Objetivo principal: Determinar las características clínicas y la prevalencia de la retinopatía diabética en pacientes atendidos en el Hospital Vitarte, Enero 2012 - Diciembre 2014. Materiales y Métodos: Estudio no experimental, descriptivo, retrospectivo de una muestra de 211 pacientes diabéticos con el diagnóstico de Retinopatía Diabética y examen de Fondo de Ojo, mediante la revisión de las historias clínicas, el traslado de datos fue a una ficha de recolección e ingreso de estos al programa de SPSS versión 22.0. Resultados: Del estudio, análisis y discusión de los resultados conseguidos, se ha establecido que de un total de 2348 pacientes que se atienden en un año por consultorio externo de medicina con diagnóstico de Diabetes Mellitus, 475 pacientes tienen diagnóstico de Retinopatía diabética atendidas en el Hospital Vitarte de enero 2012 a diciembre del 2014, siendo la prevalecía 10.11%. Los principales factores asociados a la Retinopatía Diabética son: Sobrepeso, 34.07%, Dislipidemia 31.85% e Hipertensión Arterial con 19.75%. El grado de Retinopatía con mayor prevalencia fue la No proliferativa leve con 73%, el edema macular 3.3%, otras las alteraciones oculares 44.6% y la Blefaroconjuntivitis 34.1%. El tiempo de enfermedad fue de 4 años, 20.9%. El sexo l predominante fue el femenino, 62.1% y la edad más frecuente fue entre los 56-65 años, 41.2%. Conclusión: La prevalencia de retinopatía diabética en el consultorio externo del Hospital Vitarte 2012 – 2014 fue 10.11%, El factor asociado más frecuente fue el Sobrepeso, y el grado de retinopatía más frecuente fue el No proliferativa leve.

Magíster en Ingeniería de Negocios con Tecnologías de Información. Ingeniero Civil Industrial / 22/08/2023

La retinopatía diabética es una complicación crónica de la diabetes mellitus tipo 2, consecuencia del daño que produce la hiperglicemia crónica sobre los vasos pequeños de la retina a lo largo del tiempo. Objetivo: Determinar los factores de riesgo asociados a retinopatía diabética en adultos con Diabetes mellitus tipo 2 atendidos en el Hospital San José durante los años 2015 – 2016. Metodología: Es un estudio observacional, analítico de corte longitudinal, tipo caso control, la recolección de datos se hizo a través de ficha de datos; el grupo de casos lo conforman los pacientes diagnosticados de retinopatía diabética y el grupo control conformado por criterios de inclusión y exclusión, quienes fueron seleccionados por tipo de muestreo probabilístico. Resultados: La retinopatía diabética tuvo una prevalencia de 21%. La duración de la diabetes mellitus ≥10 años obtuvo OR = 41,5 (9.8 - 174,7); HbA1c elevada obtuvo OR = 4,7 (2,3 - 9,7); la hipertensión arterial obtuvo OR = 9,3 (4,9 - 17,6); la microalbuminuria obtuvo OR = 9,7 (4,9 - 19,3). Conclusiones: La duración de diabetes mellitus ≥ 10 años, la hemoglobina glicosilada ≥ 6.5%, la hipertensión arterial y la microalbuminuria son factores de riesgo para padecer retinopatía diabética.

La neovascularización que aparece en la retinopatía diabética proliferativa aparece como respuesta a la hipoxia e isquemia retiniana que, a su vez, induce la síntesis de factores vasoproliferativos capaces de estimular el crecimiento de neovasos y de provocar una hiperpermeabilidad vascular. Entre todos los factores con capacidad vasoproliferativa el más implicado en este fenómeno es el VEGF (vascular endotelial growth factor), sintetizado por las células endoteliales, ganglionares y del epitelio pigmentado de la retina. Tras analizar una muestra de 45 ojos de pacientes efectos de retinopatía diabética proliferativa, sometidos a cirugía combinada de extracción de catarata y vitrectomía para plana, demostramos que exite una correlación positiva muy elevada y estadísticamente significativa entre los valores de VEGF en el humor acuoso y vítreo y la tyndallometría de la cámara anterior. Por lo tanto, la descompensación (hiperpermeabilidad) de la barrera hematoocular (hematoacuosa y hematorretiniana) está relacionada con el grado de actividad de la retinopatía diabética, siendo mucho mayor en los pacientes con neovascularización en el iris. Asimismo los valores de la tyndallometría y los niveles de VEGF son inversamente proporcionales a la extensión de la fotocoagulación retiniana. El tipo de diabetes no influye en el grado de descomposición de la barrera hematoocular, y los valores de glucemia, hemoglobina glicosilada, triglicéridos y globulinas mostraron una correlación débil, aunque significativa, con los valores de la tyndallometría. / Neovascularization, as a response to retinal hypoxia and ischemia may complicate proliferative diabetic retinopathy, inducing the production of vasoproliferative factors that stimulate new vessel formation and vascular hyperpermeability. Among the known vasoproliferative factors, VEGF, which is synthesized by the vascular endothelial cells, ganglion cells and retinal pigment epithelium, is most implicated in this phenomenon.After analyzing 45 vitreous samples from 45 eyes of patients diagnosed with proliferative diabetic retinopathy who underwent combined cataract extraction and pars plana vitrectomy, we found a statistically significant and highly positive correlation between the VEGF values in the aqueous and vitreous humours and tyndallometry of the anterior chamber. As such, the dysfunction (hyperpermeability) of the blood-ocular barrier (blood-aqueous and blood-retinal) is correlated with the activity of diabetic retinopathy, the former showing higher values in patients with iris neovascularization. Moreover, the values of tyndallometry along with the levels of VEGF are inversely proportional to the extent of retinal photocoagulation. The type of diabetes has no influence on the degree of the blood-ocular barrier dysfunction, and the levels of glycemia, glycosylated hemoglobin, triglycerides and globulins have a low, but statistically significant correlation with tyndallometry values.

La presente tesis doctoral recoge los resultados del programa de cribaje de la retinopatía diabética mediante la cámara no midriática en la comarca de Vallès Oriental (Barcelona). Es un estudio de 5228 pacientes diabéticos tipo 2 no cribados previamente.Se analizan las características demográficas del grupo estudiado, los datos de la diabetes (el tipo de tratamiento, tiempo de evolución de la diabetes y el control metabólico) y la prevalencia de la retinopatía diabética. Se calcula la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo y negativo del método en comparación con la exploración biomicroscópica en la lámpara de hendidura. Posteriormente, se estudia el grupo de pacientes con imágenes no valorables, se determinan las causas del fallo técnico en cada caso y se calcula la prevalencia de la retinopatía diabética en este grupo. Se analiza si existen diferencias significativas entre este grupo y los pacientes con imágenes de buena calidad. Mediante un análisis uni- y multivariante se valoran posibles factores de riesgo para presentar la retinopatía diabética. Posteriormente, se calcula la concordancia del diagnóstico de la cámara no midriática con el clínico y el angiográfico para la retinopatía derivable (moderada o superior). Se realiza una auditoría externa de los resultados del programa como medida de control de calidad del mismo. Se calcula la concordancia de los diagnósticos de dos optometristas entrenados para el cribaje de la retinopatía diabética con el del especialista de retina y, finalmente, se estudia el impacto del programa en el funcionamiento de las consultas externas.Se estudian 5228 pacientes diabéticos tipo 2. La prevalencia de la retinopatía diabética en la población analizada se sitúa en 11,9%. Se detectan diferencias significativas en la prevalencia de la retinopatía diabética en diferentes grupos de tratamiento, control metabólico y tiempo de duración de la diabetes. La sensibilidad de la cámara no midriática es del 93,8% y la especificidad del 98,9%. La causa más frecuente de la calidad insuficiente de la imagen es la miosis refractaria a la oscuridad, seguida de catarata. La prevalencia de la retinopatía diabética en los pacientes con miosis es significativamente más alta que en los pacientes con imágenes de buena calidad, con más pacientes con estadios graves de la retinopatía. Los factores de riesgo para presentar la retinopatía diabética son el tipo de tratamiento, el tiempo de evolución de la diabetes, el control metabólico y la calidad insuficiente de la imagen por la miosis. El diagnóstico de la cámara no midriática presenta una alta concordancia con el biomicroscópico; sin embargo, cuando se compara con la angiografía, la concordancia es más baja. Se encuentra muy poca variabilidad inter-observador del método. Demostramos la posibilidad de implicar a los optometristas en la tarea del cribaje- existe una elevada concordancia entre sus diagnósticos y los de un especialista de retina. La utilización de la cámara no midriática comporta un aumento de trabajo de los técnicos y disminución del tiempo dedicado por los oftalmólogos. / This thesis contains the results of a diabetic retinopathy screening programme using a nonmydriatic digital camera in Vallès Oriental county (Barcelona, Spain). It is a study of 5228 type 2 previously unscreened diabetic patients.The demographic characteristics of the studied population, diabetes data (type of treatment, diabetes duration and metabolic control) and prevalence of diabetic retinopathy are analysed. Sensitivity, specificity, positive and negative predictive values of the method are calculated as compared with slit-lamp examination. The patients with poor quality images are studied, the cause of poor image quality is determined in each case and diabetic retinopathy prevalence in this group is calculated. Differences between poor quality image group and the patients with gradable images are established. Univariate and multivariate analysis is carried out to study association between diabetic retinopathy and putative risk factors. Concordance between nonmydriatic camera and clinical and angiographic diagnoses is studied for referable retinopathy levels (moderate or superior). External audit of the programme results is carried out as a quality control measure. Concordance between two optometrists' and a retina specialist's diagnoses is calculated. Finally, the screening programme impact on the Outpatients' Department is established.5228 type 2 diabetic patients are studied. Diabetic retinopathy prevalence in the analysed population is 11,9%. There are significant differences in diabetic retinopathy prevalence between different groups of treatment, diabetes duration, and metabolic control. Nonmydriatic camera sensitivity is 93,8% and specificity 98,9%, as compared with dilated fundoscopy at a slit-lamp. The most frequent cause of poor quality image is myosis followed by cataract. Diabetic retinopathy prevalence in patients with myosis is significantly higher than in patients with gradable images, with more patients suffering from grave and proliferative retinopathy. In uni- and multivariate analyses, factors associated with diabetic retinopathy include type of treatment, disease duration, glycosylated haemoglobin level, and poor image quality due to myosis. There is a high concordance between nonmydriatic camera and dilated fundoscopy diagnoses. However, when compared with angiography, the concordance is lower. A very low inter-observer variability of the method is found. We demonstrate the possibility of implicating optometrists in diabetic retinopathy screening- there is an elevated concordance between optometrists' and a retinal specialist's diagnoses. The use of a nonmydriatic digital camera in diabetic retinopathy screening results in an increase of optometrists' workload and less time dedicated by ophthalmologists.

Determina la asociación de los niveles de microalbuminuria, hemoglobina glicosilada y presión arterial con la retinopatía diabética en pacientes atendidos en el Programa de Diabetes. Utiliza 90 historias clínicas de pacientes con DM 2 que acudieron al Hospital Nacional Dos de Mayo entre los meses de enero a setiembre del 2016 y que presentaron resultados completos de microalbuminuria, hemoglobina glicosilada, presión arterial y examen de fondo de ojo. Identifica la edad, sexo y tiempo de diagnóstico. Los 90 casos se dividen según pacientes sin complicaciones, con sólo un tipo de retinopatía, con dos tipos de retinopatía, sólo con nefropatía, con nefropatía más un tipo de retinopatía y nefropatía más dos tipos de retinopatía. A los 32 casos con retinopatía, se les dividió por grupos según grados de severidad. Encuentra que la edad de los casos incluidos es en promedio 59,7 + 11,2 años y el tiempo de diagnóstico de 9,8 + 8,1 años. El 62,2% (56 casos) está constituido por mujeres y 37,8% (34 casos) por varones. El 23,3% de pacientes presenta como complicación la nefropatía. Los pacientes con nefropatía presentan un nivel promedio de microalbuminuria de 86,98mg/dL. Los niveles de microalbuminuria se incrementan en aquellos que además de presentar nefropatía también tienen uno o dos tipos de retinopatía. La HbA1c es mayor en los pacientes que presentan nefropatía y dos tipos de retinopatía a la vez. La presión sistólica aumenta en aquellos con dos o más complicaciones mientras que el promedio de presión diastólica se mantiene por debajo de los 80 mmHg en todos los grupos. Concluye que la presencia de microalbuminuria se asocia a los casos con nefropatía y los niveles de HbA1c mayores al valor permitido en diabéticos se asocian a casos con retinopatía. / Tesis

Memoria para optar al título de Ingeniero Civil Electricista / Memoria para optar al título de Ingeniero Civil Industrial / La detección automática de la patología oftalmológica denominada retinopatía diabética tiene el potencial de prevenir casos de pérdida de visión y ceguera, en caso de impulsar la exanimación masiva de pacientes con diabetes. Este trabajo apunta a diseñar y desarrollar un clasificador a nivel de prototipo que permita discriminar entre pacientes con y sin presencia de la enfermedad, por medio del procesamiento automático de imágenes de fondo de ojo digitales. Los procedimientos se basan en la adaptación e integración de algoritmos publicados. Las etapas desarrolladas en el procesamiento digital de las imágenes de retina para este objetivo fueron: localización de vasos sanguíneos, localización de disco óptico (DO), detección de lesiones claras y detección de lesiones rojas. Las técnicas utilizadas para cada una de las etapas fueron, respectivamente: Gabor wavelets y clasificadores bayesianos; características de los vasos y predicción de posición mediante regresores kNN; segmentación mediante fuzzy c-means y clasificación usando una red neuronal multicapas; y, operadores morfológicos ajustados óptimamente. La base de datos de imágenes para el entrenamiento y prueba de los métodos desarrollados cuenta con 285 imágenes de un centro médico local, incluyendo 214 normales y 71 con la enfermedad. Los resultados específicos fueron: 100% de precisión en la ubicación del DO en las 142 imágenes de prueba; identificación del 91,4% de las imágenes con lesiones claras, i.e., la sensibilidad, mientras se reconocieron 53,3% de las imágenes sin lesiones claras, i.e., la especificidad (84,1% de sensibilidad y 84,7% de especificidad a nivel de pixel) en las mismas 142 muestras; y, 97% de sensibilidad y 92% de especificidad en la detección de lesiones rojas en 155 imágenes. El desempeño en la ubicación de la red vascular es medido por el resultado del resto de los pasos. El rendimiento general del sistema es de un 88,7% y 49,1% en cuanto a sensibilidad y especificidad, respectivamente. Algunas medidas fundamentales son necesarias para la implementación a futuro. En primer lugar, acrecentar la base de datos de imágenes para entrenamiento y prueba. Además, es posible pulir cada una de las etapas intermedias de las cuatro grandes fases. Con todo, una ronda de implementación a nivel usuario de un prototipo general permitirá evaluación y mejora de los métodos diseñados y desarrollados.

Ingeniería Civil Industrial / El trabajo desarrollado en esta memoria consiste en dilucidar si realizar screening masivo a la población diabética en una etapa temprana de la patología oftalmológica Retinopatía Diabética con un método de bajo costo, como lo es la cámara fotográfica no midriática, aumentaría el número de casos confirmados con la enfermedad, disminuiría los costos por la prestación del servicio y mejoraría la calidad de vida de las personas. En Chile, se estima que al año 2010 existen alrededor de 1.200.000 diabéticos, de los cuales alrededor de 360.000 personas tendrían cierto grado de Retinopatía y a la fecha sólo se han atendido135.956 casos de RD. Con el método existente no es posible que la población diabética revise de forma periódica sus ojos para poder prevenir complicaciones a la visión. Las causas de este quiebre son la falta de conciencia existente sobre la enfermedad por parte de los pacientes; que el método actual de screening es costoso ya que es realizado por oftalmólogos que son escasos; y la creciente demanda de la población de diabéticos, que excede la capacidad de los Servicios de Oftalmología. Es aquí en donde MICROLÓGICA INNOVACIÓN S.A. pretende crear una oportunidad, dando una solución a la incapacidad existente de atender la demanda de pacientes basándose en una mejor tecnología. La metodología para el trabajo consistió en realizar una investigación bibliográfica, en efectuar una investigación en terreno y en desarrollar una Evaluación Económica de Intervenciones en Salud, con el fin de poder dimensionar el impacto de un nuevo método de screening en términos de costos, efectos y costo-efectividad en comparación con la forma tradicional de realizar el examen. El nuevo método se realiza con cámara fotográfica no midriática, que mediante un software puede discriminar imágenes de retina que presenten alta probabilidad de RD, para sólo derivar este porcentaje al oftalmólogo. De los resultados obtenidos se concluye que realizar esta intervención, a un horizonte de tiempo de 10 años, significaría un ahorro en costos de aproximadamente la mitad de recursos monetarios que se utilizarían con el método tradicional. También al cabo de ese período de tiempo, podrían ser evitados alrededor de 600 años de vida vividos con discapacidad. Además, la introducción de un nuevo método de detección de Retinopatía Diabética sería costo-efectivo, debido a que los resultados muestran una razón incremental de costo-efectividad (ICER) bajo el umbral establecido por la OMS. Estos efectos se logran ya que el método con cámara no midriática sería especialmente beneficioso en el caso de la Diabetes Mellitus tipo 2, que constituye la gran mayoría de la población diabética.

La inflamación es un factor clave en la patogénesis de diversas enfermedades de la retina que eventualmente terminan en la pérdida de la visión y ceguera, tales como la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE), la retinopatía diabética (RD), endolftalmitis bacteriana y la uveítis. En este contexto, las células del epitelio pigmentario de la retina (EPR) son esenciales para mantener la integridad estructural y funcional de la retina y se ha demostrado que, en estas condiciones patológicas, el EPR puede mediar importantes funciones inmunológicas y participar activamente de la respuesta inflamatoria. El objetivo principal de la presente tesis doctoral fue dilucidar los mecanismos moleculares involucrados en la respuesta inflamatoria del EPR. En particular nos propusimos estudiar el rol de la vía de la fosfolipasa D (PLD), generadora de mensajeros lipídicos, en dos modelos de injuria inflamatoria: i) inducida por lipopolisacárido (LPS) y ii) por altas concentraciones de glucosa (HG), a modo de simular las hiperglucemias características de la diabetes. En el desarrollo de esta tesis utilizamos dos líneas celulares de EPR de origen humano, las líneas ARPE-19 y D407. Las PLD clásicas hidrolizan fosfatidilcolina (PC) para generar un segundo mensajero lipídico, el ácido fosfatídico (PA) y colina. El PA puede desfosforilarse por las lípido fosfato fosfohidrolasas (LPP) para generar diacilglicerol (DAG), otro lípido bioactivo. Por lo tanto, la vía de PLD/LPP puede modular la actividad de las proteínas que responden al DAG, como las proteínas quinasas C (PKC) y también de proteínas que son moduladas por el PA, como mTOR (del inglés, mammalian target of rapamycin), entre otras. Resultados previos de nuestro laboratorio habían demostrado la activación de la vía PLD y la participación de las isoformas clásicas (PLD1 y PLD2) en la respuesta inflamatoria de las células del EPR expuestas a LPS. En el capítulo I estudiamos el rol de la vía PLD en la activación de la señalización por PKC en las células del EPR expuestas a LPS. Demostramos que ambas PLD clásicas son necesarias para la activación de isoformas convencionales de PKC (α y βII), mientras que la activación de la isoforma novel PKCε solo es dependiente de la PLD1. Evidenciamos además que la PKCε media la supervivencia de las células del EPR expuestas al LPS promoviendo una menor activación de la caspasa-3 y aumentando la expresión de Bcl-2 y la activación de Akt. Por otra parte, las PKCα y β no estarían involucradas en la pérdida de la viabilidad inducida por el LPS. En conclusión, la vía PLD1-PKCε media la supervivencia de las células del EPR previniendo las señales apoptóticas inducidas por el LPS. En el capítulo II caracterizamos el modelo de injuria celular inducido por HG. La exposición de las células del EPR a HG indujo la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), la activación de la caspasa-3 y la disminución de la funcionalidad mitocondrial (parámetro de viabilidad celular). Demostramos además que los niveles elevados de glucosa inducen en las células del EPR la activación temprana y concatenada de la vía PLD y de la quinasa regulada por factores extracelulares (ERK1/2), la fosforilación del inhibidor de κB (IκB) y la activación del factor de transcripción nuclear κB (NFκB). La activación del NFκB inducida por la HG se correlacionó con el incremento en la expresión de los ARNm de interleuquinas (IL) proinflamatorias (IL-6, IL-8) y de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). Finalmente, demostramos que en las células del EPR expuestas a HG los inhibidores farmacológicos de PLD1 (VU0359595) y de PLD2 (VU0285655-1) previenen la expresión de los mediadores proinflamatorios, la activación de la caspasa-3 y la reducción en la viabilidad celular. Los resultados obtenidos en las células expuestas a LPS y al modelo de injuria inducida por HG demuestran que el rol de las PLD en las células del EPR difiere según cuál sea el origen de la injuria inflamatoria. Estos hallazgos indican la importancia de conocer los mecanismos moleculares involucrados en la respuesta inflamatoria del EPR desencadenada por distintos estímulos. Nuestros resultados postulan a las isoformas clásicas de PLD como posibles dianas terapéuticas para distintas enfermedades inflamatorias de la retina. / Inflammation is a key factor in the pathogenesis of several retinal diseases that eventually end in vision loss and blindness, such as age-related macular degeneration (AMD), diabetic retinopathy (DR), retinitis pigmentosa (RP) and uveitis. In this context, retinal pigment epithelial (RPE) cells are essential to maintain the integrity and function of the retina and it has been shown that, under these pathological conditions, RPE cells can mediate important immunological functions and actively participate in the inflammatory response. The main objective of this Ph. thesis was to elucidate the molecular mechanisms involved in the inflammatory response of the RPE. In particular, we wanted to study the role of the lipid messenger generating phospholipase D (PLD) pathway in two inflammatory injury models: i) induced by lipopolysaccharide (LPS) and ii) by high glucose (HG) concentrations, in order to simulate the typical hyperglycemia of diabetes. To this end, we used two human RPE cell lines: ARPE-19 and D407. Classical PLDs hydrolyze phosphatidylcholine (PC) to generate the lipid second messenger, phosphatidic acid (PA), and choline. PA can be further dephosphorylated by lipid phosphate phosphatases (LPP) in order to generate diacylglycerol (DAG), another lipid messenger. Thus, the PLD/LPP pathway can modulate the activity of DAG-responding proteins, such as protein kinases C (PKCs) and PA-responding proteins such as mTOR (mammalian target of rapamycin), among others. Previous results from our laboratory demonstrated the activation of the PLD pathway and the participation of classical PLD isoforms (PLD1 and PLD2) in the inflammatory response of RPE cells exposed to LPS. In the first chapter of this thesis, we studied the role of the PLD pathway in the activation of LPS-induced PKC signaling in RPE cells. We demonstrated that both PLDs are necessary for the activation of conventional PKC isoforms (PKCα/βII) while the activation of the novel PKCε is dependent only on PLD1. We also showed that PKCε mediates the survival of RPE cells exposed to LPS by promoting less activation of caspase-3 and increasing Bcl-2 expression and activation of Akt. In contrast, PKCα and β may not be involved in the cell viability loss induced by LPS. In conclusion, the PLD1-PKCε pathway mediates RPE cell survival by preventing apoptotic signals induced by LPS. In chapter II we characterized the model of cellular injury induced by HG. RPE cell exposure to HG induced reactive oxygen species (ROS) generation, caspase-3 activation and reduced mitochondrial functionality (cell viability parameter). We also demonstrated that in RPE cells high glucose levels induce the early and concatenated activation of the PLD pathway and of extracellular signal regulated kinase (ERK1/2), the phosphorylation of inhibitor of κB (IκB) and the activation of nuclear factor κB (NFκB). The activation NFκB induced by HG was found to correlate with the increased expression of proinflammatory interleukins (IL-6, IL-8) and cyclooxygenase-2 (COX-2) mRNA. Finally, we demonstrated that in RPE cells exposed to HG pharmacologycal inhibitors of PLD1 (VU0359595) and PLD2 (VU0285655-1) prevent the expression of proinflammation mediators, the activation of caspase-3 and the reduction in cell viability. The results obtained in RPE cells exposed to LPS and in the model of cellular injury induced by HG demonstrate that the role of PLD isoforms in RPE cells differs depending on the origin of the inflammatory injury. These findings indicate the importance of knowing the molecular mechanisms involved in the RPE inflammatory response elicited by different stimuli. Our results postulate classical PLD isoforms as possible therapeutic targets for several retinal inflammatory diseases. / TEXTO PARCIAL en período de teletrabajo