherapy can be used in this context which can reduce patient side effects. It was hypothesized that a combination of chemotherapy (cabozantinib) and immunotherapy (Interleukin-27 (IL-27)) could treat bone-metastatic prostate cancer and also exert pro-osteogenic effects. IL-27 is a multi-functional cytokine, which promotes immune cell recruitment to tumors, while also promoting bone repair. To test this hypothesis, <i>in vivo</i> experiments were performed where syngeneic C57BL/6J mice were implanted intratibially with TRAMP-C2ras-Luc cells able to form tumors in bone. Immunotherapy was administered in the form of intramuscular gene therapy, delivering plasmid DNA encoding a reporter gene (Lucia), or a therapeutic gene (IL-27). Ultrasound was used to aid gene delivery. Various gene delivery methods were tested and optimized through <i>in vivo</i> studies, with microbubbles in combination with ultrasound (sonoporation) emerging as the best method. Following immunotherapy, the animals received either cabozantinib or a vehicle control by oral gavage. Bioluminescence imaging was used to monitor tumor size over time. Combinatorial therapy inhibited tumor growth and improved survival. Further, RNA sequencing and cytokine arrays were used to investigate the mechanisms involved. Microcomputed tomography and differentiation assays indicated that the combination therapy improved bone health by improving osteoblast differentiation and inhibiting osteoclast differentiation. Our conclusion is that a chemo-immunotherapy approach such as the one examined in this work has potential to emerge as a novel therapeutic strategy for treating bone-metastatic prostate cancer. This approach should enable a significant reduction in chemotherapy-associated toxicity, improving sensitivity to immunotherapy, and simultaneously improving bone quality.</p>

Magnetic resonance (MR) images together with computed tomography (CT) images are used in many medical practices, such as radiation therapy. To capture those images, patients have to undergo two separate scans: one for the MR image, which involves using strong magnetic fields, and one for the CT image which involves using radiation (x-rays). Another approach is to generate synthetic CT (sCT) images from MR images, thus the patients only have to take one image (the MR image), making the whole process easier and more effcient. One way of generating sCT images is by using generative diffusion models which are a relatively new class in generative models. To this end, this project aims to enquire whether generative diffusion models are capable of generating viable and realistic sCT images from MR images. Firstly, a denoising diffusion probabilistic model (DDPM) with a U-Net backbone neural network is implemented and tested on the MNIST dataset, then it is implemented on a pelvis dataset consisting of 41600 pairs of images, where each pair is made up of an MR image with its respective CT image. The MR images were added at each sampling step in order to condition the sampled sCT images on the MR images. After successful implementation and training, the developed diffusion model got a Fréchet inception distance (FID) score of 14.45, and performed as good as the current state-of-the-art model without any major optimizations to the hyperparameters or to the model itself. The results are very promising and demonstrate the capabilities of this new generative modelling framework.

Cancer remains a significant global challenge, constituting one of the leading causes of death worldwide. With an aging population, the demand for cancer treatments is increasing. Nevertheless, due to technological advancements, cancer mortality rates are declining. This study contributes to these advancements, focusing specifically on radiation therapy, a crucial technology widely used today. Since the invention of radiation therapy, there has been significant research and progress in the field. One such advancement is the CyberKnife® system (Accuray Incorporated, Sunnyvale, CA, USA) - a fully robotic radiotherapy device that enables precise patient treatments. Its flexibility allows for the delivery of high-quality plans, but treatment times can be quite long, leading to adverse effects for both patients and healthcare providers. This thesis introduces algorithms aimed at reducing the robot traversal time of the CyberKnife technology. These algorithms are incorporated into an existing optimization framework for treatment planning, with their effectiveness evaluated across various patient cases. Significant reductions in treatment times for some patient cases were observed, while maintaining satisfactory plan quality, primarily due to more efficient traversal paths for the CyberKnife robot. The increased efficiency of the robot can also be leveraged to create treatment plans with more irradiation directions, increasing the treatment quality in some cases. / Cancer förblir en betydande global utmaning och är en av de främsta dödsorsakerna i världen. Med en åldrande befolkning ökar efterfrågan på cancerbehandlingar. Trots detta minskar cancerdödligheten tack vare teknologiska framsteg. Denna studie bidrar till dessa framsteg, med särskilt fokus på strålterapi, en avgörande teknologi som används i stor utsträckning idag.  Sedan uppfinningen av strålterapi har det gjorts betydande forskning och utveckling inom området. Ett sådant framsteg är CyberKnife®-systemet (Accuray Incorporated, Sunnyvale, CA, USA) - en helt robotiserad strålterapimaskin som möjliggör precisa behandlingar för patienter. Dess flexibilitet gör det möjligt att leverera högkvalitativa planer, men behandlingstiderna kan vara långa, vilket leder till negativa effekter för såväl patienter som sjukvården. Denna uppsats introducerar algoritmer som syftar till att minska traverseringstiden för CyberKnife-roboten. Dessa algoritmer integreras i ett befintligt optimeringsramverk för behandlingsplanering, med deras effektivitet utvärderad baserat på olika patientfall.  Betydande minskningar av behandlingstiderna observerades för vissa patientfall, samtidigt som tillfredsställande plankvalitet behölls, främst med anledning av mer effektiva traverseringsvägar för CyberKnife-roboten. Denna effektivisering möjliggör också skapandet av behandlingsplaner med fler strålriktningar, vilket förbättrade behandlingskvaliteten i vissa fall.

Deep learning-based dose prediction is a promising approach to automated radiotherapy planning but carries with it the risk of failing silently when the inputs are highly abnormal compared to the training data. One way to address this issue is to develop a dedicated outlier detector capable of detecting anomalous patient geometries. I examine the potential of so-called generative models to handle this task. These models are promising due to being able to model the distribution of the input data regardless of the downstream task, but they have also been shown to suffer from serious biases when applied to outlier detection. No consensus has been reached regarding the root cause of these biases, or how to address them. I investigate this by attempting to design a variational autoencoder-based outlier detector trained to detect anomalous samples of shapes represented in a binary voxel format. I find the standard procedure application to suffer from severe bias when encountering cropped shapes, leading to systematic misclassification of some outlier patient cases. I overcome this by adopting a segmentation metric as an out-of-distribution metric and show that this outperforms recently proposed general-purpose solutions to the likelihood bias issue. I then benchmark my proposed method on clinical samples and conclude that this approach achieves performance comparable to a one-class support vector machine model that uses handcrafted domain-specific features. / Djupinlärningsbaserad dosprediktion är en mycket lovande metod för att automatiskt generera behandlingsplaner för strålterapi. Djupinlärningsmodeller kan dock endast förväntas fungera på data som är tillräckligt lik träningsdatan, vilket skapar en säkerhetsrisk i kliniska miljöer. Ett möjlig lösning på detta problem är att använda en särskild detektor som klarar av att identifiera avvikande data. I denna uppsats undersöker jag om en generativa djupinlärningsmodell kan användas som en sådan detektor. Generativa modeller är särskilt intressanta för detta ändamål då de är både kraftfulla och flexibla. Dessvärre har generativa modeller visats kunna vilseledas av vissa typer av data. Orsakerna och de underliggande faktorerna till detta har ännu inte identifierats. Jag undersöker denna problematik genom att designa en detektor baserad på en variationell autokodare. Jag upptäcker att den en naiv applikation av denna modell inte är tillräcklig för den kliniska datan, då modellen systematiskt felvärderar beskärda former. Jag löser detta problem genom att nyttja ett modifierat segmenteringsmått som detektionsmått, och visar att denna metod fungerar bättre än mer allmänna lösningar på vilseledningsproblemet. Jag evaluerar metoderna på klinisk data och finner att min metod fungerar lika bra som en en-klass stödvektormaskin som använder sig av handgjorda domänspecifika features.

Cancer is a group of diseases that are characterized by abnormal cell growth and is considered a leading cause of death globally. There are a number of different cancer treatment modalities, one of which is radiation therapy. In radiation therapy treatment planning, it is important to make sure that enough radiation is delivered to the tumor and that healthy organs are spared, while also making sure to account for uncertainties such as misalignment of the patient during treatment. To reduce the workload on clinics, data-driven automated treatment planning can be used to generate treatment plans for new patients based on previously delivered plans. In this thesis, we propose a novel method for robust automated treatment planning where a deep learning model is trained to deform a dose in accordance with a set of potential scenarios that account for the different uncertainties while maintaining certain statistical properties of the input dose. The predicted scenario doses are then used in a robust optimization problem with the goal of finding a treatment plan that is robust to these uncertainties. The results show that the proposed method for deforming doses yields realistic doses of high quality and that the proposed pipeline can potentially generate doses that conform better to the target than the current state of the art but at the cost of dose homogeneity. / Cancer är ett samlingsnamn för sjukdomar som karaktäriseras av onormal celltillväxt och betraktas som en ledande dödsorsak globalt. Det finns olika typer av cancerbehandling, varav en är strålterapi. Inom strålterapiplanering är det viktigt att säkerställa att tillräckligt med strålning ges till tumören, att friska organ skonas, och att osäkerheter som felplacering av patienten under behandlingen räknas med. För att minska arbetsbelastningen på kliniker används data-driven automatisk strålterapiplanering för att generera behandlingsplaner till nya patienter baserat på tidigare levererade behandlingar. I denna uppsats föreslår vi en ny metod för robust automatisk strålterapiplanering där en djupinlärningsmodell tränas till att deformera en dos i enlighet med en mängd potentiella scenarion som motsvarar de olika osäkerheterna medan vissa statistiska egenskaper bibehålls från originaldosen. De predicerade scenariodoserna används sedan i ett robust optimeringsproblem där målet är att hitta en behandlingsplan som är robust mot dessa osäkerheter. Resultaten visar att den föreslagna metoden för dosdeformation ger realistiska doser av hög kvalitet, vilket i sin tur kan leda till robusta doser med högre doskonformitet än tidigare metoder men på bekostnad av doshomogenitet.

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