El objetivo general de la presente Tesis Doctoral fue el de estudiar los mecanismosneurobiológicos subyacentes al fenómeno de recaída, analizando qué neurotransmisores y quésistemas de neurotransmisión pueden estar involucrados en esta conducta. Mediante elcondicionamiento de preferencia de lugar desarrollamos un modelo de recaída utilizando comosujetos ratones macho de la cepa OF1. Nuestra hipótesis fue que la administración de morfinainducirá una preferencia por el lugar donde es administrada, efecto que se prolongará por algúntiempo e irá extinguiéndose espontáneamente. Después del período de extinción, dosis bajas demorfina o de psicoestimulantes y diferentes protocolos de estímulos estresantes, produjeron unrestablecimiento del condicionamiento, haciendo que los animales mostrasen otra vez preferenciapor el lugar asociado con la administración inicial de la droga, sugiriéndose que esta reinstauración orecaída podría ser similar a la que es observada en humanos. Los resultados confirmaron que lareinstauración de la preferencia de lugar puede ser útil como un modelo para estudiar losmecanismos neurobiológicos subyacentes al fenómeno de recaída a la drogadicción. Una vezdefinido adecuadamente este modelo, estudiamos el papel que juegan diferentes neurotransmisoresen el fenómeno de la recaída. El presente trabajo demostró que el condicionamiento de preferenciade lugar inducido por morfina es muy persistente al paso del tiempo y, una vez extinguido, puede serreinstaurado por la administración no contingente de diferentes dosis "priming" de morfina, cocaínay anfetamina. Los resultados también nos sugieren el papel fundamental del sistema glutamatérgicoen la reinstauración producida por la re-exposición a la morfina. Asimismo hemos observado lareinstauración (recaída) del condicionamiento previamente extinguido tras la exposición de losanimales a un estrés físico o emocional. Este trabajo contribuye al conocimiento de las basesneurobiológicas implicadas en la adicción, especialmente en las conductas de búsqueda y deseo porla droga (craving), que constituyen los elementos básicos en el fenómeno de recaída. Además, losresultados obtenidos también nos ayudan a comprender en que medida los factores estresantesfísicos y emocionales contribuyen en el fenómeno de la recaída, y las posibles estrategiaspreventivas y terapéuticas que se deberían considerar en el abordaje de este fenómeno. / The general aim of the present Doctoral Thesis was to study the neurobiological mechanismsunderlying the relapse phenomenon, analysing which neurotransmitters and whichneurotransmission systems could be involved in this behaviour. Using the place preferenceconditioning paradigm we developed a model of relapse using OF1 male mice as subjects. Ourhypothesis was that the administration of morphine would induce a preference by the place in whichwas administered, effects that will prolonged by some time and will spontaneously be extinguished.After an extinction period, low doses of morphine or psychostimulants and different stressfulprocedures, will produce the reinstatement of conditioning, making that animals show againpreference by the initially drug paired compartment, suggesting that this reinstatement or relapsemaybe similar to that observed in humans. The results confirmed that reinstatement of placepreference could be useful as a model to study the neurobiological mechanisms underlying therelapse to drug addiction phenomenon. Once well defined this model, we study the role of differentneurotransmitters in relapse phenomenon. The present work demonstrates that the morphine inducedconditioning place preference is very persistent over time and, once is extinguished, it could bereinstated by the non-contingent administration of different priming doses of morphine, cocaine andamphetamine. The results also suggests the fundamental role of glutamatergic system in thereinstatement produced by the re-exposition to morphine. we also have observed the reinstatement(relapse) of the previously extinguished morphine-induced place preference after the exposure to aphysical or emotional stressor. This work contributes to the knowledge of the neurobiological basisinvolved in addiction, specially in the drug seeking and craving, which are basic elements in therelapse phenomenon. This results also help us to understanding in which way the emotional andphysical stressors contributes to relapse, and the possible preventive and therapeutically strategieswhich should be considered in the treatment of this phenomenon.

La 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA), una sustancia popularmente conocida como éxtasis, es una droga ilícita consumida habitualmente por adolescentes y adultos jóvenes. Además, el policonsumo es una práctica habitual entre los usuarios de la MDMA, siendo la cocaína una de las drogas más frecuentemente asociadas a esta sustancia. El objetivo del presente trabajo fue evaluar los efectos a corto y largo plazo que se producen tras la administración de la MDMA (5, 10, o 20 mg/kg) sola o en combinación con cocaína (25 mg/kg) en ratones adolescentes. En el estudio sobre el efecto agudo, observamos que ambas drogas administradas individual o simultáneamente incrementan la actividad motora. La dosis alta de MDMA disminuye de los contactos sociales en la prueba de la interacción social afectando igualmente el test de retención de la evitación pasiva. Sin embargo, sólo la co-administración de MDMA en combinación con cocaína produjo un efecto ansiolítico caracterizado por un aumento del tiempo de permanencia en los brazos abiertos del laberinto elevado en cruz. Igualmente, el análisis neuroquímico reveló que los ratones que recibieron MDMA en combinación con cocaína mostraron un incremento en el turnover de DA en el estriado, pero una disminución del de serotonina en la corteza. Los estudios de los efectos a largo plazo, realizados tres semanas después de haber finalizado un tratamiento con MDMA sola o en combinación con cocaína (2 administraciones por día durante 3 días consecutivos), mostraron que los ratones expuestos a la MDMA, sola o más cocaína, incrementaron el tiempo dedicado a las conductas sociales, aunque los que también habían recibido cocaína presentaban además conductas de amenaza. Observamos un efecto neurotóxico en los ratones tratados únicamente con 20 mg/kg de MDMA que mostraron un decremento de la concentración de DA en el estriado, no observándose este deterioro en los tratados además con cocaína. Por otra parte, mediante el condicionamiento de la preferencia de lugar (CPL) confirmamos que la MDMA posee efectos reforzantes y que esta sustancia es capaz de reinstaurar la preferencia de lugar una vez que esta se ha extinguido. La expresión y la reinstauración del CPL inducido por la MDMA dependen de la pauta de condicionamiento que condiciona los efectos neurotóxicos producidos por esta droga. Para finalizar, el tratamiento con MDMA sola o en combinación con cocaína durante la adolescencia favorece los efectos reforzantes de la MDMA durante el periodo adulto. Además, la exposición previa a la cocaína aumenta el tiempo necesario para extinguir la preferencia de lugar inducida por la MDMA. / 3,4-methylene-dioxy-methamphetamine (MDMA), commonly known as ecstasy, is an illicit recreational drug consumed by teenagers and young adults. The poly-drug pattern is the most common among those observed in MDMA users, with cocaine being a frequently associated drug. The aim of the present study was to evaluate the short- and long-term effects of exposure to MDMA (5, 10, or 20 mg/kg), alone or plus cocaine (25 mg/kg), on adolescent mice. In the acute phase, both drugs produced hyperactivity whether administered alone or concurrently. The highest MDMA dose decreased social contacts and affected the passive avoidance task. However, an anxiolytic effect, studied by means of the elevated plus maze and expressed as an increase in the time spent on the open arms, was observed only in animals treated with both cocaine and MDMA. Neurochemical analyses revealed an increase in striatal DA turnover and a decrease in serotonin cortical turnover in mice treated with MDMA plus cocaine. The studies conducted to establish long-term effects, which were performed 3 weeks after a 3-day treatment of two daily injections of MDMA alone or plus cocaine (6 administrations) during the adolescent period, showed that mice treated with MDMA alone and plus cocaine spent more time engaged in social contact, although those also treated with cocaine exhibited threat behaviors. Furthermore, we observed a neurotoxic effect in mice exposed to 20 mg/kg of MDMA, evident in a decrease in DA levels in the striatum, but this effect was not detected in mice additionally treated with cocaine. On the other hand, using the conditioned place preference (CPP), we have confirmed the rewarding effects of MDMA. In addition, we also show that MDMA can produce reinstatement of place preference after the extinction of this response. The expression and reinstatement of MDMA-induced CPP depend on the conditioning protocol, which conditions the neurotoxic effects produced by this drug. Finally, exposure during adolescence to MDMA alone or plus cocaine facilitates the rewarding effects of MDMA in adulthood. Moreover, previous experience of cocaine increases the time required to extinguish the MDMA-induced CPP.