A presente tese contém as reações de sulfenilação ainda não descritas na literatura de compostos α-sulfonil carboxílicos, tais como ácidos, ésteres e γ-butirolactona. Dois métodos distintos são elaborados: 1) em meio homogêneo, no caso dos ácidos α-sulfonil carboxílicos; 2) em catálise de transferência de fase, na sulfenilação dos ésteres α-sulfonil carboxílicos e da γ-butirolactona. A apresentação e discussão dos resultados é precedida por duas revisões bibliográficas. A primeira trata das reações de sulfenilação em meio homogêneo de compostos carboxílicos e de sulfonas. A segunda apresenta as reações em catálise de transferência de fase, destacando as condições experimentais e os aspectos mecanísticos das reações. Devido ao fato de serem escassos na literatura os exemplos de reações de carbânions com agentes sulfenilantes em CTF, foram por nós apresentadas as reações de alquilação. As reações de sulfenilação dos ácidos α-sulfonil carboxílicos em meio homogêneo, empregando NaH/DMSO e dimetildissulfeto, conduziram às sulfonas α-sulfeniladas, com desprendimento de CO2(g). O estudo mecanístico destas reações indicou dois caminhos diferentes, dependendo da estrutura dos ácidos α-sulfonil carboxílicos estudados. No caso dos ácidos α-sulfonil carboxílicos α-alquil substituídos, ocorre inicialmente a formação do diânion, que em seguida é sulfenilado e finalmente, no work-up, descarboxilado e protonado. (Ver arquivo). No caso dos ácidos α-sulfonil carboxílicos &#945-aril substituídos, a descarboxilação ocorre logo após a adição de base, com a formação de carbânion, o qual ataca o agente sulfenilante. (Ver arquivo). A sulfenilação pelo método de transferência de fase, utilizando-se K2CO3/benzeno como base, BTEAC como catalisador e metanotiossulfonato de metila como agente sulfenilante, não se mostrou satisfatória no caso dos ácidos α-sulfonil carboxílicos, mas sim no caso dos ésteres correspondentes. Os ésteres α-sulfonil carboxílicos, tanto α-alquil como α-aril substituídos, renderam os produtos sulfenilados em bons rendimentos. Entretanto, o passo reacional seguinte, hidrólise alcalina, com a finalidade de se obter as sulfonas α-sulfeniladas, somente foi bem sucedida no caso dos ésteres sulfenilados α-alquil substituídos, sendo que no caso dos ésteres sulfenilados α-aril substituídos foram obtidos produtos secundários. (Ver arquivo). É apresentada uma comparação entre os rendimentos e os tempos de reação destes dois métodos distintos, ou seja, sulfenilação em meio homogêneo dos ácidos α-sulfonil carboxílicos e sulfenilação em transferência de fase dos ésteres α-sulfonil carboxílicos correspondentes, seguida de hidrólise, e mostrada a vantagem deste último na obtenção das sulfonas α-sulfeniladas. Foi observado que tanto na sulfenilação dos ácidos α-sulfonil carboxílicos em meio homogêneo como também na dos correspondentes ésteres em CTF a reação é influenciada pelos fatores estéricos. Além do interesse sintético na obtenção de sulfonas alifáticas α-sulfeniladas, é também apresentada a importância dos ésteres α-sulfonil carboxílicos alifáticos e aromáticos como precursores de α-ceto ésteres, compostos de interesse biológico, sendo esta conversão efetuada através da decomposição térmica. No estudo de sulfenilação da α-sulfonil γ-butirolactona foi verificado que, ao contrário dos ésteres α-sulfonil carboxílicos, a reação pelo emprego de K2CO3 ocorre sem o auxílico do catalisador, sendo o rendimento do produto sulfenilado semelhante ao da reação em meio homogêneo pelo emprego de NaH/DMSO. Este fato, indicativo de que a reação de sulfenilação da α-sulfonil γ-butirolactona ocorre na interface, foi explicado em termos da maior reatividade do carbânion correspondente. As tentativas de decomposição térmica e em meio ácido da α-sulfonil γ-butirolactona α-sulfenilada não conduziram à α-ceto lactona desejada, de interesse biológico, e a falta de reatividade é interpretada em termos mecanísticos. (Ver arquivo). O estudo acima apresentado mostrou que as reações de sulfenilação de compostos carboxílicos ativados pelo grupo sulfonila ocorrem através de carbânions formados de duas maneiras diferentes: 1) ataque de base sobre o carbono ativado, seja em meio homogêneo ou em CTF; 2) descarboxilação do sal sódico do ácido carboxílico, que ocorre em meio homogêneo. No decorrer do presente estudo foram sintetizados vinte e cinco compostos ainda não descritos na literatura, entre eles: cinco ésteres α-sulfonil carboxílicos, dois ácidos α-sulfonil carboxílicos, uma α-sulfonil lactona, cinco sulfonas α-sulfeniladas, uma α-sulfonil lactona α-sulfenilada e onze ésteres α-sulfonil carboxílicos a-sulfenilados. / This thesis presents new sulfenylation reactions of some α-sulfonyl carboxylic compounds, such as carboxylic acids, esters ad γ-butyrolactone. Two different methods have been developed: 1) in the homogeneous media for the α-sulfonyl carboxylic acids and 2) in phase transfer catalysis for the corresponding esters and γ-butyrolactone. The literature data on the sulfenylation reactions in homogeneous media for carboxylic compounds and sulfones are presented. As there are few examples in the literature for the sulfenylation reactions in PTC, the data for the alkylation reactions were collected. The reactions of α-sulfonyl carboxylic acids with NaH/DMSO and methyl disulfide let to the corresponding α-sulfenylated sulfones with evolution of CO2(g). The mechanistic studies showed that this reaction may occur through two different routes, A and B, in dependence on the substrate structure. (See file). A new procedure of sulfenylation by phase transfer method was elaborated in the case of α-sulfonyl carboxylic esters, employing K2CO3/benzene as base and methyl methanethiolsulfonate as sulfenylating agent to give the corresponding α-sulfenylated products. The latter, only in the case of the α-alkylsubstituted derivatives, afforded by alkaline hydrolysis α-sulfenylated sulfones. (See file). The comparison on the efficiency of these two different methods for obtention of α-sulfenylated sulfones showed that the phase transfer procedure, followed by hydrolysis, is more advantageous. α-Sulfenylated sulfonyl esters, α-alkyl as well as α-aryl substituted, showed to be also intermediates, through thermal decomposition, of the corresponding α-keto esters, of biological interest. The sulfenylation studies of α-sulfonyl-γ-butyrolactone, contrary to the sulfenylation of α-sulfonyl esters, showed that the reaction may occur also in the absence of the catalyst. This difference in reactivity, which is indicative of an interfacial reaction, has been attributed to the increased reactivity of the α-sulfonyly-γ-butyrolactone carbanion. The attempts of thermal or acid decomposition of the α-sulfenylated α-sulfonyl-γ-butyrolactone to yield the corresponding α-keto derivative failed. (See file). Resuming, the sulfenylation reactions of the carboxylic compounds, activated by the α-sulfonyl group, may occur through carbanions, which are originated either by attack of base on the α-carbon atom or from decarboxylation of the carboxylates. In the course of the present study twenty five new compounds were prepared, including five α-sulfonyl carboxylic esters, two α-sulfonyl carboxylic acids, one α-sulfonyl lactone, five α-sulfenylated sulfones, one α-sulfenylated α-sulfonyl lactone and eleven α-sulfenylated α-sulfonyl carboxylic esters.

Neste trabalho foram aprofundados nossos estudos para obtenção da (S)-2-terc-butilamida-4-(3-picolil)piperazina, pela abertura da (S)-2-terc-butilcarboxamida-N-p-tosilaziridina seguida de ciclização, em 78% de rendimento, com o triflato de vinildifenilsulfônio. A aziridina foi preparada por um processo de ciclização, em condições de transferência de fase, partindo-se da L-serina, um aminoácido natural de baixo custo. Esta rota sintética rendeu um material que apresenta a mesma estereoquímica S do fragmento piperazínico usado na síntese do Indinavir, podendo vir a constituir uma via alternativa para a obtenção deste fármaco. / In this work we performed a deeper study for obtaining (S)-2-tert-butylamide-4-(3-picolyl)piperazine by opening (S)-2-tert-butylcarboxamide-N-p-tosylaziridine followed by cyclization, in 78% yield, with diphenylvinylsulfonium trifluoromethanesulfonate. The aziridine were prepared by a cyclization process in phase transfer conditions, starting from L-serine, a low cost amino acid. This synthetic route yielded a material which has the same S piperazinic fragment stereochemistry used in the synthesis of Indinavir, and may constitute an alternative route for obtaining this drug.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:36:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 796.pdf: 1560242 bytes, checksum: 0ce7599e0b4f067631bd025f14b2400a (MD5) Previous issue date: 2005-08-24 / Financiadora de Estudos e Projetos / A study of the multicomponent version of the Diels-Alder reaction of para-benzoquinones has been proposed, with the idea of uniting the versatility of the reaction with the simplicity of the methodology. The key step involves the condensation of α,β-unsaturated aldehydes (R2 = H, Me and i-Pr) with primary amides (R = Me and Ph) and subsequent [4+2] cycloaddition with the para-benzoquinones (1-6).A detailed study was performed with all possible combinations of the three reagents, that is, the six para-benzoquinone dienophiles with the six dienes generated in situ. / No presente trabalho foi proposta a utilização da reação de Diels-Alder de para-benzoquinonas em versão multicomponente, desta maneira concilia-se à versatilidade das reações de Diels-Alder com a simplicidade experimental do método multicomponente, chegando-se assim aos produtos desejados, a partir de reagentes relativamente simples. Nestas reações a etapa chave envolve a condensação de aldeídos α,β-insaturados (R2= H, Me e i-Pr) com amidas (R1= Me e Ph) e subseqüente cicloadição [4+2] com as para-benzoquinonas (1-6). Para efetuar um estudo mais detalhado destas reações multicomponentes, propôs-se realizar todas as combinações possíveis entre os reagentes. Assim, pode-se gerar seis dienos, que com a utilização dos seis dienófilos promove um número maior de reações.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:37:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 5301.pdf: 3977352 bytes, checksum: a5197c3714bbf9d62d9c0e39af34be89 (MD5) Previous issue date: 2013-05-29 / Jasmonic acid is a plant hormone that helps in the partition of nitrogen and acts mainly in defense against pathogens. It was first isolated in 1962 from the essential oil of Jasminum grandiflorum, but we know that it can be found in more than two hundred species of plants, including ferns, mosses and fungi. Jasmonic acid is formed biosynthetically from linolenic acid and is obtained by enzymatic steps including cyclization and reduction. It has a cyclopentanone structure with has two stereogenic centers, that gives four possible stereoisomers in the R or S absolute configuration. Natural ocurring (2R, 3R)-jasmonic acid is shown in the figure below. In the literature there is some racemic and enantioselective synthetic routes to obtain jasmonic acid and its methyl ester, characterized for having different steps, starting from chiral precursors of relevant cost and a wide range of yields. The objective of this work is the exploration of a racemic synthesis route that is summed up in a few steps aiming high yields, envisaging application in industrial scale, that encompass social trends to develop sustainable culture plantations, with reduced use of pesticides. / O ácido jasmônico é um hormônio de origem vegetal que auxilia na partição de nitrogênio e age principalmente na defesa contra patógenos. Foi isolado pela primeira vez em 1962 do óleo essencial de Jasminum Grandiflorum, mas já se sabe que pode ser encontrado em mais de duzentas espécies de vegetais, incluindo samambaias fungos e musgos. O ácido jasmônico forma-se biossinteticamente a partir do ácido linolênico e é obtido através de etapas enzimáticas, incluindo ciclização e redução. A sua estrutura básica é caracterizada por uma ciclopentanona, apresenta dois centros estereogênicos, onde geram quatro possíveis estereoisômeros na configuração absoluta R ou S, a estrutura natural encontrada é a (2R, 3R)-ácido jasmônico, como mostra a figura abaixo. Na literatura são encontradas algumas rotas de síntese enantiosseletivas e racêmicas, para a obtenção do ácido jasmônico e seu éster metílico, sendo caracterizadas por serem feitas em diversas etapas, partindo de precursores quirais ou de custo relevante e com rendimentos variados. O objetivo deste trabalho é a exploração de uma rota de síntese racêmica, que se resume em poucas etapas, visando rendimentos elevados em escala industrial. Existe uma forte pressão da sociedade para o desenvolvimento de meios de cultura sustentáveis e diminuição do uso de pesticidas e agrotóxicos na lavoura. Portando, devido ao alto preço deste produto no mercado, a falta de um produtor nacional e o crescente uso do ácido jasmônico nas diversas áreas do conhecimento, principalmente na agricultura, desperta-se o interesse pela produção deste composto.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:12Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-02-27. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:25:51Z : No. of bitstreams: 1 Publico-10940a.pdf: 1658831 bytes, checksum: ef7d2834f9c77439f22a6b2da7c722c7 (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:25:52Z : No. of bitstreams: 2 Publico-10940a.pdf: 1658831 bytes, checksum: ef7d2834f9c77439f22a6b2da7c722c7 (MD5) Publico-10940b.pdf: 1216468 bytes, checksum: bd1ea49c2bfdfa8789e58924c9513820 (MD5) / Nesta dissertação, são descritos os estudos visando a síntese total da isodolastatina H, um éster peptídico natural da família das dolastatinas com grande atividade citotóxica. O diferencial nesta sintese sobre as outras, foi a construcao das unidades gama-aminoacidos Dil e Dap, que foram obtidas via reacao de adicao de sais de crotil e aliltrifluoroboratos a L -prolinal e L -valinal, respectivamente. Os fragmentos foram posteriormente unidos por reacoes de esterificacao e amidacao. / This dissertation, are described the study towards to total synthesis of isodolastatin H, a natural peptide ester of dolastatin family with great citotoxicity activity. The main focus in this synthesis, is the construction of gama-aminoacid units Dil and Dap, obtained via addition reaction of crotyl and allyltrifluoroborate salts with L -prolinal and L-valinal, respectively. The junction of fragments was subsequently made from esterification and amidation reaction. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Orientador: Prof. Dr. Anderson Orzari Ribeiro / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC. Programa de Pós-Graduação em Ciência e Tecnologia/Química, 2015. / Neste trabalho foram obtidos dez compostos derivados de fenóis, sendo eles o 2-hidroxi-5-nitro-benzaldeído, (AQ-1), 2-hidroxi-3-nitro-benzaldeído, (AQ-2), 1-(2,4-dihidroxi-3-nitro-fenil)-etanona (HMQ-1), 1-(2,4-dihidroxi-3,5-dinitro-fenil)-etanona (HMQ-2), 2-(3-metilbut-2-eniloxi)-benzaldeído, (MP-1), 1-(3-metilbut-2-eniloxi)-2-(2-nitrovinil)-benzeno, (MP-2), 2-[2-(3-metil-but-2-eniloxi)-benzilideno]-malononitrila, (MP-3), 2-(furan-2-carbonil)-3-[2-(3-metil-but-2-eniloxi)-fenil]-acrilonitrila, (AQ-12), 2-(3-metil-but-2-eniloxi)-5-nitro-benzaldeído, (AQ-3) e 1-(3-metil-but-2-eniloxi)-4-nitro-2-(2-nitro-vinil)-benzeno, (AQ-6). Para a obtenção dos compostos foram empregados diversos métodos sintéticos. Destaca-se a obtenção dos compostos AQ-1, AQ-2 e HMQ-1 pelo método de nitração direta sem a utilização de catalisadores, do composto HMQ-2 que possui dois substituintes nitro no anel aromático, dos compostos MP-1 e MP-2 obtidos por micro-ondas o que diminui drasticamente o tempo de obtenção destas moléculas e do composto AQ-6, análogo estrutural do MP-2 que possui um substituinte nitro no anel aromático, o que confere a molécula características eletrônicas diferentes ao do seu antecessor. Os produtos obtidos foram caracterizados mediantes diferentes métodos de caracterização, entre eles a espectroscopia de absorção infravermelho, massa, RMN-1H e 13C, DEPT e de duas dimensões 1H,1H COSY, 1H,1H NOESY e 1H,13C espectro combinatório (HSQC, HMBC). O composto MP-2, obtido a partir da síntese Knoevenagel do composto MP-1 com nitrometano, apresentou significativa atividade antitumoral seletiva, sendo 4,64 vezes mais ativo frente as células tumorais do que as células sadias e ação antimetastática, inibindo por completo o processo de migração das células tumorais nas diferentes concentrações testadas. / In this study were obtained ten phenol derivatives, 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde, (AQ-1), 2-hydroxy-3-nitrobenzaldehyde (AQ-2), 1-(2,4-dihydroxy-3-nitro-phenyl)-ethanone (HMQ-1), 1- (2,4-dihydroxy-3,5-dinitro-phenyl)-ethanone (HMQ-2) 2-(3-methylbut-2-enyloxy)benzaldehyde, (MP-1), 1-(3-methylbut-2-enyloxy)-2-(2-nitrovinyl)benzene, (MP-2), 2-[2-(3-methyl-but-2-enyloxy)benzylidene]-malononitrila (MP-3), 2-(furan-2-carbonyl)-3-[2-(3-methyl-but-2-enyloxy)-phenyl]-acrilonitrila, (AQ-12), 2-(3-methyl-but-2-enyloxy)-5-nitrobenzaldehyde (AQ-3) and 1- (3-methyl-but-2-enyloxy)-4-nitro-2-(2-nitro-vinyl)benzene (AQ-6). Various synthetic methods were employed to obtain the compounds, as such, ultrasound bath, microwave reactor and agitation plate. Noteworthy is the achievement of AQ-1 compounds, AQ-2 and HMQ-1 by direct nitration method without the use of catalysts, the HMQ-2 compound having two nitro substituents on the aromatic ring, the MP-1 compounds and MP-2 using microwave-oven which dramatically reduces the reaction time for obtaining these molecules and AQ-6 compound structural analogue of the MP-2, but having a nitro substituent on the aromatic ring, which gives the molecule different electronic characteristics to that of its predecessor. The products obtained were characterized by the use of different spectroscopic methods in different centers, highlighting the characterization carried out in Germany Rostock. The employer spectroscopic methods were: infrared absorption spectroscopy, mass spectrometry, 1H-NMR and 13C-NMR spectroscopy, DEPT and two-dimensional 1H, 1H COSY, 1H, 1H NOESY and 1H, 13C combinatorial spectra (HSQC, HMBC). The MP-2 compound obtained from the Knoevenagel synthesis of MP-1 compound and nitromethane, showed significant selective antitumor activity and antimetastatic action of tumor cells.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:34:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 3285.pdf: 4120382 bytes, checksum: 5b14d8d9a52c7db9f84d172ca35e4606 (MD5) Previous issue date: 2010-09-20 / Financiadora de Estudos e Projetos / In the first part of this thesis we describe the study of the oxidation of phenols to p-benzoquinones. The metal complexes used as catalysts in this study are: [CoII(salen)], [CoII(dmsalen)], [CoII(salpn)], [CoII(dmsalpn)], [CuII(salen)], [NiII(salen)] and [VOIV(salen)]. The oxidation with [CoII(salen)] showed better results, oxidizing ten of the eleven phenols employed. We also employed other oxidants such as hydrogen peroxide (H2O2 30%), OXONE®, dimethyl dioxirane (DMD) and iodoxybenzoic acid (IBX), however, OXONE® and DMD oxidized only the alkyl disubstituted phenols. In the second part, we studied the optimization of the Diels-Alder reaction in multicomponent version (MCR) with p-benzoquinones, as well as the scalingup of these reactions. We also tested this methodology (Diels-Alder/MCR) under microwave irradiation (Scheme 1). The Diels-Alder reactions in the multicomponent version conducted under reflux conditions showed yields in the range of 60-70%. This range was kept up even in the scale up of these reactions to 100 mmol. When these reactions were conducted under microwave irradiation, the yields were obtained in the range of 30-40%. In this case the reactions were conducted in the absence of solvents and was observed a decrease of the reaction time from 24 hours to 30 minutes. A theoretical study of the Diels-Alder reaction was conducted through computer calculations of the frontier molecular orbital energies (HOMO and LUMO), in order to explain the reactivity of diene-dienophiles pairs. Through these calculations we can conclude that the greater the number of alkyl groups attached to double bonds of the dienophile, the lower the reactivity of it face to the Diels-Alder reaction in the normal electron demand. In the case of the dienes it was found by the calculations that the benzamide substituent group is a better activating group to the diene than the acetamide group. Alkyl groups as substituents on the terminal carbon increases the HOMO energy. / Na primeira parte deste trabalho descrevemos o estudo da oxidação de fenóis, com e sem substituintes alquílicos, na obtenção de p-benzoquinonas. Para isso foram testados vários complexos metálicos como catalisadores: [CoII(salen)], [CoII(dmsalen)], [CoII(salpn)], [CoII(dmsalpn)], [CuII(salen)], [NiII(salen)] e [VOIV(salen)], sendo que a oxidação com [CoII(salen)] apresentou melhores resultados, oxidando dez dos onze fenóis testados. Foram testados também outros oxidantes como: peróxido de hidrogênio (H2O2 30%), OXONE®, dimetil dioxirano (DMD) e ácido iodoxibenzóico (IBX), no entanto, os únicos que oxidaram fenóis foram o OXONE® e o DMD, restringindo-se aos fenóis alquil dissubstituídos. Na segunda parte, foram feitos estudos de otimização das reações de Diels-Alder em versão multicomponente (MCR) com p-benzoquinonas, assim como a possibilidade de aumento de escala dessas reações (Esquema 1). Nesses estudos testou-se também essa metodologia (Diels-Alder/MCR) sob o efeito de microondas. As MCR realizadas sob refluxo apresentaram rendimentos na faixa de 60-70%, mantendo esse rendimento até uma escala de 100 mmol. Já as MCR realizadas sob microondas apresentaram rendimentos na faixa de 30-40%, no entanto o tempo reacional diminui de 24 horas para 30 minutos e não se utiliza solvente. Em relação a reação de Diels-Alder, foi realizado um estudo teórico através de cálculos computacionais das energias dos orbitais moleculares de fronteira (HOMO e LUMO), para compreender a reatividade dos pares dienodienófilos frente à reação. Com relação aos dienófilos, quanto mais substituintes alquílicos tiver menos reativo é perante a reação de Diels-Alder. Já com relação aos dienos, constatou-se pelos cálculos que o grupo substituinte benzamida ativa mais o dieno do que o grupo acetamida e que o substituinte alquílico no carbono terminal do dieno também faz com que a energia de HOMO seja maior.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:36:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 1925.pdf: 5727198 bytes, checksum: 46e27e09d790ee7c1350bedf5b1e7a8f (MD5) Previous issue date: 2007-05-18 / Universidade Federal de Sao Carlos / Chagas disease, caused by Trypanosoma cruzi, is endemic in 15 countries in Latin America, including Brazil, and it is estimated that about 16 million people are infected by this protozoan. The enzyme glyceraldehyde-3- phosphato-dehydrogenase (gGAPDH) is one of the nine enzymes involved in the T. cruzi glycolysis and experimentally it was proved that inhibition of this metabolic pathway causes the elimination of trypanosomes in the bloodstream. Among several natural products that have presented interesting inhibitory activity against this enzyme are the anacardic acids, isolated from cashew-nut shells. Many biologic and/or pharmacologic properties have been described for this class of compounds. In this work a serie of anacardic acids and analogues were synthetized and their biological activity evaluated . In total, 23 compounds were prepared and evaluated against T. cruzi gGAPDH and Schistossoma mansoni purine nucleoside phosphorylase (PNP) enzymes. In both cases the most active compound was 6-n-decylsalicylic acid with IC50 of 55 and 30 M respectively. Through the analysis of the experimental results together with the molecular dock studies, it was possible to observe that the size and substituents of alkyl side chain in these compounds can influence the inhibitory activity and the free hydroxyl groups in the ring are essential for the activity. / A doença de Chagas, causada pelo Trypanosoma cruzi, é endêmica em 15 países da América Latina, incluindo o Brasil, e estima-se que cerca de 16 milhões de pessoas estão infectadas por este protozoário. A enzima gliceraldeído-3-fosfato-desidrogenase glicossomal (gGAPDH) é uma das nove enzimas presentes na via glicolítica desse protozoário, e experimentalmente foi comprovado que a inibição dessa via leva à eliminação dos tripanosomas da corrente sanguínea. Dentre diversos produtos naturais que apresentaram atividade inibitória contra esta enzima estão os ácidos anacárdicos, isolados do óleo da castanha de caju. Várias propriedades biológicas e/ou farmacológicas têm sido descritas para esta classe de compostos. O presente trabalho teve como objetivo sintetizar e avaliar a atividade biológica de uma coleção de ácidos anacárdicos e análogos. No total, 23 compostos foram preparados e avaliados com as enzimas gGAPDH de T. cruzi e Purina Nucleosídeo Fosforilase (PNP) de Schistossoma mansoni. Em ambos os casos, o composto mais ativo foi o ácido 6-n-decilsalicílico que apresentou um IC50 de 55 e 30 M, respectivamente. Analisando-se os resultados obtidos, juntamente com estudos de modelagem molecular, observouse que o tamanho e subtituintes na cadeia lateral alquílica podem influenciar na atividade inibitória e que as hidroxilas livres das funções presentes no anel são essenciais para a atividade.

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:30:48Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo5774_1.pdf: 1502848 bytes, checksum: f35d59a54014da8556607754f3cd8014 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2003 / Enecarbamatos e enamidas endocíclicas são versáteis substâncias para a síntese de biciclos e heterociclos contendo nitrogênio, com importantes atividades biológicas. Embora conhecidos um grande número de reações de cicloadição 1,3-dipolar, de óxidos de nitrila com substâncias que possuem ligações duplas, a utilização de enecarbamatos e enamidas endocíclicas como dipolarófilos é, até o presente trabalho, desconhecida. Em vista do fato de que enecarbamatos e enamidas endocíclicas possuem uma ligação dupla estrategicamente localizada, vizinha a um átomo de nitrogênio, eles poderiam ser utilizados como material de partida na obtenção de novos núcleos isoxazolínicos bicíclicos, através de reações de cicloadição 1,3-dipolar. Neste trabalho, nós descrevemos as reações de cicloadição 1,3-dipolar de enecarbamatos e enamidas endocíclicas de 5 membros, assim como a aplicação na obtenção de derivados isoxazolínicos bicíclicos, com potenciais atividades antiinflamatórias. Enecarbamatos e enamidas endocíclicas de 5 membros foram preparadas a partir da N-acilação do monômero 1-pirrolina 51a , que por sua vez, é obtido pela destrimerização de seu respectivo trímero 52 (55%). Várias enamidas foram preparadas, variando o grupo substituinte no anel aromático do grupamento benzoila, em posições meta e para: NO2, t-Bu, Ome e F (15 a 50%). A reação de cicloadição [3+2] envolve espécies dipolares (1,3-dipolos) com alquenos ou alquinos (dipolarófilos), produzindo anéis de 5 membros. As altas estéreo e regiosseletividade apresentadas neste trabalho, foram explicadas e confirmadas pela teoria de orbitais moleculares de fronteira. As novas isoxazolinas bicíclicas pirrolidínicas obtidas 60, 61 e 62 (60 65%) foram caracterizadas por métodos espectrométricos (RMN 13C, 1H, IVFT e MASSAS de alta resolução). Posteriormente os novos núcleos isoxazolínicos obtidos foram submetidos a reações de amonólise da função éster, com hidróxido de amônio, para obtenção da função amida, importante para atividade antiinflamatória desejada. As enamidas endocíclicas de 5 membros foram submetidas a testes de atividade antimicrobiana, enquanto que as amidas N-(Benzoil)-isoxazolinas 64 foram submetidas à avaliação da toxicidade aguda e atividade antiinflamatória. A enamida 55e apresentou atividade para Staphylococcus aureus, Sarcina lútea, Bacillus subtilis e Escherichia coli, com halos de inibição entre 10 e 17mm. Contra Cândida sp a enamida 55e apresentou halo de inibição de até 47mm. Os testes preliminares de toxicidade aguda revelaram substâncias com alta toxicidade para doses de 1000 mg/Kg, sendo observados efeitos estimulantes e depressores sobre o sistema nervoso central (SNC). Quanto à atividade antiinflamatória, realizada pelo método de edema de pata induzido por carragenina, as amidas 64 apresentaram excelentes resultados, particularmente para as fêmeas, sugerindo uma atividade endógena semelhante ao cortisol, atingindo uma média de inibição de 39% para a amida 64b, contra 26% da Indometacina (padrão). A obtenção dos novos núcleos isoxazolínicos pirrolidínicos demonstra o grande potencial e versatilidade sintética da metodologia desenvolvida, na obtenção dos heterobiciclos com importantes atividades biológicas

Orientadora: Profa. Dra. Mirela Inês de Sairre / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC. Programa de Pós-Graduação em Ciência e Tecnologia/Química, 2017. / As licochalconas estão naturalmente presentes na raiz de Glycyrrhiza inflata (alcaçuz) e apresentam atividades biológicas, como antitumoral, antiparasitária, anti-oxidativa e bactericida. A licochalcona "A" apresentou atividade anti-leishmania, o que despertou o interesse em investigar e testar o uso para tratamento da leishmaniose visceral canina (LVC), uma zoonose grave que atinge os cães domésticos, os quais são sacrificados em virtude da falta de uma terapia eficiente. O objetivo deste trabalho é realizar a síntese total da Licochalcona "A" a partir de um reagente comercial de baixo custo, empregando uma rota sintética de quatro etapas. A síntese inclui uma reação de rearranjo sigmatrópico e a clássica condensação de Claisen-Schmidt, etapas que foram estudadas para encontrar condições reacionais catalíticas apropriadas e de grande viabilidade de execução. Além da licochalcona A, diferentes análogos poderiam ser obtidos. Este trabalho está vinculado à empresa Centagro - Centro Tecnológico Agropecuário Ltda e, portanto, se insere dentro de uma perspectiva de promoção do desenvolvimento científico-tecnológico com vínculos estreitos aos interesses da indústria farmacêutica, da medicina veterinária e do setor produtivo. Realizou-se um estudo detalhado das quatro etapas da rota, testando diferentes condições reacionais. A etapa de reação de prenilação foi realizada empregando diversos substratos para, em seguida, desenvolver um estudo sobre condições reacionais em rearranjos sigmatrópicos-[3,3]. Os produtos das reações de prenilação foram obtidos com sucesso e rendimentos moderados (47- 68%). Na etapa de condensação de Claisen-Schmidt, uma chalcona prenilada desejada foi obtida com sucesso, para a síntese de um análogo da Licochalcona A, mas a etapa final de rearranjo não foi conclusiva. / Licochalcones are naturally present in the root of Glycyrrhiza inflata (licorice) and have many biological activities, such as antitumor, antiparasitic, anti-oxidative and bactericidal. Licochalcone "A" showed anti-leishmania activity, which aroused interest in investigating and testing it for the treatment of canine visceral leishmaniasis (LVC), a serious zoonosis that affects domestic dogs, which are sacrificed due to the lack of an effective therapy. This work aimed to perform the total synthesis of Licochalcone "A" from a low cost commercial reagent using a four step synthetic route. The synthesis includes a sigmatropic rearrangement reaction and the classical Claisen-Schmidt condensation, steps that were studied to find suitable catalytic reaction conditions and viable execution. Besides licochalcone A, different analogues could be obtained. This work is linked to the Centagro - Centro Tecnológico Agropecuário Ltda company and, therefore, falls within a perspective of promoting scientific and technological development with close links to the interests of the pharmaceutical industry, veterinary medicine and the productive sector. A detailed study of the four stages of the route was carried out, testing different reaction conditions. The prenylation reaction step was performed employing several substrates to then develop a study on reaction conditions in sigmatropic rearrangements-[3,3]. The products of the prenylation reactions were obtained with success and moderate yields (47-68%). In the condensation step of Claisen-Schmidt, a desired prenylated chalcone was obtained for the synthesis of an analogue of Licochalcone A, but the final step of rearrangement was not conclusive.