Orientador: Carlos Roque Duarte Correia / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-16T12:54:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Moro_AngelicaVenturini_D.pdf: 11686142 bytes, checksum: b58d89c20ca896f67ba31310774b3fb0 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: O presente trabalho foi centrado na arilação de Heck de diferentes olefinas com sais de diazônio e a aplicação dos produtos arilados na síntese de ligantes quirais, produtos naturais e análogos. Nos estudos envolvendo arilação de Heck de estirenos com sais de diazônio foi desenvolvida uma metodologia eficiente, curta, régio- e estereosseletiva para a síntese do resveratrol, do DMU-212 e de análogos. Na reação de Heck de ésteres alílicos com sais de diazônio uma alta quimio-, regio- e estereosseletividade foi obtida. Os ésteres alílicos arilados foram sintetizados em altos rendimentos e com retenção do tradicional grupo de saída. Também foi possível a arilação de ésteres alílicos cíclicos, que foram utilizados na síntese total de kavalactonas naturais. A síntese total da (-)-isoaltolactona foi realizada com sucesso em 12 etapas com 13 % de rendimento global. A etapa-chave envolveu uma reação de Heck altamente estereosseletiva entre o sal de fenildiazônio e diidrofurano quiral. O grupo fenila introduzido diastereosseletivamente teve papel crucial no direcionamento dos demais centros estereogênicos da molécula. Nos estudos visando a síntese da aza-altolactona, dificuldades inesperadas foram encontrados em algumas etapas, em especial na oxidação de álcoois a aldeídos pelo uso de protocolos tradicionais. Esses problemas foram contornados pela alteração da rota sintética, entretanto novos problemas na etapa de lactonização impediram a obtenção da aza-altolactona, até o momento. Novos aminoálcoois quirais foram sintetizados pela arilação de enecarbamatos com sais de diazônio. Esses compostos foram empregados como ligantes quirais na arilação catalítica assimétrica de aldeídos e levaram aos diarilmetanóis em altos rendimentos e excessos enantioméricos. / Abstract: The present work was centered in the Heck arylation of several olefins with diazonium salts and application of the arylated products in the syntheses of chiral ligands, natural products and analogues. In studies involving the Heck arylation of styrenes with diazonium salts an efficient, short, regio- and stereoselective synthesis of resveratrol, DMU-212 and analogues was developed. In the Heck reaction of allylic esters with diazonium salts high chemo-, regio- and stereoselectivity was obtained. The arylated allylic esters were synthesized in high yields and with retention of the traditional leaving group. Moreover, the arylation of cyclic allylic esters was developed, and the products were used in the total synthesis of natural kavalactones. The total synthesis of (-)-isoaltholactone was successfully accomplished in 12 steps in 13 % overall yield. The key-step involved highly stereoselective Heck arylation between the phenyldiazonium salt and chiral dihydrofuran. The phenyl group was introduced with high diastereoselectivity and had a crucial role in directing the formation of the remaining stereocenters of the molecule. In the studies towards the synthesis of aza-altholactone, unexpected difficulties were found in some steps, particularly in the oxidation of alcohols to aldehydes by traditional protocols. These problems were circumvented by changing the synthetic route, but additional problems were found in the lactonization and hampered the obtention of the aza-altholactone, until the present moment. New chiral amino alcohols were synthesized by arylation of enecarbamates with diazonium salts. These compounds were used as chiral ligands in the catalytic asymmetric arylation of aldehydes and the diarylmethanols were prepared in high yields and enantiomeric excesses. / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências

Orientador: Luiz Carlos Dias / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-16T16:04:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Pinheiro_SavioMoita_D.pdf: 9633814 bytes, checksum: c4c7b0ac3175d0a710829278dbc19423 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: As reações aldólicas com enolatos de boro de metilcetonas quirais contendo o protetor p-metóxi- benzilideno cetal (105 e 106) levaram a obtenção do diastereoisômero com indução 1,5-anti em boas seletividades. A avaliação do processo de dupla-diastereosseletividade da metilcetona 105 mostrou que existe uma influência parcial por parte do aldeído no nível de seletividade. Reações aldólicas com metilcetonas acíclicas 1,2-syn-dissubstituídas contendo os grupos protetores PMB (108) e TBS (107) levaram ao isômero 1,5-anti em baixa seletividade. O emprego das metilcetonas contendo a relação 1,2-anti entre os seus estereocentros mostrou baixos níveis de indução 1,5-anti para a metilcetona 109 e 1,5-syn, para a metilcetona 110, eliminando a possibilidade de competição entre as induções 1,4-syn e 1,5-anti. Com o objetivo de compreender os fatores que controlam a reação aldólica, outros estudos estão em andamento no nosso grupo de pesquisas. / Abstract: We report herein that good to excellent levels of 1,5-anti stereoinduction are obtained in boron enolate aldol reactions of 1,2-syn -alkoxy methyl ketones with achiral aldehydes, when the b-alkoxy protecting group is part of a benzylidene ketal. The strong internal stereoinduction of the b-alkoxy stereocenter of the boron enolates dominates the overall stereochemical outcome of the corresponding aldol addition reactions, leading to the 1,5-anti products with good levels of diastereoselectivities. Even with the use of acyclic a-methyl-b-alkoxy methyl ketones, the b-stereocenter plays a dominant role in determining the sense of 1,5-anti asymmetric induction, although lower levels of diastereoselectivities were obtained. Due to the lower energy difference observed between transition states, it looks like a mismatched relationship case as a competition between 1,4-syn induction from the a-methyl stereocenter and 1,5-anti induction from the b-alkoxy stereocenter. The results showed a predominance of 1,5-induction in competition with 1,4-induction. / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências

Orientador: Renato Henriques de Souza / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-18T09:37:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Souza_RenatoHenriquesde_D.pdf: 4255462 bytes, checksum: d86f248ffcc38a9903cedbcccb4265a4 (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: Anéis de três membros são considerados excelentes reagentes de partida para a síntese orgânica. Dentre estes, destacamos as diaziridinonas, que são heterociclos de três membros contendo dois átomos de nitrogênio e um grupo funcional carbonílico exocíclico, e comportam-se como uma classe especial destes heterociclos. Diaziridinonas que possuem substituintes volumosos apresentam reatividade muito baixa frente à nucleófilos, ao contrário do comportamento da maioria dos heterociclos de três membros. No entanto, em diversas reações envolvendo ataque nucleofílico ao carbono carbonílico da 1,2-di-t-butildiaziridinona o CoCl2 tem um papel marcante, ativando o heterociclo e permitindo o ataque, levando à formação de compostos polifuncionalizados. Explorando este potencial sintético, resolvemos estudar reações entre diaziridinonas e nucleófilos orgânicos bifuncionalizados, na presença e ausência do catalisador. Em reações com aminoálcoois, catalisadas, e efetuadas na proporção estequiométrica 1,2-di-t-butildiaziridinona: nucleófilo de 1:1, obtivemos novas rotas sintéticas para importantes produtos heterocíclicos, que são as 1,3-oxazolidin-2-onas e as 1,3-oxazinan-2-onas. Em reações análogas efetuadas na proporção 2:1 obtivemos uma diferente classe de produtos, inéditos, e de cadeia aberta. Não obtivemos produtos nas reações realizadas sem CoCl2 e não isolamos produtos ao utilizarmos a 1,2-di-t-octildiaziridinona, mais impedida estericamente. Em reações da 1,2-di-t-butildiaziridinona com aminoácidos obtivemos apenas produtos de cadeia aberta, resultantes do ataque nucleofílico do grupo amino ao carbono carbonílico do heterociclo, e estas reações são favorecidas na presença de CoCl2. Em alguns casos isolamos também 1,3-di-t-butiluréia, resultante da redução do heterociclo. Nas reações entre 1,2-di-t-butildiaziridinona e hidroxiácidos isolamos produtos resultantes do ataque nucleofílico do grupo ácido ao carbono carbonílico do heterociclo, levando a produtos de cadeia aberta. Estas reações são desfavorecidas na presença de CoCl2, e os produtos formados são os mesmos, independentemente da proporção estequiométrica dos reagentes. Em comum, todos os exemplos mostram o elevado potencial sintético da 1,2-di-t-butildiaziridinona na obtenção de diversas classes de produtos polifuncionalizados / Abstract: Three-membered rings are considered to be excellent starting reagents for organic synthesis. Among these, we feature the diaziridinones, which are three-membered heterocycles containing two nitrogen atoms and an exocyclic carbonyl functional group, and they behave as a special class of those heterocycles. Diaziridinones possessing bulky substituents have very low reactivity towards nucleophiles, unlike the behavior of most three membered heterocycles. However, in several reactions involving the nucleophilic attack to the carbonyl carbon atom of 1,2-di-t-butyldiaziridinone, CoCl2 has a remarkable role, activating the heterocycle and allowing the attack, leading to polyfunctional compounds. Exploring this synthetic potential, we studied reactions between diaziridinones and bifunctionalized organic nucleophiles in presence and absence of the catalyst. In reactions with aminoalcohols, catalyzed, and performed at the stoichiometric 1,2-di-t-butyldiaziridinone: nucleophile ratio of 1:1, we obtained new synthetic routes for important heterocycles, which are the 1,3-oxazolidin-2-ones and 1,3-oxazinan-2- ones. In similar reactions performed in a 2:1 ratio we obtained a different class of up to date unpublished open-chain products. We did not obtain products in reactions performed without CoCl2 and we did not isolate any product when we used more sterically hindered 1,2-di-t-octildiaziridinone. In reactions of 1,2-di-t-butyldiaziridinone with amino acids we obtained only open-chain products, resulting from nucleophilic attack of the amino group to carbonyl carbon of the heterocycle, and these reactions are favored in the presence of CoCl2. In some cases we also isolated 1,3-di-t-butilurea, resulting from the reduction of the heterocycle. In the reactions between 1,2-di-t-butyldiaziridinone and hydroxy acids we isolated products resulting from nucleophilic attack of the acid group to the carbonyl carbon of the heterocycle, leading to open-chain products. These reactions are unfavored in the presence of CoCl2, and the products formed are the same, regardless of the stoichiometric amounts of reagents. In common, all examples show the high synthetic potential of 1,2-di-t-butyldiaziridinone as starting material for diverses classes of polyfunctional products / Doutorado / Quimica Inorganica / Doutor em Ciências

By the reaction of the polysaccharide chitosan (Chit) with scales of the Piau fish (ESC) of the species Leporinus elongatus, spheres called ESC-Chit were obtained. These spheres when crosslinked with sodium tetraborate, originated spheres designated ESC-Chit-B. The materials ESC-Chit and ESC-Chit-B were characterized by SEM, FTIR, XRD and TG/DTG. The SEM micrographs showed evidence of the presence of hydroxyapatite in the ESC-Chit spheres and clusters of Borax crystals in the highly rugous surface of the material ESC-Chit-B. In the FTIR spectra significant changes suggesting interactions between the polysaccharide Chit and the scales were observed, thus confirming that new materials were obtained. The X-ray diffractograms suggested that the structure of the crosslinked material, ESC-Chit-B, remained organized. From the thermal analysis it was observed that, due to presence of the hydroxyapatite, the obtained materials are thermally more stable that the chitosan. The spheres ESC-Chit and ESC-Chit-B were used as carrier matrices of the herbicides ATRAZINE and DIURON. The release experiments of the herbicides impregnated in the materials indicated that the release rates of ATRAZINE were higher than the amounts released of DIURON for both materials ESC-Quit (73% and 58%, respectively) and ESC-Chit-B (63% and 46%, respectively). With the purpose to determine the values of the diffusion exponent (n) and the apparent release rate (k), it was applied the linearized form of the power Law. For ATRAZINE impregnated in the material ESC-Chit-B and DIURON impregnated on both materials, the diffusion coefficient values indicated that the releases follow the Anomalous Transport model. However, the value of n concerning to release of the herbicide ATRAZINE impregnated in the material ESC-Chit is not within the range indicative of release mechanisms for controlled release systems with materials of spherical geometries. The material ESC-Chit-B was shown to be very promising for application in systems for sustained release, once the release times were of 6 days for DIURON and of 9 days for the ATRAZINE. / Através da reação do polissacarídeo quitosana (Quit) com escamas do peixe Piau (ESC) da espécie Leporinus elongatus obtiveram-se esferas denominadas ESC-Quit que, ao serem reticuladas com tetraborato de sódio, originaram esferas designadas ESC-Quit-B. Os materiais ESC-Quit e ESC-Quit-B foram caracterizados por MEV, FTIR, DRX e TG/DTG. As micrografias deram fortes indícios da presença de hidroxiapatita nas esferas ESC-Quit e de aglomerados de cristais de Bórax na superfície altamente rugosa do material ESC-Quit-B. Nos espectros de FTIR foram observadas mudanças significativas que sugeriram interações entre o polissacarídeo Quit e as escamas, confirmando a obtenção dos novos materiais. Os difratogramas de raios X sugeriram que a estrutura do material reticulado, ESC-Quit-B, manteve-se organizada. Através das análises térmicas constatou-se que, devido à presença da hidroxiapatita, os materiais obtidos são termicamente mais estáveis do que a quitosana. As esferas ESC-Quit e ESC-Quit-B foram utilizadas como matrizes carreadoras dos herbicidas ATRAZINA e DIURON. Os experimentos de liberação dos herbicidas impregnados nos materiais indicaram que os percentuais de liberação da ATRAZINA foram superiores às quantidades liberadas de DIURON para ambos os materiais ESC-Quit (73% e 58%, respectivamente) e ESC-Quit-B (63% e 46%, respectivamente). Com o propósito de determinar os valores do expoente de difusão (n) e da taxa aparente de liberação (k), utilizou-se a equação linearizada da Lei da Potência. Para a ATRAZINA impregnada no material ESC-Quit-B e o DIURON impregnado em ambos os materiais os valores do coeficiente de difusão indicaram que as liberações seguem o modelo de Transporte Anômalo. Entretanto, o valor de n referente à liberação do herbicida ATRAZINA impregnado no material ESC-Quit não se encontra dentro da faixa indicativa dos mecanismos de liberação para sistemas de liberação controlada com materiais de geometrias esféricas. O material ESC-Quit-B mostrou-se bastante promissor para aplicação em sistemas de liberação prolongada, uma vez que os tempos de liberação foram de 6 dias para o DIURON e de 9 dias para a ATRAZINA.

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These compounds were planned from the molecular hybridization strategy from prototype LQFM-021 (12), which presents antinociceptive and anti-inflammatory effect in acute and chronic models, and derivate of the acid flufenamic, a prototype anti-inflammatory inhibitor of the COX-2 and 5-LOX pathway. The synthetic route used to obtain the target compound is effective since it had good yields (22-51%) and obeys the principles of green chemistry. The treatment of mice (n = 8) with the compound 19f reduced the number of abdominals contortions induced by acetic acid, and the antinociceptive action was confirmed in the second phase of the pain test induced by formalin, which allowed differentiate anti-inflammatory activity of this compound of the a analgesic activity. The treatment with compound 19f reduced the edema, in the paw edema model, and anti-inflammatory action it was confirmed by the reduce of the polymorphonuclear cell migration and leukocytes in 43,8% e 61,8 %, respectively, similar to the positive control dexamethasone (60,6% e 74,7% reduction). Was observed the reduction of myeloperoxidase activity (27,8% reduction), in the pleurisy model in mice, and the treatment with 19f was able to reduce the TNF-α concentration in the mice in 56%, dexamethasone positive control reduced in 77,5% compared to the control group. In conclusion we suggest that the anti-inflammatory action of the compound 19f may be associated in the reduction of the TNF-α level. Once the cytokine TNF-α is an important factor in the progression of rheumatoid arthritis, we can infer that the 19f compound show promising profile and can collaborate in the development of new prototypes of drugs related to chronic inflammatory diseases. The pharmacological evaluation of all compounds synthesized this work will serve as a guide to establish the relationship between chemical structure and biological activity of the series (19a-19j), in order for optimize the anti-inflammatory activity. / O processo inflamatório é um mecanismo de defesa do organismo frente a estímulos nocivos, porém, se persistente contribui para a patogênese de muitas doenças. No âmbito de uma linha de pesquisa que visa o desenvolvimento de novos candidatos a protótipos de fármacos anti-inflamatórios multialvos, descrevemos neste estudo o planejamento e a síntese dos compostos 1,3,4-oxadiazola-2(3H)-tiona (19a-19j), bem como a avaliação do efeito anti-inflamatório do composto 19f. Estes compostos foram planejados via estratégia de hibridação molecular, a partir do protótipo LQFM-021 (12), que apresenta efeito antinociceptivo e anti-inflamatório em modelos agudos e crônicos, e do derivado do ácido flufenâmico (11), um protótipo anti-inflamatório inibidor das vias COX-2 e 5-LOX. A rota sintética utilizada para obtenção dos compostos alvo, se mostrou eficiente uma vez que apresentou rendimentos globais que variaram entre 22-51% e atende á princípios da química verde. O tratamento dos camundongos com o composto 19f reduziu o número de contorções abdominais induzidas por ácido acético, sendo que a ação antinociceptiva foi confirmada na segunda fase do teste de dor induzida pela formalina, o que permitiu dissociar a atividade anti-inflamatória deste composto de uma atividade analgésica central. O tratamento com o composto 19f reduziu o edema, no modelo do edema de pata, e a ação anti-inflamatória foi confirmada pela redução da migração celular de leucócitos e células polimorfonucleares em 43,8% e 61,8 %, respectivamente, similar ao controle positivo dexametasona (60,6% e 74,7% de redução). Foi observada a redução da atividade da enzima mieloperoxidase (27,8 % de redução), no modelo de pleurisia em camundongos, e o tratamento com 19f foi capaz de reduzir a concentração de TNF-α no exsudato pleural dos camundongos em 56 %, o controle positivo dexametasona reduziu em 77,5% comparado ao grupo controle. Em conclusão sugere-se que a ação anti-inflamatória do composto 19f pode estar relacionada com a redução dos níveis TNF-α. Uma vez que a citocina TNF-α é um importante fator na progressão da artrite reumatoide, podemos inferir que 19f apresenta perfil promissor e pode corroborar no âmbito do desenvolvimento de novos protótipos de fármacos relacionados a doenças inflamatórias crônicas. A avaliação farmacológica de todos os compostos sintetizados neste trabalho servirá de guia para se estabelecer a relação entre estrutura química e atividade biológica da série (19a-19j), com o intuito de otimizar a atividade anti-inflamatória.

Neste trabalho foram desenvolvidos alguns estudos que tiveram como objetivo principal a utilização de reações de cicloadição como a Reação de Diels–Alder e a Cicloadição do tipo [6+4] na síntese de anulenos e baquenolidas. Na primeira parte (Parte A) são apresentadas algumas abordagens com o objetivo de produzir sistemas do tipo biciclo[6.2.1]undecano (42), similares a sistemas existentes em produtos naturais e que são precursores diretos do 1,4–metano[10]anuleno (41), uma estrutura hipotética, cuja síntese ainda não foi descrita. Os melhores resultados foram obtidos através de uma cicloadição [6+4] entre o ciclopentadieno 43 e a tropona 139 o que forneceu 140. Este produto guarda grande semelhança estrutural com o anuleno 41. Para efetuar o rompimento da ponte carbonílica, o melhor método que encontramos consistiu em transformar a cetona 140 em oxima, depois em lactama através de um rearranjo de Beckmann, transformação na forma tosilada e redução com LiAlH4. O álcool primário de 171 pôde ser eliminado com relativa facilidade, mas o grupo NHTs mostrou–se extremamente resistente à alquilação exaustiva/eliminação; apenas quando utilizamos sal de oxônio tivemos evidências de formação de carbocátion. No entanto, os resultados experimentais indicaram fortemente que o anuleno 41 não deve possuir estabilização aromática, pois não encontramos nada deste material no produto da eliminação que, além de Me2NTs, continha apenas polímeros. Alguns cálculos teóricos levaram também à conclusão de que 41 não deve ser aromático. Na segunda parte deste trabalho (Parte B) foram realizados alguns estudos sobre a síntese do produto natural (±)–baquenolida A (184). A etapa principal da síntese realizada foi uma reação de Diels–Alder entre o dieno 298 e o dienófilo 299 sob catálise de NbCl5. O aduto obtido (300) encontra–se devidamente funcionalizado e com a estereoquímica relativa apropriada para a síntese de vários produtos naturais da classe dos eremofilanos e dos bacanos, incluindo as baquenolidas. A síntese do produto natural 184 foi concluída em 8 etapas e com rendimento global de 13,3%. Finalmente foram realizados alguns estudos teóricos dos estados de transição envolvidos nas ciclizações dos enolatos dos compostos 286 e 305 obtendo–se proporções teóricas entre os epímeros 287/288 e 306/307 razoavelmente de acordo com os resultados experimentais. / In this work are described some studies of cycloaddition reactions, such as [4+2] (Diels–Alder reaction) and [6+4] cycloadditions, for the purpose of synthesizing annulenes and bakkenolides. In the first part (Part A) are presented some approaches for the synthesis of the bicyclo[6.2.1]undecane system (42), which is not only similar to systems that occur in some natural products, but also can be considered as a direct precursor of 1,4–metano[10]annulene (41) (a hypothetical structure, which has not yet been synthesized). The best results were obtained through the [6+4] cycloaddition between cyclopentadiene (43) and tropone (139), which furnished 140. This product is already very similar to the annulene 41. To perform the rupture of the carbonyl bridge, the best method that we found consists in transforming the ketone 140 in to the oxime, which was converted to the lactam 142 through a Beckmann rearrangement. This compound was tosilated and subsequently reduced with LiAlH4. The primary alcohol of 171 was easily eliminated but the NHTs group did not react under exhaustive alkylation/elimination conditions; we have obtained evidence of carbocation formation only when the alkylation was performed with oxonium salt. However, the experimental results could indicated that the hypothetical annulene 41 is not aromatic, because we not find this material in the elimination product, which contained only Me2NTs and polymers. Some theoretical calculations also confirmed that 41 should not be aromatic. In the second part of this work (Part B) are described some studies about the synthesis of the natural product (±)–bakkenolide A (184). The main step of the synthesis was a Diels–Alder reaction between diene 298 and dienophyle 299 under catalysis by NbCl5. The obtained adduct (300) is suitably functionalized and exhibit the appropriate relative stereochemistry for the synthesis of some natural products belonging to the class of eremophilanes and bakkanes, including the bakkenolides. The synthesis of 184 was realized in 8 steps, with a global yield of 13.3%. Finally, some theoretical studies, involving the transition states in cyclizations of the enolates of compounds 286 and 305, were carried out. These studies furnished the theoretical ratios between the epimers 287/288 and 306/307 in good agreement with the experimental results.

O objetivo deste trabalho foi investigar o uso de NbCl5 como ácido de Lewis em síntese orgânica (reações de abertura de epóxidos, reações de Diels-Alder e substituição eletrofílica de ciclo-enonas no anel furano e em reações de formação de beta-cloro-enonas e beta-etóxi-enonas a partir de beta-dicetonas e seus derivados acetilados. O comportamento de vários epóxidos quando tratados com NbCl5 foi estudado. Em geral verificou-se que os epóxidos estudados reagem rapidamente com NbCl5, levando geralmente à formação de mais de um produto (cloridrinas, 1,2-dióis, produtos contendo resíduos de solvente, como também produtos de rearranjo foram obtidos). Foi realizado um estudo detalhado verificando o efeito da temperatura (t.a., 0ºC ou -78ºC) e da concentração molar de NbCl5 nessas reações, com relação ao tempo e rendimento das reações, e à composição dos produtos. Reações entre diferentes ciclo-enonas (dienófilos de baixa reatividade) com ciclopentadieno e furanos (dienos) foram realizadas na presença de NbCl5. As reações mostraram que o NbCl5 é um bom ácido de Lewis para ativar reações de Diels-Alder ou substituição eletrofílica do hidrogênio pela ciclo-enona no anel furano. O produto de Diels-Alder foi obtido apenas na reação entre a ciclo-hexenona e o dieno mais reativo (ciclopentadieno). Dienos menos reativos, furano e 2-metil-furano levaram à formação de produtos de substituição eletrofílica do hidrogênio pela ciclo-enona no anel furano. beta-Dicetonas e seus derivados acetilados foram convenientemente transformados em beta-cloro-enonas e beta-etóxi-enonas pelo tratamento com NbCl5, em uma única etapa e em bons rendimentos. Observamos que quando as reações são realizadas em Et2O ou CH2Cl2 como solventes, apenas beta-cloro-enonas são formadas. Contudo, usando EtOAc como solvente, os resultados dependem da estrutura do substrato: substratos alfa-metilados formam exclusivamente beta-cloro-enonas (como nos outros solventes), enquanto os outros substratos levam à formação de beta-etóxi-enonas ou de misturas de beta-cloro-enonas e beta-etóxi-enonas. / The aim of this work was to investigate the use of NbCl5 as Lewis acid in organic synthesis (opening of epoxide rings, Diels-Alder and electrophilic substitution of cycloenones in furan ring reactions and in the formation of beta-chloroenones and beta-ethoxyenones from beta-diketones and the corresponding acetylated derivatives. The behaviour of several epoxides when treated with NbCl5 was studied. In general it was verified that the studied epoxides react rapidly with NbCl5, giving, in most cases, more than one product (chlorohydrins, 1,2-diols, products containing solvent residues as well as rearrangement products were obtained). A detailed study was performed to verify the effect of the temperature (rt, 0ºC or -78ºC) and of the NbCl5 molar concentration in the composition of the products, yield and time required for the reactions. Reactions between different cycloenones (dienophiles of low reactivity) with cyclopentadiene and furans (dienes) were performed in the presence of NbCl5. The reactions showed that NbCl5 is a good Lewis acid for Diels-Alder or electrophilic substitution of the hydrogen by the cycloenone system in furan ring. The Diels-Alder product was obtained only in reaction between the cyclohexenone and the highly reactive diene (cyclopentadiene). Less reactive dienes such as furan and 2-methylfuran gave electrophilic substitution of hydrogen by the cycloenone system in the furan ring. beta-Diketones and the corresponding acetylated derivatives were conveniently transformed in beta-chloroenones or beta-ethoxyenones by treatment with NbCl5, in one step and in good yields. When the reactions were carried out with Et2O or CH2Cl2 as solvents, only beta-chloroenones were obtained. However, with EtOAc as solvent, the results depend on the structure of the substrate: alpha-methylated substrates gave exclusively beta-chloroenones (as in other solvents), while the other substrates gave beta-ethoxyenones or mixtures of beta-ethoxyenones and beta-chloroenones.

Neste trabalho descrevemos os estudos visando à síntese do jungianol e a construção de anéis benzofurânicos. Em ambos os casos, a etapa chave da seqüência sintética é a reação de contração de anel mediada por tálio(III). O jungianol é um sesquiterpeno fenólico que foi isolado por Bohlmann et al., em 1977, da espécie Jungia malvaefolia. A etapa chave da síntese seria a reação do 1,2-diidro-5-metóxi-1,6-dimetilnaftaleno (intermediário-chave) com trinitrato de tálio (TTN), para dar origem ao esqueleto indânico presente no jungianol. Duas abordagens sintéticas foram utilizadas na tentativa de preparação do intermediário-chave: ciclização intramolecular e metátese olefínica, ambas sem sucesso. Outro objetivo de nossos estudos foi a reação de contração de anel de 2H-cromenos, mediada por TTN, visando à construção de esqueletos benzofurânicos. Escolhemos como substratos o 2H-cromeno, o 8-metóxi-2H-cromeno, o 7-metóxi-2H-cromeno e o 6-metóxi-2H-cromeno, que foram sintetizados de acordo com procedimentos descritos na literatura. As reações dos 2H-cromenos com TTN levaram à formação tanto dos produtos de contração de anel (esqueleto benzofurânico) quanto dos produtos de adição de água e/ou de metanol. Entretanto, não foi observada formação preferencial de nenhum produto, uma vez que estes foram obtidos em rendimentos de mesma ordem de grandeza, nas três condições reacionais testadas. Através da análise de RMN-1H foi possível determinar que a relação entre os substituintes dos produtos de adição formados é preferencialmente trans, e que estes compostos possuem o heterociclo em conformação do tipo meia-cadeira, com os substituintes ocupando posições pseudo-diaxiais. / This thesis describes the studies aiming at the synthesis of jungianol and the construction of benzofuranic rings. In both cases, the key-step is the reaction of thallium(III)-mediated ring contraction. Jungianol is a phenolic sesquiterpene isolated by Bohlmann et al., in 1977, from the species Jungia malvaefolia. The key-step of the synthesis could be the reaction of 1,2-dihydro-5-methoxy-1,6-dimethylnaphthalene (key-intermediate) with thallium trinitrate (TTN) to furnish the indan skeleton. Two different synthetic approaches were used to prepare the key-intermediate: intramolecular cyclization and ring-closing metathesis, both without success. Another target of our studies was the reaction of ring contraction of 2H-chromenes, mediated by TTN, aiming at the construction of benzofuranic skeletons. The substrates used are 2H-chromene, 8-methoxy-2H-chromene, 7-methoxy-2H-chromene and 6-methoxy-2H-chromene, prepared according to known methods. The reactions of the 2H-chromenes with TTN gave a mixture, in equal amounts, of ring contraction and addition products, in the three used conditions. By RMN-1H analysis it was possible to determine that the relationship between the substituents of the addition products is preferentially trans, and the conformation of the heterocycle is a half-chair, with the substituents in a pseudo-diaxial position.

O objetivo do presente projeto é a síntese do total Siphonodiol, utilizando algumas das reações já estudadas sistematicamente no laboratório. Trata-se de um produto natural do grupo dos poliacetilenos que apresenta uma potente atividade fungicida. A síntese enantiosseletiva da porção diol pode ser efetuada em três etapas a partir do ácido ascórbico, por uma seqüência de reações de redução e oxidação já descritas na literatura. Os demais fragmentos a serem preparados consistem em reações de abertura de éteres cíclicos em meio ácido, reações de proteção e desproteção com reagentes de silício, reações de transmetalações e acoplamentos de teluretos vinílicos e, como etapa chave para a obtenção do Siphonodiol, reações de acoplamento do tipo Cadiot-Chodkiewicz. A estratégia sintética para a preparação do Siphonodiol é apresentada abaixo. / The main objective of this project consists in the total synthesis of Siphonodiol using reactions already systematically studied in our group. Siphonodiol is a natural product of the group of polyacetylenes which exhibits a potent antifungal activity. The enantioselective synthesis of the diol fragment was effected in three steps from ascorbic acid by means of a sequence of reduction-oxidation reactions already described in the literature. The others fragments were synthesized by cyclic ether ring opening reaction in acid media, protection/deprotecting reactions with silicon reagents, transmetalation reactions and coupling reactions with vinylic tellurides and, the key step to obtain the Siphonodiol, the Cadiot-Chodkiewicz coupling reaction. The synthetic strategy to the synthesis of Siphonodiol is presents bellow.

Esta tese apresenta a primeira aplicação sintética da metodologia desenvolvida em nosso grupo de pesquisa, que se trata da contração de anel de 1,2-diidronaftalenos promovida por trinitrato de tálio (TTN) para fornecer derivados indânicos. A molécula-alvo da abordagem sintética é o Mutisiantol, um sesquiterpeno fenólico, que foi isolado da Mutisia homoeantha em 1979, e que possui substituintes nas posições 1 e 3 do anel ciclopentânico, com uma relação estereoquímica trans entre os mesmos. A rota proposta foi otimizada primeiramente na síntese de um composto modelo e depois aplicada na síntese total do Mutisiantol. O material de partida escolhido para a síntese do Mutisiantol foi o 2-metil-anisol, que é um composto comercial e bastante acessível economicamente. A etapa chave da seqüência envolveu a contração de anel do 1,6-dimetil-7-metóxi-1,2-diidronaftaleno promovida por TTN, que forneceu um derivado indânico com bom rendimento e elevada diastereosseletividade. Três etapas posteriores completaram a seqüência sintética, fornecendo o Mutisiantol em um total de 12 etapas. Descrevemos também o estudo de contração de anel de uma série de 1- tetralonas e 1,2-diidronaftalenos promovida por TTN, visando à obtenção de outros indanos e à complementação de estudos iniciados anteriormente. / This thesis presents the first synthetic application of the methodology developed in our research group, which involves the ring contraction of 1,2- dihydronaphthalenes promoted by thallium trinitrate (TTN) to afford indane derivatives. The target molecule of the synthetic approach is Mutisianthol, a phenolic sesquiterpene, isolated from Mutisia homoeantha in 1979, which embodies a trans-1,3-disubstituted cyclopentyl unit. The proposed route was first optimized in the synthesis of a model compound and then applied to the total synthesis of Mutisianthol. The starting material chosen for the Mutisianthol synthesis was the commercially available and cheap 2-methyl-anisol. The key step of the sequence involved the ring contraction of the 1,6-dimethyl-7-methoxy-1,2-dihydronaphthalene promoted by TTN, which furnished a functionalized indan with good yield and with high diastereoselectivity. The indan derivative was transformed into the final product in 3 steps. Overall, the total synthesis of Mutisianthol was accomplished in 12 steps. The TTN- promoted ring contraction of a series of 1-tetralones and of 1,2- dihydronaphthalenes was also studied in this thesis, with the aim to prepare other indanes and to extend earlier studies.