Rationnel : la radioimmunothérapie (RIT) par 90Y-ibritumomab tiuxetan (Zevalin) est une option thérapeutique innovante dans le lymphome malin non hodgkinien de phénotype B de type folliculaire (LF) en rechute ou réfractaire. Certaines données suggèrent que cette efficacité est d'autant plus marquée que Zevalin est utilisé précocement dans l'histoire de la maladie. Actuellement, en routine clinique, la dose administrée est fonction du poids du patient et non basé sur une étude dosimétrique préalable ce qui peut résulter en une variation significative des doses délivrées aux principaux organes et à la tumeur et par conséquent retentir sur l'efficacité et la toxicité. L'optimisation de la RIT par Zevalin nécessite son évaluation dans le cadre du traitement de première ligne et l'implémentation progressive d'une dosimétrie clinique personnalisée.<br />Objectifs et méthodes : nous avons successivement évalué 2 nouvelles modalités d'utilisation du Zevalin dans le cadre du traitement de première ligne du LF. Une première approche a consisté à évaluer l'efficacité et la tolérance de Zevalin (15MBq/Kg) en consolidation après obtention d'une réponse au moins partielle au traitement d'induction dans le cadre d'un essai multicentrique international randomisé. Une deuxième approche, cette fois en traitement inaugural du LF, a consisté à évaluer une RIT fractionnée en 2 doses de Zevalin(11.1 MBq/kg chacune) à 9-13 semaines d'intervalle chez des patients avec forte masse tumorale dans un essai de phase 2. Cette deuxième approche a été mise à profit pour établir et tester en multicentrique un protocole d'étude dosimétrique clinique personnalisé avec imagerie quantitative (planaire et tridimensionnelle) et dosimétrie sanguine afin d'analyser la relation dose-effet (efficacité et toxicité) après chacune des 2 fractions de Zevalin. L'acquisition des images a été effectuée sur 3 centres (Lille, Nantes, Manchester) et le traitement des images avec calcul dosimétrique au niveau des organes majeurs, des principales cibles tumorales et de la moelle osseuse a été centralisé.<br />Conclusion : dans le traitement de première ligne du LF, la consolidation par Zevalin permet l'obtention d'une réponse complète chez 77% des répondeurs partiels après l'induction et améliore la survie sans progression d'au moins 2 ans sans toxicité surajoutée. La RIT fractionnée par Zevalin en traitement inaugural est faisable et le protocole standardisé d'acquisition d'imagerie quantitative applicable en multicentrique. Les résultats préliminaires de dosimétrie obtenus pour 6 patients après imagerie quantitative planaire personnalisée sont présentés.

La radioimmunothérapie alpha est une thérapie anticancéreuse prometteuse qui consiste à vectoriser des radioisotopes émetteurs de particules a à l'aide d'agents immunospécifiques de certaines tumeurs afin de les détruire. La notion de générateurs in vivo a été introduite en 1989 par Leonard Mausner. Le concept consiste à marquer le vecteur (anticorps, peptides,...) avec un radioisotope, de demi-vie intermédiaire, dont la décroissance permettra de produire in situ, dans l'organisme, le radioisotope d'intérêt. Ce mémoire de thèse porte sur l'étude de deux générateurs in vivo potentiellement intéressants pour la radioimmunothérapie alpha : le générateur Pb-212 / Bi-212 et le générateur U-230 / Th-226. La première partie de ce travail présente le générateur Pb-212 / Bi-212, et les approches utilisées pour permettre sa vectorisation. Une approche par chélation sur une protéine et une approche par encapsulation dans des liposomes ont ainsi été proposées. Celle-ci s'est avérée être l'approche la plus intéressante. Des études de stabilité in vitro ont ainsi été réalisées sur ces marquages. La seconde partie de ce travail porte sur le générateur U-230 / Th-226. Des études ont dans un premier temps été réalisées afin de réaliser un modèle théorique permettant de décrire la spéciation du Th(IV) en milieu sérique. L'efficacité du DTPA, en tant qu'agent chélatant pour la complexation du Th(IV) en milieu sérique, a ainsi pu être estimée.

Le traitement du lymphome B non hodgkinien (NHL) est généralement basé sur la combinaison d’un anticorps monoclonal anti-CD20, le rituximab, et de la chimiothérapie. Cependant, de nombreux patients deviennent réfractaires au ciblage du récepteur CD20. Dans cette thèse, l’effet d’un nouvel anticorps monoclonal anti-CD37 conjugué au Luthétium-177 (177Lu-lilotomab, Betalutin®) est étudié dans des modèles précliniques de lymphome non hodgkinien et comparé au rituximab radiomarqué au luthétium-177 (177Lu-rituximab). Nous avons développé une approche radiobiologique qui distingue les effets cytotoxiques dus à l’anticorps monoclonal et dus aux rayonnements ionisants dans des lignées cellulaires de lymphome humain. Cette méthode a permis de montrer qu’in vitro, le rituximab et le 177Lu-rituximab étaient plus cytotoxiques que le lilotomab et le 177Lu-lilotomab dans la lignée cellulaire radiorésistante Ramos (modèle du lymphome de Burkitt). Inversement, le 177Lu-lilotomab et le 177Lu-rituximab ont montré la même cytotoxicité dans la lignée cellulaire radiosensible DOHH2 (modèle de lymphome folliculaire transformé). Leur cytotoxicité était plus faible dans la lignée cellulaire Rec-1 (modèle du lymphome du manteau) que dans les cellules DOHH2. Ces résultats ont été confirmés in vivo sur des souris traitées par injection intraveineuse après xénogreffe sous-cutanée de cellules Ramos ou DOHH2. Le 177Lu-lilotomab et le 177Lu-rituximab ont montré la même efficacité thérapeutique chez les souris xénogreffées avec les cellules radiosensibles DOHH2, alors que le lilotomab non radiomarqué était moins efficace que le rituximab. Inversement, chez les souris xénogreffées avec les cellules radiorésistantes Ramos, la plus faible efficacité du 177Lu-lilotomab comparé au 177Lu-rituximab peut seulement être compensée par une augmentation de dose absorbée à la tumeur par le 177Lu-lilotomab. Mécanistiquement, la réponse cellulaire des tumeurs aux radiations dépend de la réponse apoptotique des cellules et de la réduction de l’arrêt en G2/M du cycle cellulaire via les phosphorylations médiées par WEE-1 et MYT-1 de la kinase dépendante des cyclines-1 (CDK1) sur la tyrosine 15 et thréonine 14. Ces résultats indiquent que l’interaction synergistique entre les effets cytotoxiciques du 177Lu et du lilotomab dans les tumeurs montrant une réduction des niveaux de phosphorylations de CDK1 peut compenser le manque d’efficacité thérapeutique du lilotomab comparé au rituximab. / Currently, B-cell Non-Hodgkin Lymphoma (NHL) treatment relies on the anti-CD20 antibody rituximab and chemotherapy. However, some patients become refractory to this therapy. Here, the effect of the novel anti-CD37 antibody-radionuclide conjugate 177Lu-lilotomab (Betalutin®) was investigated in NHL preclinical models and compared to 177Lu-labeled rituximab (anti-CD20 antibody). We developed a radiobiological approach that discriminates between the cytotoxic effects of unlabeled antibodies and of radiation in human lymphoma cell lines. This method allowed showing that in vitro, rituximab and 177Lu-rituximab were more cytotoxic than lilotomab and 177Lu-lilotomab in the radioresistant Ramos Burkitt’s lymphoma cell line. Conversely, 177Lu-rituximab and 177Lu-lilotomab had similar efficacy in the radiosensitive follicular lymphoma DOHH2 cell line. Their cytotoxicity was lower in mantle cell lymphoma Rec-1 cells that are less radiosensitive than DOHH2 cells. These results were confirmed in vivo in mice treated by intravenous injection of these antibodies after subcutaneous xenografts of Ramos or DOHH2 cells. 177Lu-lilotomab and 177Lu-rituximab showed the same therapeutic efficacy in mice xenografted with radiosensitive DOHH2 cells, although unlabeled lilotomab was less efficient than rituximab. Conversely, in mice xenografted with radioresistant Ramos cells, the lower efficacy of 177Lu-lilotomab compared with 177Lu-rituximab could only be compensated by increasing 177Lu-lilotomab tumor absorbed dose. Mechanistically, the tumor cell response to radiation depended on the cell apoptotic response and reduction of G2/M cell cycle arrest through WEE-1 and MYT1-mediated phosphorylation of cyclin-dependent kinase-1 (CDK1) at tyrosine 15 and threonine 14. These results indicate that the synergistic interaction between 177Lu irradiation and lilotomab cytotoxic effects in tumors with reduced CDK1 phosphorylation levels can correct the lower therapeutic efficacy of lilotomab compared with rituximab.

La radioimmunothérapie (RIT) est une stratégie théranostique associant la spécificité de reconnaissance d’anticorps monoclonaux (AcMs) (ou de formes dérivées) vis-à-vis des antigènes tumoraux et les propriétés des radionucléides (imagerie/thérapie). L’efficacité de la RIT est cependant limitée sur les tumeurs solides à cause de la lente diffusion des AcMs et de leur longue demi-vie plasmatique. Les approches de radioimmunothérapie préciblée (PRIT), qui dissocient l’injection des AcMs de celle des radioligands constituent des alternatives pertinentes envisagées pour diminuer l’hématotoxicité et améliorer l’efficacité thérapeutique de la RIT classique. Nous avons ainsi travaillé sur une stratégie de PRIT utilisant la chimie bioorthogonale par interaction entre un trans-cyclooctène (TCO) et une tétrazine (TZ), à la fois pour l’imagerie et pour la thérapie de la carcinose péritonéale (CP) d’origine colorectale (modèle A431-CEA-Luc/ AcM 35A7). Dans un premier temps nous avons évalué à la fois in vitro et in vivo dans le modèle de CP ainsi que dans un modèle sous-cutané de cancer colorectal (modèle HT29/ AcM Ts29.2) l’effet des modifications apportées aux AcMs. Nous avons ainsi montré que les modifications d’AcMs influencent l’interaction entre les TCO et la TZ, sans pour autant altérer leur immunoréactivité. L’ajout d’espaceurs PEGylés (polyéthylène glycol) entre les AcMs et les TCO induit une diminution significative de l’interaction TCO/TZ. De plus, nous avons montré que les TCO sont sujets à l’isomérisation en cis-cyclooctènes, inactifs vis-à-vis de la TZ, et que la PEGylation aggrave ce phénomène. Ces études ont ainsi montré à la fois que les AcMs-TCO ne contenant pas d’espaceur PEGylé étaient les plus favorables pour le préciblage mais également, qu’il était primordial de contrôler le taux d’isomérisation des TCO avant greffage aux AcMs pour ne pas altérer l’interaction vis-à-vis des TZ. Dans un second temps nous avons effectué avec succès la preuve de concept de l’imagerie SPECT de la CP par préciblage entre l’AcM 35A7-TCO et la TZ-PEG4-DOTA-177Lu (i.e. TZ-1). Un ciblage spécifique des tumeurs péritonéales a ainsi été obtenu, avec un très bon contraste. L’étude de PRIT effectuée avec cette même sonde TZ-1 a cependant échoué à mettre en évidence une amélioration des médianes de survie ou un ralentissement de la croissance tumorale, nous amenant ainsi à reconsidérer la structure de la TZ-1. Trois autres TZ (i.e. TZ-2-4) ont donc été évaluées par la suite, en biodistribution, afin de déterminer la meilleure pour la PRIT de la CP. Ainsi, la TZ-3, qui comporte un espaceur PEGylé plus long que la TZ-1, s’est avérée être la plus favorable dans ce type de stratégie et sera prochainement utilisée pour une nouvelle étude de thérapie. En conclusion, ces travaux de thèse ont permis de démontrer la faisabilité du concept de préciblage par chimie bioorthogonale utilisant l’interaction TCO/TZ pour l’imagerie de tumeurs disséminées dans la cavité péritonéale. Cette stratégie reste néanmoins compliquée à mettre en place du fait de l’instabilité des TCO et des problèmes de réactivité de certaines sondes TZ et nécessite encore de nombreuses optimisations avant de pouvoir envisager une application thérapeutique. / Radioimmunotherapy (RIT) consists to combine the specificity of monoclonal antibodies (mAbs), or mAbs derived structures, towards tumor antigens with the imaging/therapy properties of radionuclides, representing thus a theranostic strategy. RIT efficiency in solid tumors is limited due to both mAbs slow diffusion and long blood clearance. Pretargeted radioimmunotherapy (PRIT) appears as an alternative to circumvent hematotoxicity and improve therapeutic efficacy. We have thus worked on PRIT based on bioorthogonal click chemistry relying on the interaction between trans-cyclooctene (TCO) and tetrazine (TZ). Application of this strategy was made for imaging and therapy of peritoneal carcinomatosis (PC) from colorectal origin (A431-CEA-Luc model/ 35A7 mAb). We have first assessed the influence of mAbs modifications, in vitro and in vivo experiments made on both PC model and subcutaneous colorectal cancer (HT29 model/ Ts29.2 mAb). We thus demonstrated that mAbs modifications influence the interaction between TCO and TZ without decreasing their antigen binding capacities. Indeed, addition of PEGylated (polyethylene glycol) linkers between mAbs and TCO induced a significant decrease of TCO/TZ interaction. In addition, we also demonstrated that TCO moieties undergo severe isomerization to cis-cyclooctene (CCO) moieties which are unreactive towards TZ. Addition of PEG linkers also increased the isomerization rate of TCO to CCO. Our results highlighted that a non PEGylated mAb should represent the best structure for PRIT to avoid isomerization and consequently to control the ratio of CCO before mAbs coupling to maximize TCO/TZ interaction. In disseminated PC, we have made for the first time the proof of concept of SPECT imaging between 35A7-TCO and TZ-PEG4-DOTA-177Lu (i.e. TZ-1). We indeed obtained a specific signal corresponding to PC tumors with a very good contrast. However, a PRIT experiment using TZ-1 did not allow observing neither improvement of median survivals nor tumor growth slow down. Those disappointing results led to reconsider the TZ-1 structure and evaluate three new TZ (i.e. TZ-2-4). The TZ-3, bearing a longer PEG linker than TZ-1, appears as the most appropriate for PRIT studies and will soon be considered for a new therapy experiment. In conclusion, we demonstrated the possibility to do pretargeted imaging of peritoneal disseminated tumors using bioorthogonal click chemistry with TCO/TZ interaction. Nevertheless, this strategy is quite complicated to do due to both TCO isomerization and reactivity of radiolabelled TZ probes. Further optimizations will be mandatory before therapy can be transferred to clinic.

L’efficacité d’une radioimmunothérapie (RIT) peut impliquer la coexistence des effets ciblés et des effets dit « non ciblés ». Les effets ciblés regroupent les effets biologiques observés dans les cellules ou tissus traversés par les particules ionisantes alors que les effets non-ciblés (ou bystander) sont observés dans des cellules qui n’ont pas été irradiées mais qui sont au proche voisinage des cellules exposées. Nous avons au cours de cette étude évalué in vitro et in vivo, la contribution des effets ciblés et non ciblés dans l’efficacité obtenue lors de la RIT alpha (212Pb, 213Bi) et de la RIT Auger (125I). Les effets ciblés ont été mesurés in vitro sur les cellules irradiées (cellules donneuses) alors que les effets bystander sont mesurés sur les cellules non irradiées (cellules receveuses) par une méthode de transfert de milieu. Elle consiste, à traiter les cellules receveuses dans un milieu de culture pré-incubé pendant 2h avec les cellules donneuses. Nos résultats montrent que la contribution des effets ciblés est nettement plus importante qu’en RIT alpha qu’Auger. En RIT alpha, on observe que les lésions de l’ADN (foci 53BP1et γ-H2AX) pourraient être différenciées en lésions complexes (sites multilésés = observation de gros foci) ou simples lésions (petit foci). Par contre en RIT Auger, ce sont les effets non ciblés qui prédominent sur les effets ciblés. L’utilisation d’inhibiteurs pharmacologiques des ROS montre l’implication du stress oxydatif dans ces effets non ciblés observés en RIT alpha et Auger. Ces effets non ciblés ont été observés également in vivo sur des souris athymiques porteuses de carcinoses péritonéales de petites tailles ; démontrant ainsi leur contribution dans l’efficacité thérapeutique finale observée après la RIT alpha et Auger. L’ensemble de ces résultats indiquent que même si des lésions de l’ADN sont produites après irradiation, que les effets non ciblés pourraient aussi contribuer à l’efficacité thérapeutique finale observée avec les anticorps couplés aux émetteurs de particules alpha ou d’électrons Auger. Ces résultats sont particulièrement intéressants pour la thérapie ciblée car les vecteurs utilisés n’ont pas souvent accès à l’ensemble des cellules constituant la tumeur. / We investigated in vitro and in vivo the relative contribution of targeted and non-targeted effects in the therapeutic efficacy against tumors of antibodies radiolabeled with alpha particle (212Pb, 213Bi) or Auger electron (125I) emitters. Targeted effects occurs in cells directly crossed by ionising particles while non-targeted effects are measured in cells neighbouring irradiated cells. Targeted effects were measured in vitro in cells exposed to antibodies radiolabeled with alpha or Auger emitters (donor cells) while non-targeted effects were investigated in recipient cells. Recipient cells consisted of cells not exposed to radiolabeled-mAbs, but grown in medium previously incubated for 2h with donor cells. We showed that the relative contribution of targeted effects versus non-targeted effects was higher during alpha RIT than Auger RIT. Alpha particles produced 53BP1 and gamma-H2AX foci in donor cells that could be differentiated in large, medium and small foci, while only small foci were observed in recipient cells. We assumed that large foci would correspond to locally multiply damage sites in DNA. Conversely, Auger RIT led predominantly to non-targeted effects compared with targeted effects. Use of radical scavengers showed that oxidative stress was involved in non-targeted effects. In vivo, we showed in athymic nude mice bearing tumor xenograft that non-targeted effects were also involved and participated to therapeutic efficacy of radiolabeled antibodies. These results indicate that although producing single DNA lesion, non-targeted effects can contribute to the therapeutic efficacy of mAbs radiolabeled with alpha particle or Auger electron emitters. These findings are particularly relevant for targeted therapy in which vectors cannot gain access to every tumor cell.

Ce manuscrit traite de la complexation des métaux post-transitionnels de la période 6 par des porphyrines comportant une ou deux anses à acide(s) carboxylique(s) suspendu(s). Celles-ci possèdent des cinétiques rapides d'insertion du Bi permettant d'envisager, de par la complexation et la vectorisation du 213Bi, une application en α-radio-immunothérapie (α-RIT). Dans ce but, trois porphyrines à anse(s) ont été élaborées et le meilleur taux d'insertion du 213Bi a été obtenu avec la porphyrine bis-anse bis-acide grâce à un processus sans précédent de transmétallation Pb«froid»213Bi, il atteint les 80% et est comparable à celui obtenu avec le CHX-DTPA, meilleur chélate du 213Bi. S'agissant de la vectorisation du 213Bi, deux porphyrines bifonctionnelles ont été préparées et les tests de couplage sur anticorps ont montré la formation d'agrégats en raison de leur faible hydrosolubilité. Par ailleurs, une porphyrine hydrosoluble mono-anse monoacide a été synthétisée, mais en absence d'une deuxième anse à acide carboxylique l'insertion du 213Bi reste faible (< 10%). Ce travail permet de conclure que pour atteindre notre objectif d'α-RIT, il faudra élaborer une porphyrine hydrosoluble comportant deux anses à acide carboxylique. Les deux autres parties sont plus fondamentales, d'abord l'accès à un commutateur moléculaire grâce à une double translocation d'ions métalliques au sein de complexes bimétalliques de thallium, déclenchée par un processus d'oxydoréduction TlI↔TlIII. En effet, au sein de nos complexes bimétalliques, deux modes de coordination coexistent, l'un avec un métal M lié à la porphyrine «out of plane» OOP et l'autre avec un métal M' lié à l'anse «hanging atop» HAT. Nous visons un état dans lequel le TlIII serait OOP et le deuxième métal M HAT et un second avec le TlI HAT et M OOP. Les études de coordination du thallium par une porphyrine bis-anse bis-acide ont mis en évidence la formation du 1er exemple de complexe à valence mixte TlIII/TlI par photo-oxydation ou par réduction du HgII. De plus, les deux états du commutateur moléculaire visé ont été obtenus indépendamment : TlIII OOP/PbII HAT et TlI HAT/ PbII OOP. L'utilisation du deuxième phénomène redox pourra permettre le passage de l'un à l'autre constituant un premier pas vers un commutateur moléculaire. Finalement, nous visons de nouveaux complexes supramoléculaires de coordination à partir de sous-unités bimétalliques dont l'assemblage métal-dirigé via l'anse sera modulé par la nature des métaux sur la porphyrine. Trois nouvelles porphyrines ont été synthétisées avec une ou deux anses à acide carboxylique suspendu dont la position α est substituée par une seconde fonction acide carboxylique ou par une fonction cyano. La métallation de celles-ci par le PbII, le HgII ou le CdII a été étudiée et deuxstructures RX de complexes dinucléaires de CdII et de PbII ont été obtenues avec une porphyrine bis-anse bis-cyano. Elles montrent l'influence de la nature du métal sur l'orientation des groupements coordinants. / This manuscript is related to the complexation of the period 6 main group and late transition metals by porphyrins bearing one or two straps with overhanging carboxylic acid. These porphyrins possess fast metal ion insertion rate allowing us to consider, through 213Bi-α-emitter complexation and vectorization, an application in α-radio-immunotherapy (α-RIT). For that purpose, we designed 3 strapped-porphyrins with one or 2 overhanging carboxylic acid. The best 213Bi insertion rate of 80% was obtained with the bis-acid bis-strapped porphyrin thanks to an unprecedented transmetallation “cold” Pb213Bi process; which is close to that of the CHX-DTPA, best known 213Bi chelate. Regarding 213Bi vectorization, 2 BFC porphyrins were synthetized and immunoconjugation experiments proved aggregate formation due to their poor water-solubility. Furthermore, a water-soluble mono-acid and mono-strapped porphyrin was realised but without the 2nd carboxylic acid the 213Bi insertion was very low (<10%). This work provided the conclusion that to achieve the α-RIT objective we have to design a new porphyrin water-soluble with 2 straps bearing one overhanging carboxylic acid. The 2 last chapters are related to fundamental applications, Firstly, a molecular switch through thallium heterobimetallic complexes in which a double translocation of metallic ions will take place thanks to Tl(I)↔Tl(III) redox process. In fact, in our heterobimetallic porphyrin complexes 2 coordination modes can coexist, one M metal is out of the porphyrin plane (OOP) while the other M’ metal is bound to the strap and hanging atop the porphyrin (HAT). So, we considered a state in which the Tl(III) will be OOP while the other metal M will be HAT and in the 2nd the Tl(I) will be HAT and the M metal will be OOP. Thallium coordination studies were implemented with a bis-acid bis-strapped porphyrin and they evidenced the sunlight-driven and redox-driven formation the 1st example of a mixed-valence Tl(III)/Tl(I) porphyrin complex. Moreover, 2 states of the targeted molecular switch have been independently obtained the OOP Tl(III)/HAT Pb(II), and the HAT Tl(I)/OOP Pb(II). Using the 2nd phenomenon, we can consider obtaining transition between those 2 complexes to move towards an eventual molecular switch. Finally, we aim new supramolecular coordination complexes from bimetallic and dynamic porphyrin sous-units of which the metal-directed self-assembly through the strap could be modulated by the nature of metals bound to the porphyrin. 3 new porphyrins were designed with strap(s) bearing overhanging carboxylic acid of which α-position is occupied by either one other carboxylic acid or a cyano group. Metalation studies of those porphyrins was performed with Pb(II), Bi(III), Hg(II) or Cd(II) and 2 Xray structures of binuclear complexes of Cd(II) and Pb(II) was obtained with a bis-cyanoacid bis-strapped porphyrin. They proved the influence of the metallic ion nature on the coordinating group orientation.

Le cancer de l’ovaire est la première cause de décès par cancer gynécologique en France et il présente un fort taux de récidive justifiant la recherche de nouvelles thérapeutiques. Notre projet consiste à développer et à explorer sur des modèles expérimentaux précliniques de carcinose péritonéale de nouveaux agents thérapeutiques radiopharmaceutiques et des voies d’administration innovantes ciblant plus particulièrement la maladie résiduelle micro-métastatique présente après chirurgie de cytoréduction. Nous utilisons des anticorps monoclonaux internalisants spécifiques d’un récepteur membranaire surexprimé dans le cancer de l’ovaire et d’autres cancers gynécologiques, le récepteur de type 2 de l’hormone anti-müllerienne (AMHR2). Ces anticorps sont couplés à des radionucléides aux propriétés thérapeutiques : le Lutecium-177 (un émetteur de particules beta moins) et le Bismuth-213 (un émetteur de particules alpha) réalisant un traitement de radioimmunothérapie. Ils sont évalués après injection intrapéritonéale mais également en utilisant la technique RadioImmunoThérapie Intrapéritonéale Brève (BIP-RIT) consistant à instiller de fortes activités d’anticorps radiomarqués dans le péritoine avant d’en réaliser un rinçage abondant, à l’image de la chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale (CHIP). Sont étudiés sur différents modèles la biodistribution, la dosimétrie, la toxicité et l’efficacité thérapeutique des différentes combinaisons de radionucléides et de voies d’administration. La BIP-RIT présente un profil de biodistribution et de dosimétrie toujours favorable, quel que soit le radionucléide utilisé même si l’utilisation du Bismuth-213 apparait plus particulièrement adaptée à cette technique (bonne efficacité thérapeutique avec absence de toxicité). L’imagerie PET/CT de la biodistribution in-vivo de ces anticorps a été réalisée à l’aide de l’émetteur de positrons Zirconium-89 ouvrant la voie à une approche théragnostique du traitement des cancers gynécologiques AMHR2+ par (radio)immunothérapie. Les mécanismes d’action thérapeutique d’une version humanisée de l’anticorps anti-AMHR2 sont également étudiés. Ce travail ouvre des perspectives cliniques intéressantes dans la prise en charge du cancer de l’ovaire. / Ovarian cancer is the first cause of cancer death from gynaecologic malignancy in France and it has high rate of recurrence justifying the development of new therapeutic tools. Our project aims at developing new radiopharmaceuticals and innovative route of administration to target the small volume residual disease after complete cytoreductive surgery of peritoneal carcinomatosis on preclinical models. We use internalising monoclonal antibodies specific of the anti-müllerian hormone type 2 receptor (AMHR2), overexpressed in ovarian cancer and gynaecologic malignancies. Antibodies are radiolabelled with Lutecium-177, a beta minus emitter, and Bismuth-213, an alpha emitter, to perform radioimmunotherapy. Radiolabelled antibodies are injected intraperitoneally but also after Brief IntraPeritoneal RadioImmunoTherapy (BIP-RIT), a technique delivering high activities in the peritoneal cavity for a short time before washing, like Hyperthermic IntraPEritoneal Chemotherapy (HIPEC). We studied biodistribution, dosimetry, toxicity and therapeutic efficacy on various models and combinaison of radionuclides and route of administration. BIP-RIT appears to be always favourable in term of biodistribution and dosimetry (especially for the tumour-over-blood ratio) whatever the radionuclide used. Bismuth-213 is particularly adapted for radioimmunotherapy of small residual tumours, showing therapeutic efficacy with no toxicity. PET/CT imaging of radiolabelled antibodies with Zirconium-89 was performed and may be used as a theranostic tool for (radio)immunotherapy with anti-AMHR2 antibodies. The anti-tumour efficacy mechanisms of a humanized version of anti-AMHR2 antibody are also presented. This work may lead to realistic theranostic options in ovarian cancer in clinic.