A Mucopolissacaridose do tipo I (MPS I) é uma doença autossômica recessiva causada pela deficiência da hidrolase lisossomal α-L-iduronidase (IDUA, EC 3.2.1.76). Essa deficiência leva ao acúmulo progressivo dos glicosaminoglicanos (GAGs) heparan e dermatan sulfato nos tecidos com subsequente alteração da função celular e dano em múltiplos órgãos. Existem evidências na literatura de que a introdução precoce da Terapia de Reposição Enzimática (TRE) leva a um melhor prognóstico, principalmente para pacientes com a forma grave da doença (Síndrome de Hurler), prevenindo ou minimizando danos irreversíveis. Tendo em vista que a maioria dos pacientes brasileiros com MPS I é diagnosticada tardiamente e não recebe tratamento imediato, o objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos da TRE na reversibilidade dos sintomas no modelo murino de MPS I. Animais com MPS I foram tratados dos 6 aos 8 meses com laronidase na dose de 1,2mg/kg a cada duas semanas e comparados com camundongos normais e MPS I não tratados de 8 meses. A TRE tardia foi efetiva na redução de GAGs urinários e viscerais. Apesar da normalização dos GAGs do miocárdio e da fração de encurtamento ventricular esquerda, a função cardíaca não foi completamente restaurada. A fração de ejeção ventricular esquerda e a razão entre aceleração e ejeção na artéria pulmonar dos camundongos tratados atingiram apenas níveis intermediários entre camundongos normais e não tratados. Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas na espessura da parede da aorta, mas as válvulas cardíacas foram significativamente reduzidas no grupo tratado. Uma grande variabilidade nos resultados dos testes comportamentais foi encontrada nos animais tratados. Esse achado não pode ser correlacionado com nenhuma outra variável como níveis de GAGs ou atividade de catepsina D no córtex cerebral, além da função cardíaca ou formação de anticorpos. Todos os animais que receberam laronidase desenvolveram anticorpos contra a enzima, sem que os níveis de anticorpos apresentassem correlação com os outros parâmetros analisados. Em conclusão, a administração da TRE tardia melhora diversos aspectos da doença e deve ser considerada sempre que possível. / Mucopolysaccharidosys type I (MPS I) is a rare disorder caused by deficiency of the lysosomal hydrolase α-L-iduronidase (IDUA, EC 3.2.1.76). This deficiency leads to progressive storage of glycosaminoglycans (GAGs) heparan and dermatan sulphate, with subsequent disturbances in cell function and multiorgan damage. There is a consensus in the literature that early Enzyme Replacement Therapy (ERT) leads to a better outcome, particularly in patients with the severe form of the disease (Hurler syndrome), preventing or minimizing irreversible damage. Since most Brazilian patients are diagnosed late and don’t receive immediate treatment, the aim of this study was to evaluate the effects of late ERT on symptom reversibility in a MPS I murine model. We treated 10 MPS I mice from 6 to 8 months (ERT 6-8mo) with 1.2mg laronidase/kg every 2 weeks and compared to 8 months-old wild-type (Normal) and untreated animals (MPS I). Late ERT was effective reducing urinary and visceral GAGs to normal levels. Although myocardium GAGs and left ventricular (LV) shortening fraction were normalized, cardiac function wasn’t completely restored. LV ejection fraction and acceleration/ejection ratio at the pulmonary valve reached intermediary levels between normal and untreated MPS I mice. While no significant results were found on aortic wall width, heart valves were significantly smaller in the ERT 6-8mo than in untreated mice. A wide variability was found on the behavior tests of treated animals. No correlation was found between this finding and any other variable, such as GAG levels, cerebral cortex cathepsin D activity, heart function or antibody formation. All animals treated with laronidase developed antibodies against the enzyme but no correlation was found with other parameters analyzed. In conclusion, late ERT improves many aspects of the disease and should be considered whenever possible.

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A Mucopolissacaridose do tipo I (MPS I) é uma doença autossômica recessiva causada pela deficiência da hidrolase lisossomal α-L-iduronidase (IDUA, EC 3.2.1.76). Essa deficiência leva ao acúmulo progressivo dos glicosaminoglicanos (GAGs) heparan e dermatan sulfato nos tecidos com subsequente alteração da função celular e dano em múltiplos órgãos. Existem evidências na literatura de que a introdução precoce da Terapia de Reposição Enzimática (TRE) leva a um melhor prognóstico, principalmente para pacientes com a forma grave da doença (Síndrome de Hurler), prevenindo ou minimizando danos irreversíveis. Tendo em vista que a maioria dos pacientes brasileiros com MPS I é diagnosticada tardiamente e não recebe tratamento imediato, o objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos da TRE na reversibilidade dos sintomas no modelo murino de MPS I. Animais com MPS I foram tratados dos 6 aos 8 meses com laronidase na dose de 1,2mg/kg a cada duas semanas e comparados com camundongos normais e MPS I não tratados de 8 meses. A TRE tardia foi efetiva na redução de GAGs urinários e viscerais. Apesar da normalização dos GAGs do miocárdio e da fração de encurtamento ventricular esquerda, a função cardíaca não foi completamente restaurada. A fração de ejeção ventricular esquerda e a razão entre aceleração e ejeção na artéria pulmonar dos camundongos tratados atingiram apenas níveis intermediários entre camundongos normais e não tratados. Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas na espessura da parede da aorta, mas as válvulas cardíacas foram significativamente reduzidas no grupo tratado. Uma grande variabilidade nos resultados dos testes comportamentais foi encontrada nos animais tratados. Esse achado não pode ser correlacionado com nenhuma outra variável como níveis de GAGs ou atividade de catepsina D no córtex cerebral, além da função cardíaca ou formação de anticorpos. Todos os animais que receberam laronidase desenvolveram anticorpos contra a enzima, sem que os níveis de anticorpos apresentassem correlação com os outros parâmetros analisados. Em conclusão, a administração da TRE tardia melhora diversos aspectos da doença e deve ser considerada sempre que possível. / Mucopolysaccharidosys type I (MPS I) is a rare disorder caused by deficiency of the lysosomal hydrolase α-L-iduronidase (IDUA, EC 3.2.1.76). This deficiency leads to progressive storage of glycosaminoglycans (GAGs) heparan and dermatan sulphate, with subsequent disturbances in cell function and multiorgan damage. There is a consensus in the literature that early Enzyme Replacement Therapy (ERT) leads to a better outcome, particularly in patients with the severe form of the disease (Hurler syndrome), preventing or minimizing irreversible damage. Since most Brazilian patients are diagnosed late and don’t receive immediate treatment, the aim of this study was to evaluate the effects of late ERT on symptom reversibility in a MPS I murine model. We treated 10 MPS I mice from 6 to 8 months (ERT 6-8mo) with 1.2mg laronidase/kg every 2 weeks and compared to 8 months-old wild-type (Normal) and untreated animals (MPS I). Late ERT was effective reducing urinary and visceral GAGs to normal levels. Although myocardium GAGs and left ventricular (LV) shortening fraction were normalized, cardiac function wasn’t completely restored. LV ejection fraction and acceleration/ejection ratio at the pulmonary valve reached intermediary levels between normal and untreated MPS I mice. While no significant results were found on aortic wall width, heart valves were significantly smaller in the ERT 6-8mo than in untreated mice. A wide variability was found on the behavior tests of treated animals. No correlation was found between this finding and any other variable, such as GAG levels, cerebral cortex cathepsin D activity, heart function or antibody formation. All animals treated with laronidase developed antibodies against the enzyme but no correlation was found with other parameters analyzed. In conclusion, late ERT improves many aspects of the disease and should be considered whenever possible.

A Mucopolissacaridose do tipo I (MPS I) é uma doença autossômica recessiva causada pela deficiência da hidrolase lisossomal α-L-iduronidase (IDUA, EC 3.2.1.76). Essa deficiência leva ao acúmulo progressivo dos glicosaminoglicanos (GAGs) heparan e dermatan sulfato nos tecidos com subsequente alteração da função celular e dano em múltiplos órgãos. Existem evidências na literatura de que a introdução precoce da Terapia de Reposição Enzimática (TRE) leva a um melhor prognóstico, principalmente para pacientes com a forma grave da doença (Síndrome de Hurler), prevenindo ou minimizando danos irreversíveis. Tendo em vista que a maioria dos pacientes brasileiros com MPS I é diagnosticada tardiamente e não recebe tratamento imediato, o objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos da TRE na reversibilidade dos sintomas no modelo murino de MPS I. Animais com MPS I foram tratados dos 6 aos 8 meses com laronidase na dose de 1,2mg/kg a cada duas semanas e comparados com camundongos normais e MPS I não tratados de 8 meses. A TRE tardia foi efetiva na redução de GAGs urinários e viscerais. Apesar da normalização dos GAGs do miocárdio e da fração de encurtamento ventricular esquerda, a função cardíaca não foi completamente restaurada. A fração de ejeção ventricular esquerda e a razão entre aceleração e ejeção na artéria pulmonar dos camundongos tratados atingiram apenas níveis intermediários entre camundongos normais e não tratados. Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas na espessura da parede da aorta, mas as válvulas cardíacas foram significativamente reduzidas no grupo tratado. Uma grande variabilidade nos resultados dos testes comportamentais foi encontrada nos animais tratados. Esse achado não pode ser correlacionado com nenhuma outra variável como níveis de GAGs ou atividade de catepsina D no córtex cerebral, além da função cardíaca ou formação de anticorpos. Todos os animais que receberam laronidase desenvolveram anticorpos contra a enzima, sem que os níveis de anticorpos apresentassem correlação com os outros parâmetros analisados. Em conclusão, a administração da TRE tardia melhora diversos aspectos da doença e deve ser considerada sempre que possível. / Mucopolysaccharidosys type I (MPS I) is a rare disorder caused by deficiency of the lysosomal hydrolase α-L-iduronidase (IDUA, EC 3.2.1.76). This deficiency leads to progressive storage of glycosaminoglycans (GAGs) heparan and dermatan sulphate, with subsequent disturbances in cell function and multiorgan damage. There is a consensus in the literature that early Enzyme Replacement Therapy (ERT) leads to a better outcome, particularly in patients with the severe form of the disease (Hurler syndrome), preventing or minimizing irreversible damage. Since most Brazilian patients are diagnosed late and don’t receive immediate treatment, the aim of this study was to evaluate the effects of late ERT on symptom reversibility in a MPS I murine model. We treated 10 MPS I mice from 6 to 8 months (ERT 6-8mo) with 1.2mg laronidase/kg every 2 weeks and compared to 8 months-old wild-type (Normal) and untreated animals (MPS I). Late ERT was effective reducing urinary and visceral GAGs to normal levels. Although myocardium GAGs and left ventricular (LV) shortening fraction were normalized, cardiac function wasn’t completely restored. LV ejection fraction and acceleration/ejection ratio at the pulmonary valve reached intermediary levels between normal and untreated MPS I mice. While no significant results were found on aortic wall width, heart valves were significantly smaller in the ERT 6-8mo than in untreated mice. A wide variability was found on the behavior tests of treated animals. No correlation was found between this finding and any other variable, such as GAG levels, cerebral cortex cathepsin D activity, heart function or antibody formation. All animals treated with laronidase developed antibodies against the enzyme but no correlation was found with other parameters analyzed. In conclusion, late ERT improves many aspects of the disease and should be considered whenever possible.

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Submitted by Reginaldo Soares de Freitas (reginaldo.freitas@ufv.br) on 2017-07-20T17:09:53Z No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 2524855 bytes, checksum: 92538104756f5d3e469a472f31b9502d (MD5) / Made available in DSpace on 2017-07-20T17:09:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 2524855 bytes, checksum: 92538104756f5d3e469a472f31b9502d (MD5) Previous issue date: 2002-04-29 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Doze experimentos foram realizados com o objetivo de determinar as exigências nutricionais de cálcio e fósforo para aves de reposição leves e semipesadas nas fases de crescimento. Na fase de O a 6 semanas de idade foram utilizadas 720 aves leves e 720 aves semipesadas, subdivididas em quatro experimentos, sendo dois para determinar as exigências de cálcio e dois para determinar as exigências de fósforo disponível. As aves foram distribuídas num delineamento inteiramente ao acaso, em cinco tratamentos, quatro repetições e 18 aves/ unidade experimental. As aves foram alimentadas com duas rações basais (uma para experimento com cálcio e outra para experimento com fósforo) formuladas de forma a atender as recomendações de nutricionais, exceto cálcio para o experimento de cálcio e fósforo disponível para o experimento de fósforo disponível. As rações continham 2900 kcal de energia metabolizável/ kg de ração e 18% de proteína bruta, sendo que os níveis nutricionais utilizados foram 0,70; 0,80;. 0,90; 1,00 e 1,10 de cálcio para o experimento de cálcio, e 0,30; 0,35; 0,40; 0,45 e 0,50% de fósforo para o experimento de fósforo disponível. Durante a fase de 7 a 12 semanas de idade foram utilizadas 640 aves leves e 640 aves semipesadas, distribuídas em quatro experimentos, alimentadas com duas rações basais contendo 2900 kcal de EM/ kg de ração e 16% de PB, sendo que os níveis nutricionais utilizados foram 0,60; 0,70; 0,80; 0,90 e 1,00% de cálcio para os experimentos de cálcio e 0,25 ; 0,30; 0,35; 0,40 e 0,45% de fósforo disponível para os experimentos de fósforo. Ao término do experimento, as aves foram criadas com uma ração comercial até o início da produção de ovos de forma a estudar o efeito dos níveis nutricionais da recria sobre o período de produção. Para a fase de 13 a 20 semanas foram utilizadas 480 ave leves e 480 aves semipesadas, distribuídas em quatro experimentos, alimentadas com duas rações basais contendo 2900 kcal de EM/ kg de ração e 15% de proteína bruta, sendo que os níveis nutricionais utilizados foram 0,55; 0,65; 0,75; 0,85 e 0,95% de cálcio, para os experimentos de cálcio e 0,20; 0,25; 0,30; 0,35 e 0,40% de fósforo disponível para os experimentos de fósforo. Ao atingir 20 semanas de idade, as aves, submetidas aos tratamentos com os diferentes níveis de cálcio e fósforo durante o período de 7 a 12 e 13 a 20 semanas de idade, foram distribuídas dentro do peso médio do tratamento, de forma a estudar o efeito dos diferentes níveis de cálcio e fósforo das fases iniciais sobre os parâmetros produtivos da fase de produção de ovos. Os resultados obtidos permitiram as seguintes recomendações nutricionais: Fase de 0 a 6 semanas de idade - Aves leves - 0,937% de cálcio (0,323%/ Mcal de EM) ou 277 mg de cálcio/ ave/ dia e 0,420% de fósforo disponível (0,145 %/ Mea] de EM) ou 122 mg de fósforo disponível/ ave/ dia. Aves semipesadas - 0,961% de cálcio (0,331%/ Mea] de EM) ou 274 mg de cálcio/ ave/ dia e 0,423% de fósforo disponível (0,146%/ Mea] de EM) ou 120 mg de fósforo disponível/ ave/ dia. Fase de 7 a 12 semanas de idade: Aves leves 0,834% de cálcio (0,288%/ Mea] de EM) ou 406 mg de cálcio/ ave/ dia e 0,411% de fósforo disponível (0,142%/ Mea] de EM) ou 200 mg de fósforo disponível/ ave/ dia. Aves semipesadas - 0,815 % de cálcio (0281%/ Mea] de EM) ou 440 mg de cálcio/ ave/ dia e 0,361% de fósforo disponível (0,125 Mea] de EM) ou 184 mg de fósforo disponível/ ave/ dia. Fase de 13 a 20 semanas de idade: Aves leves - 0,832% de cálcio (0,287%/ Mea] de EM) ou 634 mg de cálcio/ ave/ dia e 0,270% de fósforo disponível (0,093%/ Mea] de EM) ou 219 mg de fósforo disponível/ ave/ dia. Aves semipesadas - 0,782% de cálcio (0,270%/ Mea] de EM) ou 605 mg de cálcio/ ave/ dia e 0,311% de fósforo disponível (0,107%/ Mea] de EM) ou 255 mg de fósforo disponível/ ave/ dia. / Twelve experiments were conducted with the objective of determining the nutritional requirenents of calcium and available phosphorus for white egg pullets and brown egg pullets i n the growth phases. I n the phase of 0 to 6 weeks of age, 720 white egg pullets and 720 egg pullets were used, subdivided in four experiments, two experiments for the calcium requirements and two experiments for available phosphorus requirement. The chickens were distributed in completely randomized design, with five treatments, two pullets types, four repetitions and 18 chikens/ experimental units. The chickens were fed with two basal rations (one for experiment with calcium and other for experiment with available phosphorus), formulated of agreenmnt with nutritional requirements, except calcium for the experiment of calciuni and available phosphorus for the experiment of phosphorus. The rations contained 2900 kcal of energy metabolizável/ ration kg and 18% of crude protein, and the levels used nutritional were 0,70; 0,80;. 0,90; 1,00 and 1,10 of calcium for the experiment of calcium, and 0,30; 0,35; 0,40; 0,45 and 0,50% of available phosphorus for phosphorus experiment. During the phase of 7 to 12 weeks of age, 640 white egg pullets and 640 egg pullets were used, distributed in four experiments, fed with two basal rations contends 2900 kcal of ME/ ration kg and 16% of CP, and the levels used nutritional were 0,60; 0,70; 0,80; 0,90 and 1,00% of calcium for the experiment of calcium and 0,25; 0,30; 0,35; 0,40 and 0,45% of available phosphorus for the phosphorus experiment. At the end of the experiment, the chickens were created with a commercial ration until the beginning of the production of eggs, in way to study the effect of the levels nutritional of the growth phase on the production period. For the phase of 13 to 20 weeks, 480 white egg pullets and 480 brown egg pullets were used, distributed i n four experiments, fed with two basal rations contends 2900 kcal of ME / ration kg and 15% of CP, and the levels used nutritional were 0,55; 0,65; 0,75; 0,85 and 0,95% of calcium for the experiment of calcium and 0,20; 0,25; 0,30; 0,35 and 0,40% of available phosphorus for the phosphorus experiment. When reaching 20 weeks of age, the chickens that were submitted to different levels of calcium and phosphorus during the period of 7 at 12 and 13 to 20 weeks of age were distributed inside of the medium weight of the treatnmnt with objective to study the effect of the different levels of calcium and available phosphorus on the productive parameters of the phase of production of eggs. The obtained results allow the following recommendations nutritional: Phase of 0 to 6 weeks of age - white eggs pullets - 0,937% of calcium (0,323% / Mcal of ME) or 277 ng of calcium / chickens/ day and 0,420% of available phosphorus (0,145% / Mcal of ME) or 122 mg of available phosphorus/ chickens/ day. Brown egg pullets - 0,961% of calcium (0,331% / Mcal of ME) or 274 mg of calcium/ chickens/ day and 0,423% of available phosphorus (0,146% / Mcal of ME) or 120 mg of available phosphorus/ chickens/ day. Phase of '7 to 12 weeks of age: White egg pullets - 0,83N% of calciuni (0,288% / Mcal of ME) or 406 mg of calcium / chickens/ day and 0,411% of available phosphorus (0,142%/ Mcal of ME) or 200 mg of available phosphorus/ chickens/ day. Brown egg pullets 0,815% of calcium (0281% / Mcal of ME) or 440 mg of calciunv chickens / day and 0,361%) of available phosphorus (0,125%) / Mcal of ME) or 184 mg of available phosphorus/ chickens/ day. Phase of 13 to 20 weeks (# age: White egg pullets - 0,832% of calcium (0,287% / Mcal of ME) or 634 mg of calcium/ chickens / day and 0,270% of available phosphorus (0,093% / Mcal of ME) or 219 mg of available phosphorus/ chickens/ day. Brown egg pullets - 0,782% of calcium (0,270% / Mcal of ME) or 605 mg of calcium/ chickens/ day and 0,311% of available phosphorus (0,107% Mcal of ME) or 255 mg of available phosphorus/ chickens/ day.

Os estrógenos exercem diversas ações não reprodutivas em vários órgãos, incluindo o cérebro. Tem sido demonstrado que a privação estrogênica está implicada na patogênese de algumas doenças neurodegenerativas e na isquemia cerebral. Relatos da literatura sugerem que as mulheres menopáusicas são mais suscetíveis a esses distúrbios e ao déficit cognitivo do que as mulheres jovens. Entretanto, devido aos possíveis efeitos colaterais da terapia de reposição hormonal, tais como o câncer de mama e o aumento do risco a acidentes cerebrovasculares, cresce o número de terapias alternativas para tratar os sintomas associados à menopausa. No presente trabalho, nós investigamos o efeito da ovariectomia sobre alterações bioquímicas (Na+,K+-ATPase, colinesterases, gangliosídios e alguns parâmetros de estresse oxidativo) e comportamentais em ratas adultas. Também determinamos a ação do tratamento com as vitaminas E e C e da dieta de soja rica em isoflavonas sobre as alterações provocadas pela ovariectomia nos parâmetros estudados. Nossos resultados mostraram que a ovariectomia aumentou, significativamente, as atividades da acetilcolinesterase, Na+,K+-ATPase e catalase, e não alterou o conteúdo e o perfil dos gangliosídios, em cérebro de ratas adultas. A atividade da butirilcolinesterase sérica foi inibida pela ovariectomia. O aumento da atividade da acetilcolinesterase poderia diminuir os níveis de acetilcolina, levando à redução da transmissão colinérgica. Acreditamos que o aumento da atividade da Na+,K+-ATPase poderia provocar uma hiperpolarização da membrana sináptica. O aumento da atividade da catalase seria uma conseqüência do estresse oxidativo induzido pela ovariectomia. Além disso, estudos comportamentais mostraram que a ovariectomia causou um déficit na memória espacial em ratas adultas. Posteriormente, avaliamos o efeito do tratamento com as vitaminas E e C e da dieta de soja rica em isoflavonas sobre os parâmetros alterados pela ovariectomia. O tratamento crônico com as vitaminas E e C reverteu a ação da ovariectomia sobre as atividades da Na+,K+-ATPase e da acetilcolinesterase e sobre o déficit de memória espacial. As isoflavonas da soja reverteram a ativação da atividade da acetilcolinesterase causada pela ovariectomia e não alteraram a atividade da Na+,K+-ATPase. Ambos os tratamentos utilizados não modificaram a atividade da butirilcolinesterase sérica. Além disso, suplementação com isoflavonas da soja, a longo (60 dias) e a médio (30 dias) prazo, protegeram contra o déficit de memória espacial causado pela ovariectomia. Considerando que a modulação do receptor AMPA tem sido descrita como uma etapa necessária para a ativação de cascatas celulares durante o aprendizado e a formação da memória, nós também investigamos o efeito da ovariectomia e da administração das vitaminas E e C sobre a fosforilação de diferentes subunidades do receptor AMPA e a possível modulação da via ERK1/2-CREB no hipocampo. Nossos resultados mostraram que a ovariectomia aumentou os níveis de pGLU 2/3 Ser 880/891 e que o tratamento com os antioxidantes reverteu esse efeito. Não observamos modificação nos níveis de outras subunidades fosforiladas do receptor AMPA, nem na via de sinalização ERK1/2 – CREB. Esses resultados em conjunto, vi mostram alguns efeitos da depleção hormonal ovariana sobre alguns parâmetros bioquímicos e comportamentais e colaboram para o entendimento dos sintomas e distúrbios neurológicos observados em algumas mulheres menopáusicas. Além disso, se confirmado em humanos, nossos dados relacionados a suplementação com as vitaminas E e C e as isoflavonas da soja podem ser uma estratégia para tratar alguns sintomas associados à menopausa. / Estrogen also exerts diverse non-reproductive actions on multiple organs, including the brain, and it has been shown that estrogenic deprivation is implicated in the pathogenesis of neurodegenerative conditions and cerebral ischemia. There is a large body of literature to suggest that postmenopausal women are more vulnerable than younger women to such diseases and to cognitive deficits. However, due to the possible side effects of hormonal replacement therapy, such as breast cancer and increased risk of brain damages, there is a growing demand for alternative treatments of pathological processes and symptoms associated with menopause. In the present work, we investigated the effect of ovariectomy on biochemical parameters (Na+,K+- ATPase, cholinesterases and gangliosides), as well as on some parameters of oxidative stress and on spatial memory tasks. We also determined the actions of vitamins E and C or soy isoflavones on parameters altered by ovariectomy. Our results showed that ovariectomy increased significantly the activities of acetylcholinesterase, Na+, K+-ATPase and catalase, and did not alter the gangliosides content and profile, in brain of female adult rats. The activity of butyrylcholinesterase was inhibited by ovariectomy in serum. This effect on acetylcholinesterase activity could decrease acetylcholine levels, leading to reduction of cholinergic neurotransmission. The activation of Na+,K+-ATPase activity could cause hyperpolarization of synaptic membrane. Increased catalase activity could be a consequence of oxidative stress induced by ovariectomy. Besides, the present study reported an impairment of spatial navigation caused by ovariectomy in adult rats. Afterwards, we decided to evaluate the influence of vitamins E and C and soy isoflavone diet on parameters altered by ovariectomy. The treatment with vitamins E and C reversed the ovariectomy action on Na+,K+- ATPase and acetylcholinesterase activities and on spatial memory. The supplementation with soy isoflavones reversed the activation of acetylcholinestersase caused by ovariectomy and did not alter the incresead in Na+,K+-ATPase activity. Both treatments used in this study were unable to alter the inhibition of butyrylcholinesterase caused by ovariectomy. Besides, soy isoflavones diet, in the long term (60 days) and in the short term (30 days), protected against memory spatial deficit caused by ovariectomy. Considering that AMPA receptor modulation has been described as a necessary step to activation of cellular cascades during learning and memory formation, we also decided to investigate the effect of ovariectomy and the administration of vitamins E and C on the phosphorilation of different AMPAr subunits and on the possible modulation of the ERK1/2 – CREB signaling pathway in the hippocampus. Our results show that ovariectomy significantly increases the phosphorilation of AMPAr subunit pGLU 2/3 Ser 880/891 and the treatment with vitamins E plus C reverts this activation. We did not find any modification in the levels of other phosphorilated subunits of AMPAr and no changes were found in the levels of pERK1/2 and pCREB between groups showing that ovariectomy and the treatment with these antioxidants were unable to alter the ERK1/2 – CREB signaling pathway in the hippocampus. Taken together, our results show the effects of hormonal depletion on some biochemical viii and behavioral parameters and contribute to understand the symptoms and neurological dysfunction found in some menopausal women. Assuming the possibility that these phenomena may occur in humans, these dada are very encouraging, since vitamins E plus C and soy isoflavones may constitute a good alternative to a novel therapeutic strategy to block injurious effects associated to menopause.

Este estudo se propôs a investigar a eficácia da associação do estradiol percutâneo em baixa dose com o raloxifeno nos sintomas climatéricos e no endométrio de mulheres pós-menopáusicas. O raloxifeno, um modulador seletivo dos receptores estrogênicos, é uma das opções terapêuticas recomendadas na prevenção e no tratamento da osteoporose pós-menopáusica. Um dos efeitos adversos relatados da terapia com raloxifeno é o aparecimento ou a intensificação dos sintomas vasomotores. O estrogênio é a droga mais efetiva no tratamento dos fogachos. Cinqüenta e duas pacientes pós-menopáusicas, com sintomas vasomotores e sem terapia de reposição hormonal nos últimos seis meses, foram randomizadas em grupos para receber 60mg de raloxifeno, 0,5mg de estradiol percutâneo em gel associado a 60mg de raloxifeno ou placebo, por três meses. Os resultados evidenciaram redução significativa no índice menopausal de Kupperman em todos os grupos. No grupo da associação de estradiol e raloxifeno e no grupo placebo houve diferença significativa na redução da severidade dos fogachos, comparado com o grupo que recebeu raloxifeno isolado. A espessura endometrial não sofreu variação significativa ao longo do tratamento em todos os grupos. Não foi detectado surgimento de atividade proliferativa endometrial, nas histeroscopias ou nos exames histológicos, nas pacientes que receberam estradiol em baixa dose associado ao raloxifeno.Nessa amostra de 52 pacientes pós-menopáusicas a associação de estradiol percutâneo em baixa dose e raloxifeno provocou efeitos favoráveis na severidade dos fogachos e não causou alterações endometriais no tempo de observação.

Submitted by ROBERTO PAULO CORREIA DE ARAÚJO (ppgorgsistem@ufba.br) on 2016-10-25T16:31:40Z No. of bitstreams: 1 Dissertação Kariny.pdf: 1974860 bytes, checksum: 638f3d9ed37db0a1f7003d2c94c3231b (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-25T16:31:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertação Kariny.pdf: 1974860 bytes, checksum: 638f3d9ed37db0a1f7003d2c94c3231b (MD5) / Contexto: A Doença de Pompe, também conhecida como Doença de Depósito do Glicogênio tipo II ou Deficiência de maltase ácida, caracteriza-se pelo acúmulo de glicogênio intralisossomal devido à atividade insuficiente da enzima alfa-glucosidase ácida. Isso acarreta disfunções principalmente nos tecidos musculares cardíaco, respiratório e esquelético. É considerada uma doença rara com padrão de herança autossômico recessivo, cuja incidência total é estimada em 1:40.000 nascimentos vivos. A apresentação clínica é bastante diversificada e pode se manifestar em qualquer idade. Inicialmente, não existia nenhum tratamento específico para a Doença de Pompe e as medidas estavam voltadas para cuidados paliativos. Em 2006, a Terapia de Reposição Enzimática (TRE) com alfa-glucosidase ácida foi aprovada como tratamento específico dessa patologia. Objetivo: Avaliar a eficácia do tratamento com TRE em pacientes com Doença de Pompe através de uma revisão sistemática com metanálises. Método: A revisão sistemática foi realizada a partir de buscas nas bases de dados eletrônicas, com restrição do ano de publicação em 2006, e nas listas de referências dos artigos selecionados. Foram incluídos estudos observacionais prospectivos que avaliaram determinadas variáveis relacionando-as com a eficácia da TRE a partir da evolução dos doentes antes e após o tratamento. As variáveis utilizadas foram: teste de caminhada de 6 minutos (TC6M), capacidade vital forçada (CVF), nível sérico de creatinoquinase (CK) e índice de massa ventricular esquerda (IMVE). Resultados: Foram identificados 14 estudos para inclusão nas metanálises. Individualmente, poucos estudos mostraram diferença estatisticamente significante: 01 estudo primário na variável TC6M no referente à diferença média; e 2 na variável IMVE em ambas as metanálises nos cálculos de diferença média e diferença média padronizada. No referente à medida resumo, esta também se apresentou estatisticamente significante no TC6M e no IMVE no referente à diferença média e diferença média padronizada. Nenhum viés de publicação foi encontrado. Conclusões: O impacto da intervenção, no geral, nas quatro medidas representativas das variáveis, foi considerado de pequena magnitude (TC6M e CK com pequena magnitude; CVF sem efeito e IMVE com média magnitude). Porém, o IMVE que assumiu o maior valor correspondente à magnitude média. Outros estudos devem continuar sendo realizados porque apesar das diferenças identificadas entre os mesmos, o impacto clínico considerado como melhora, por menor que seja, merece destaque ao influenciar na sintomatologia do quadro grave da doença e no contexto o qual o paciente com a Doença de Pompe está inserido.