Submitted by Marco Antônio de Ramos Chagas (mchagas@ufv.br) on 2017-03-02T11:12:36Z No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 3055537 bytes, checksum: 956ce88c073701e5ad2aa840d6b8c07c (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-02T11:12:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 3055537 bytes, checksum: 956ce88c073701e5ad2aa840d6b8c07c (MD5) Previous issue date: 2016-07-25 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A indan-1,3-diona é uma β-dicetona sinteticamente útil e que apresenta atividade anticoagulante. Derivados desta substância também apresentam importantes aplicações biológicas e tecnológicas. Dentro deste contexto, o presente trabalho de pesquisa objetivou a síntese e a avaliação das atividades antiviral, citotóxica e leishmanicida de uma série de derivados da indan-1,3- diona. Para a preparação dedezessete derivados da indan-1,3-diona foi desenvolvida uma metodologia de condensação de Knoevenagel catalisada por cloreto de zirconila octaidratado (ZrOCl 2 ·8H 2 O). Os compostos sintetizados foram obtidos com rendimentos variando de 53% a 95% e tempos de reação de 10 minutos a 45 minutos. As substâncias foram caracterizadas por técnicas espectroscópicas e espectrométricas. Os resultados da avaliação do ensaio antiviral contra a protease NS2B-NS3 do West Nile Virus (WNV) e contra o vírus dengue-1 (DENV-1) mostraram que dos dezessete compostos submetidos aos ensaios, dois deles, 2-(4-hidroxibenzilideno)-1H-indeno- 1,3(2H)-diona (14) e 2-(3,4-diidroxibenzilideno)-1H-indeno-1,3(2H)-diona (17) foram os mais ativos em inibir a protease do WNV e bem comoo vírus DENV-1. Realizou-se também a avaliação da atividade citotóxica dos compostos sintetizados contra as linhagens celulares HL-60 (leucemia mieloide aguda), Nalm6 (leucemia linfoide aguda derivada de célula B) HepG2 (carcinoma hepatocelular) e B16F10 (melanoma murino). Os resultados mostraram que quatro compostos, 2-(4-nitrobenzilideno)-1H-indeno-1,3(2H)-diona(4), 4-((1,3- dioxo-1H-inden-2(3H)-ilideno)metil)benzonitrila(10), 2-(3,4,5- trimetoxibenzilideno)-1H-indeno-1,3(2H)-diona(12)e 2-(4-hidroxi-3,5- dimetoxibenzilideno)-1H-indeno-1,3(2H)-diona(15)apresentaram citotoxicidade moderada contra a linhagem Nalm6. Avaliou-se também a atividade leishmanicida dos compostos sintetizados contra a forma promastigota da Leishmania amazonensis. Da série analisada, dois compostos, [2-(4- nitrobenzilideno)-1H-indeno-1,3(2H)-diona (4) e 2-(4-hidroxi-3,5-dimetoxibenzilideno)-1H-indeno-1,3(2H)-diona (15), exibiram atividades moderadas contra promastigotas de L. amazonensis. Os resultados alcançados com o desenvolvimento deste trabalho apontam para o fato de que os derivados arilideno da indan-1,3-diona podem ser considerados candidatos a novos agentes antivirais e quimioterápicos para o tratamento do câncer, da leishmaniose e de doenças causadas por arbovirus. / The indan-1,3-dione is a synthetic useful β-diketone displaying anticoagulant activity. Derivatives of this compound present important biological and technological applications. Within this context, the aim of the present investigation was to synthesize a series of 2-arylidene indan-1,3-diones and to evaluate their antiviral, cytotoxic and leishmanicide activities. To prepare the compounds, an alternative Knoevenagel condensation methodology, catalyzed by ZrOCl 2 ·8H 2 O, was developed. Seventeen compounds were synthesized and fully characterized by IR and NMR spectroscopy techniques. The indan-1,3- dione derivatives were obtained in synthetically useful yields ranging from 53% to 95% within 10 minutes to 45 minutes. The antiviral assays revealed that two compounds, namely 2-(4-hydroxybenzylidene)-1H-indene-1,3-(2H)-dione (14) and 2-(3,4-dihydroxybenzylidene)-1H-indene-1,3(2H)-dione (17), present significant inhibitory effects against the NS2B-NS3 West Nile Virus protease as well as dengue-1 virus (DENV-1). The cytotoxic activity of the seventeen indan- 1,3-dione derivatives was evaluated against HL-60 (promyelocytic leukemia cell line), Nalm6 (lymphoid acute leukemia pre cell line B), HepG2 (liver hepatocellular cell line) and B16F10 (murine melanoma). The best cytotoxic activity was associated with 2-(4-nitrobenzylidene)-1H-indene-1,3-(2H)-dione (4), 4-((1,3-dioxo-1H-indene-2(3H)-ylidene)methyl)benzonitrile (10), 2-(3,4,5- trimethoxybenzylidene)-1H-indene-1,3(2H)-dione (12) and 2-(4-hydroxy-3,5- dimethoxybenzylidene)-1H-indene-1,3(2H)-dione (15) which presented moderate activity against Nalm 6 cell line. The leishmanicide activity of the arylidene indan-1,3-dione series was also evaluated against promastigote form of Leishmaniza amazonensis. The most activity compounds corresponded to 2- (4-nitrobenzilidene)-1H-indene-1,3(2H)-dione (4) and 2-(4-hydroxy-3,5- dimethoxybenzylidene)-1H-indene-1,3(2H)-dione (15) which showed moderate activity against the parasite. The results found in this investigation point to the fact that 2-arylidene indan-1,3-diones may represent a scaffold to be explored towards the development of new antivirals as well as quimiotherapy drugs to the treatment of cancer and leishmaniasis as well as against arbovirus.

Submitted by Marco Antônio de Ramos Chagas (mchagas@ufv.br) on 2017-03-02T18:32:45Z No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 12971371 bytes, checksum: 4c397df1a034ed8b3f0c89553f5e886a (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-02T18:32:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 12971371 bytes, checksum: 4c397df1a034ed8b3f0c89553f5e886a (MD5) Previous issue date: 2016-03-18 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / As isobenzofuran-1(3H)-onas (ou ftalidas) e seus derivados tetra- e hexaidroisobenzofuran-1(3H)-onas compõe um grupo de metabólitos secundários produzidos, principalmente, por plantas da família Apiaceae que tem se destacado devido a sua gama de atividades biológicas. O objetivo do presente trabalho foi sintetizar novas ftalidas e avaliá-las quanto à toxicidade frente a insetos-praga. Para a obtenção das tetraidroisobenzofuran-1(3H)-onas, a reação de Diels-Alder entre o ciclopentadieno e γ-lactonas α,β-insaturadas (2, 3 e 4) foi escolhida como etapa-chave, levando à formação dos adutos 5a-b, 6a-b e 7a-c com rendimentos globais acima de 90%. Os adutos anti-endo majoritários 5a, 6a e 7a foram submetidos a reações de hidrogenação, epoxidação, bromação e cloração para a obtenção de onze derivados com rendimentos que variaram entre 32 e 98%. Os compostos sintetizados foram completamente caracterizados por espectrometria de massas, espectroscopia no IV e espectroscopia de RMN de H e de 13 C (uni e bidimensionais). Adicionalmente, cálculos computacionais DFT-GIAO foram utilizados para a elucidação estrutural dos adutos 7a-c e dos compostos gaiola 11, 14 e 16. Por meio de bioensaios, avaliou-se a atividade inseticida dos compostos sintetizados sobre Ascia monuste e Diaphania hyalinata. Os compostos mais ativos para A. monuste (2, 3, 10 e 7a) e D. hyalinata (2 e 7a) tiveram as curvas dose-mortalidade determinadas e as doses letais responsáveis pela morte de 50 e 90% da população (DL 50 e DL 90 ) estimadas. Os valores de mortalidade observados para a ftalida 10 (A. monuste) e para os compostos 2 e 7a (D. hyalinata) foram estatisticamente iguais ao do inseticida padrão utilizado (Malation). Para as duas espécies de lagartas, as lactonas de partida 2 e 3 apresentaram valores de DL 50 menores que as ftalidas 7a e 10. A DL 90 foi empregada na construção das curvas de sobrevivência das pragas e na avaliação da seletividade dos compostos sintetizados frente ao predador Solenopsis saevissima e ao polinizador Tetragonisca angustula. Foi possível observar que o tempo médio de sobrevivência (TL 50 ) da população de D. hyalinata foi menor para o composto 2 do que para o composto 7a. Para A. monuste, as substâncias 2, 3, 7a e 10 agiram em tempos estatisticamente iguais. Os compostos 2, 3, 7a e 10 foram seletivas ao predador S. saevissima e apenas a substância 3 foi seletiva ao polinizador T. angustula. Os resultados encontrados indicam que os butenolídeos e as isobenzofuran-1(3H)-onas são unidades estruturais promissoras para a descoberta de novos compostos com atividade inseticida. / The isobenzofuran-1(3H)-ones (or phthalides) and their derivatives tetra- e hexahydroisobenzofuran-1(3H)-ones comprise a group of secondary metabolites mainly produced by Apiaceae plants that features a wide range of bioactivities. The aim of this work was to synthesize new phthalides and evaluate their toxicity against insect pests. The Diels-Alder reaction between cyclopentadiene and α,β-unsaturated γ-lactones (2, 3 and 4) was chosen as a key step for tetrahydroisobenzofuran-1(3H)-ones achievement, leading to formation of the adducts 5a-b, 6a-b and 7a-c with global yields above 90%. The major adducts anti-endo 5a, 6a and 7a were subjected to hydrogenation, epoxidation, bromination and chlorination reactions to get eleven derivatives with yields ranging from 32% to 98%. The synthesized compounds were fully characterized by mass spectrometry, IR spectroscopy, H and 13 C NMR spectroscopy (uni and bidimensional). Additionally, DFT-GIAO theoretical calculations were used for the structural elucidation of the adducts 7a-c and the cage compounds 11, 14 and 16. Through bioassays, the insecticidal activity of the synthesized compounds on Ascia monuste and Diaphania hyalinata was evaluated. The most active compounds for A. monuste (2, 3, 10 and 7a) and D. hyalinata (2 and 7a) had their dose-mortality curves determined and the lethal dose responsible for the death of 50% and 90% of the population (LD 50 and LD 90 ) estimated. The mortality levels observed for phthalide 10 (A. monuste) and compounds 2 and 7a (D. hyalinata) were statistically similar to the commercial insecticide used (Malathion). For both caterpillar species, the starting lactones 2 and 3 presented smaller values of LD 50 than the phthalides 7a and 10. The LD 90 was used for construction of the pests survival curves and for evaluation of the selectivity of the synthesized compounds against the predator Solenopsis saevissima and the pollinator Tetragonisca angustula. It was observed that the median survival time (LT 50 ) was lower when the population of D. hyalinata was exposed to compound 2 than to compound 7a. For A. monuste, the substances 2, 3, 7a e 10 acted in statistically equal times. Compounds 2, 3, 7a and 10 were selective for the predator S. saevissima and just the compound 3 was selective to the pollinator T. angustula. These results indicate that butenolides and isobenzofuran-1(3H)-ones are promising structural units for discovering of new compounds with insecticidal activity.

Submitted by Marco Antônio de Ramos Chagas (mchagas@ufv.br) on 2016-05-04T12:53:17Z No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 14626367 bytes, checksum: 95d4d7865829e2c4f54b66ba62887823 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-04T12:53:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 14626367 bytes, checksum: 95d4d7865829e2c4f54b66ba62887823 (MD5) Previous issue date: 2015-07-28 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Compostos heterocíclicos, como os 1,2,3-triazóis, desempenham papel importante na pesquisa e no desenvolvimento de novos fármacos, podendo ainda serem utilizados como corantes e até mesmo como explosivos. O ácido cinâmico e seus derivados também vêm sendo explorados na prospecção de novos fármacos. O presente trabalho teve como objetivos sintetizar uma série de derivados do ácido cinâmico contendo o núcleo 1,2,3-triazólico e avaliar suas atividades citotóxicas e leishmanicida. Vinte e seis derivados foram sintetizados empregando-se reações de esterificação, substituição nucleofílica e a reação “click”. A reação “click” entre cinamatos contendo ligações triplas terminais e diferentes azidas benzílicas correspondeu à etapa chave da rota sintética desenhada para obtenção dos derivados do ácido cinâmico contendo porções triazólicas. A reação “click” é uma alternativa que vem sendo muito utilizada como forma de conectar grupos farmacofóricos com elevados rendimentos, levando assim à formação de moléculas com importantes atividades biológicas. Os compostos sintetizados foram caracterizados via espectroscopia de RMN de 1 H e 13 C. As substâncias sintetizadas 9a-9m, 10a-10k e 10m-10n foram avaliadas em relação aos seus efeitos citotóxicos contra as linhagens celulares leucêmicas HL-60 e Nalm6. Os resultados mostraram que os derivados, em diferentes porcentagens, são capazes de inibir a viabilidade celular das linhagens avaliadas. Dentre os vinte e seis derivados sintetizados, dezenove também foram avaliados com relação ao efeito de inibição do crescimento de formas promastigotas de Leishmania braziliensis. Para o tratamento de 24 horas, todos os compostos avaliados apresentaram significativos efeitos de inibição do crescimento de L. braziliensis. Entretanto, os melhores resultados foram observados para o tratamento de 72 horas no qual a substância 9e (cinamato de (1-(4-bromobenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metila) foi capaz de inibir o crescimento de promastigotas de L. braziliensis em até 60% após 30 minutos de adição da resazurina. A porcentagem de inibição observada é muito próxima àquela obtida para o fármaco comercial anfotericina B (64%) usado como controle positivo. Os resultados obtidos com relação à avaliação biológica apontam para o fato de que os derivados sintetizados neste trabalho podem ser considerados atrativos como estruturas-modelo para o desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento do câncer e da leishmaniose. / Heterocyclic compounds, such as 1,2,3-triazols, play an important role in the search and development of new pharmaceuticals. Heterocyclic functionalities are also integrant part of dies, explosives, polymers, among others. The cinnamic acid and its derivatives have been explored towards the development of new active ingredients to treat different diseases. In the present investigation, a series of twenty six cinnamic acid derivatives containing 1,2,3-traizolic moieties were synthesized. The cytotoxic and the antileishmanial activities of them were evaluated. The compounds were prepared using esterification and nucleophilic substituition reactions as well as the “click” reaction. The “click” reaction between terminal alkynes derived from cinnamic acid and benzyl azides corresponded to the key step involved in the synthetic route. The “click” chemistry has been utilized with great success in the preparation of several bioactive compounds. The identity of the synthesized derivatives was confirmed upon 1 H and 13 C NMR analyses. The cytotoxic effects of compounds 9a-9m, 10a-10k and 10m-10n were evaluated against HL-60 and Nalm6 leukemia cell lines. It was found that all derivatives were capable of inhibiting cell viability. Among the twenty six synthesized derivatives, nineteen were evaluated against promastigote forms of Leishmania braziliensis. After 24 hours of treatment, all derivatives were capable of inhibiting the growth of L. braziliensis. However, the best results were observed after 72 hours of treatment. In this case, compound 9e ((1-(4-bromobenzyl)-1H-1,2,3-triazol- 4-yl)methyl cinnamate) did inhibit growth of L. braziliensis in 60% after 30 minutes of addition of resazurine. This inhibition effect was comparable to amphotericin B (64%) which was utilized as positive control in the biological assays. The results found in this investigation points to the fact the cinnamic acid derivatives containing 1,2,3-triazolic functionality can be considered attractive as model compounds toward the development of new agents to cancer and leishmania treatments.

Submitted by Marco Antônio de Ramos Chagas (mchagas@ufv.br) on 2016-05-06T16:54:51Z No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 2543097 bytes, checksum: 2cf75ea8db42a45b228e5bd1fc41258d (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-06T16:54:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 2543097 bytes, checksum: 2cf75ea8db42a45b228e5bd1fc41258d (MD5) Previous issue date: 2015-02-23 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Os butenolídeos, γ-lactonas insaturadas, estão presentes na estrutura de um grande número de produtos naturais e apresentam uma variedade de atividades biológicas, tais como fungicida, bactericida, anti-inflamatória, citotóxica e reguladora de germinação de sementes. Essas atividades também são descritas para as γ-hidroxi- γ-lactamas e γ-alquilideno-γ-lactamas que estão presentes em vários produtos naturais biologicamente ativos. Visando contribuir com o estudo dessas classes de compostos, esse trabalho teve como objetivo sintetizar novas γ-alquilideno-γ- lactonas e seus correspondentes γ-hidroxi-γ-lactamas e γ-alquilideno-γ-lactamas, além de avaliar suas atividades citotóxica e inibitória da formação de biofilmes bacterianos. Na rota sintética escolhida, o ácido mucoclórico, utilizado como material de partida, foi inicialmente reduzido a 3,4-diclorofuran-2(5H)-ona e posteriormente reagiu com diferentes aldeídos aromáticos por meio da reação de alquilidenação, resultando no preparo de oito diferentes γ-alquilideno-γ-lactonas. Três desses análogos foram convertidos nas γ-hidroxi-γ-lactamas correspondentes pela reação de conversão lactona-lactama com isobutilamina e propilamina, e a subsequente desidratação das γ-hidroxi-γ-lactamas resultou na formação das (Z) e (E)-γ- alquilideno-γ-lactamas. Todos os compostos sintetizados foram caracterizados por espectroscopia no IV, espectroscopia de RMN de H e de 13 C, técnicas bidimensionais COSY e HETCOR e espectrometria de massas, além de experimentos de NOEDIF para determinar a estereoquímica da ligação dupla das unidades γ-alquilideno-γ-lactamas. O ensaio de citotoxicidade foi realizado com as linhagens celulares de câncer humano OVCAR-8, SF-295, HCT-116 e HL-60. Os resultados mostraram que as γ-lactonas são mais ativas do que as γ-lactamas. Os melhores efeitos citotóxicos observados estão relacionados a lactona (5Z)-3,4- dicloro-5-(4-bromobenzilideno)furan-2(5H)-ona (21), que apresentou significativa atividade contra as quatro linhagens celulares de câncer humano testadas. Em particular, a lactona 21 apresentou CR 50 = 0,66 μg/mL contra HL-60. No ensaio de inibição da formação de biofilme bacteriano de Streptococcus mutans, o melhor resultado foi observado para a lactona (5Z)-3,4-dicloro-5-(4- trifluorometilbenzilideno)furan-2(5H)-ona (26) que apresentado IC 50 equivalente a 0,21 ± 0,05 μg/mL. / The butenolides, γ-unsaturated lactones, are present in the structure of many natural products, and exhibit a variety of biological activities, such as fungicide, bactericide, anti-inflammatory, cytotoxicity and regulation of seed germination. These activities are also described for γ-hydroxy-γ-lactams and γ-alkylidene-γ-lactams which are present in many biologically active natural products. To contribute to the study of these classes of compounds, this study aimed to synthesize new γ-alkylidene-γ- lactones and their corresponding γ-hydroxy-γ-lactams and γ-alkylidene-γ-lactams and to evaluate their cytotoxicity and formation of bacterial biofilms inhibition. In the chosen synthetic route, the mucochloric acid was inittially reduced to 3,4- diclorofuran-2(5H)-one which subsequently reacted with various aromatic aldehydes through the reaction of aldol condensation, resulting in the preparation of eight different γ-alkylidene-γ-lactones. Three of these analogs were converted to the corresponding by γ-hydroxy-γ-lactams lactamization with isobutylamine and propylamine. Further dehydration of γ-hydroxy-γ-lactams resulted in the formation of (Z) and (E)-γ-alkylidene-γ-lactams. characterized by IR spectroscopy, All H and the synthesized compounds were 13 C NMR spectroscopy, COSY and HETCOR bidimensional techniques and mass spectrometry. NOEDIF experiments to determine the geometry of the double bond of the γ-alkylidene-γ-lactam units. The cytotoxicity assay was performed with OVCAR-8, SF-295, HCT-116 and HL-60 cancer cell lines. The results showed that the γ-lactones are more active than the γ- lactams. The best effects were associated with lactone (5Z)-3,4-dichloro-5-(4- bromobenzilidene)furan-2(5H)-one (21) which was active against all tested cell lines. Particularly, the compound 21 presented CR 50 = 0.66 μg/mL against HL-60. In the inhibition assay of bacterial biofilm formation of Streptococcus mutans, the compounds did not show good activity. Exception to this generalization is the lactone (5Z)-3,4-dichloro-5-(4-trifluoromethylbenzylidene)furan-2(5H)-one (26) which presented IC 50 = 0,21 ± 0,05 μg/mL.

Submitted by Reginaldo Soares de Freitas (reginaldo.freitas@ufv.br) on 2016-09-12T16:44:30Z No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 16793892 bytes, checksum: fb66a9f4b3207f25af508c6d976c22d2 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-12T16:44:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 16793892 bytes, checksum: fb66a9f4b3207f25af508c6d976c22d2 (MD5) Previous issue date: 2015-07-27 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A utilização de metabólitos secundários derivados de plantas como compostos-modelos para a obtenção de novos fármacos é uma estratégia que vêm sendo aplicada por diversos grupos de pesquisa e pela indústria farmacêutica. O amplo espectro de bioatividades descritas para diversas plantas é um dos fatores que motiva a aplicação desta estratégia. O presente trabalho teve por meta a síntese e a avaliação das atividades citotóxica e leishmanicida de uma série de vinte e sete derivados do eugenol contendo o núcleo 1,2,3-triazol. A rota sintética escolhida para a síntese dos compostos triazólicos envolveu como etapa chave a reação “click” ou CuAAC (reação de cicloadição (C) entre um Alcino (A) e uma azida (A), catalisada por cobre (Cu)) entre azidas benzílicas e alcinos terminais derivados do eugenol. Os compostos sintetizados foram completamente caracterizados, utilizando-se a espectroscopia unidimensional de RMN de 1H e de 13 C. Considerando relatos descritos na literatura a respeito dos efeitos citotóxicos do eugenol contra diferentes linhagens de células cancerígenas, realizou-se a avaliação da atividade citotóxica dos compostos sintetizados contra as linhagens celulares HL-60 (leucemia mieloide aguda), Nalm6 (leucemia linfoide aguda derivada de célula B) e B16F10 (melanoma murino). Os resultados obtidos mostraram que, dentre os vinte e sete compostos submetidos à avaliação desta atividade biológica, cinco [4-((4-alil- 2-metoxi)fenoximetil)-1-(3-bromobenzil)-1H-1,2,3-triazol (8n), 4-(3-(4-alil-2- metoxifenoxi)propil)-1-benzil-1H-1,2,3-triazol (9a), metoxi)fenoxipropil)-1-(4-clorobenzil)-1H-1,2,3-triazol (9c), 4-(3-(4-alil-2- 4-(3-(4-alil-2- metoxi)fenoxipropil)-1-(4-iodobenzil)-1H-1,2,3-triazol (9e) e 4-(3-(4-alil-2- metoxi)fenoxipropil)-1-(3-bromobenzil)-1H-1,2,3-triazol (9n)] foram os mais ativos em termos de redução da viabilidade celular das células HL-60, apresentando valores moderados de citotoxicidade. Dentre estas cinco substâncias mais ativas, duas também apresentaram efeito citotóxico contra a linhagem Nalm6. Avaliou-se também a atividade leishmanicida dos compostos triazólicos contra as formas promastigotas da Leishmania amazonensis. O composto mais ativo frente a este ensaio, a substância 4-(3- (4-alil-2-metoxi)fenoxipropil)-1-(4-metilbenzil)-1H-1,2,3-triazol (9l), foi então avaliado contra a forma amastigotas deste parasito, apresentando valores superiores de atividade leishmanicida em relação ao fármaco comercial Glucantime. Os resultados alcançados com o desenvolvimento deste trabalho apontam para o fato de que os derivados do eugenol com porções triazólicas podem ser considerados candidatos a serem investigados como possíveis novos agentes quimioterápicos para o tratamento do câncer e da leishmaniose. / The use of secondary metabolites of plant origin as model compounds for the development of new pharmaceuticals is a strategy that has been employed by academia as well as pharmaceutical industry. The broad spectrum of biological activities displayed by these metabolites is one of the factors that drives research toward this end. In the present investigation, a series of twenty seven eugenol derivatives containing 1,2,3-triazol portions was synthesized. The compounds had their cytotoxic and antileishmanial activities evaluated. The synthetic route chose to prepare the compounds presented as the key step the copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC), also known as click chemistry. In this case, the reactions between terminal alkynes derived from eugenol and benzylic azides afforded the twenty seven derivatives. The identities of the compounds were confirmed upon one-dimensional 1H and 13 C NMR analyses. Taken into consideration previous report in the literature concerning the cytotoxic activity displayed by eugenol, the synthesized derivatives were biologically evaluated against tree cancer cell lines namely HL-60, Nalm6 and B16F10. Among the twenty seven derivatives, five of them (8n), bromobenzil)-1H-1,2,3-triazol benzil-1H-1,2,3-triazol [4-((4-alil-2-metoxi)fenoximetil)-1-(3- 4-(3-(4-alil-2-metoxifenoxi)propil)-1- (9a), clorobenzil)-1H-1,2,3-triazol (9c), 4-(3-(4-alil-2-metoxi)fenoxipropil)-1-(4- 4-(3-(4-alil-2-metoxi)fenoxipropil)-1-(4- iodobenzil)-1H-1,2,3-triazol (9e) e 4-(3-(4-alil-2-metoxi)fenoxipropil)-1-(3- bromobenzil)-1H-1,2,3-triazol (9n)] were the most active and presented moderate cytotoxicity against HL-60. These more active compounds were also evaluated against Nalm6. Two of them were active against the former while one presented activity against the latter. The triazolic eugenol derivatives had their antileishmanial activity evaluated against promoastigote forms of Leishmania amazonensis being compound 4-(3-(4-alil-2- metoxi)fenoxipropil)-1-(4-metilbenzil)-1H-1,2,3-triazol (9l) the most active one. This substance was subsequently evaluated against amastigote forms and it was found that its activity was superior than Glucantime a compound that is clinically used in leishmaniasis treatment. The results found in the present investigation points to the fact triazolic eugenol derivatives can be considered as candidates for the development of new agents for the treatment of cancer and leishmaniasis.

Submitted by Reginaldo Soares de Freitas (reginaldo.freitas@ufv.br) on 2016-10-05T12:06:13Z No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 483164 bytes, checksum: 864597d03808f0a92c0feadc00d20aec (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-05T12:06:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 483164 bytes, checksum: 864597d03808f0a92c0feadc00d20aec (MD5) Previous issue date: 2005-09-30 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Os objetivos deste trabalho foram sintetizar as lactonas sesquiterpênicas (2), (3), (4), (5), (6) e (7) a partir da α-santonina (1) e avaliar a atividade herbicida de todos os compostos (1), (2), (3), (4), (5), (6) e (7). Na síntese dos derivados da α-santonina (1), foram realizadas cinco reações fotoquímicas, sob diversas condições (solvente, fontes de radiação, tipo de reator), além de duas reações de redução carbonílica com boroidreto de sódio dos compostos (2) e (4). Foram feitas também algumas tentativas de desidratação e adição de grupos benzila e benzoíla ao composto (6). Para determinação da atividade herbicida, todos os compostos foram submetidos a ensaios biológicos. Nestes ensaios foram avaliados os efeitos dos derivados e da própria α-santonina sobre o crescimento radicular e a germinação das sementes de sorgo (Sorghum bicolor) e pepino (Cucumis sativus). Com relação à atividade herbicida dos compostos (1) a (7) sobre plantas de pepino, constatou-se que o (3), (4), (5) e (7) estimularam o crescimento radicular dessa espécie, enquanto os compostos (1), (2) e (6) apresentaram efeito inibitório. De todos os compostos avaliados, (2) foi o que apresentou maior atividade herbicida (48,12% de inibição do crescimento radicular do pepino). Quando a atividade desses compostos sobre plantas de sorgo foi avaliada, constatou-se que todos reduziram o crescimento radicular dessa planta-teste, porém as maiores atividades inibitórias (84%) foram causadas pelos compostos (1), (2), (3) e (6). Ao contrário dos resultados observados em plantas de pepino (os composto testados não inibiram a germinação das sementes de pepino), todos os compostos sintetizados, com exceção do (4) e do (5), apresentaram atividade inibitória na germinação das sementes de sorgo. / The aim of this work was to synthesize the sesquiterpene lactones (2), (3), (4), (5), (6) and (7) from α-santonin (1) and evaluate their herbicide activity. In the synthesis of the derivatives of α-santonin, five photochemical reactions were carried out under diverses conditions (solvent, sources of radiation and type of reactor) and two reduction reactions of the carbonyl group of (2) and (4) with sodium boronhydride. Dehydration, benzylation and benzoylation were also attempted on compound (6). All compounds were submitted to biological assays for determination of the herbicide activity. In these assays the effect of α- santonin and its derivatives on radical growth and seeds germination of sorghum (Sorghum bicolor) and cucumber (Cucumis sativus) were evaluated. Compounds (3), (4), (5), and (7) stimulated radical growth of Cucumis sativus, while compounds (1), (2) and (6) presented inhibitory effect. Compound (2) presented the highest herbicide activity (48.12% of inhibition of the radical growth of cucumber). All compounds evaluated caused radical growth reduction on sorghum plants, being (1), (2), (3) and (6) the most active (84% inhibition). In contrast to the results observed in cucumber plants (it was not observed germination inhibition), all compounds, but (4) and (5), inhibited germination of sorghum seeds. / Não foi encontrado o cpf do autor.

ABREU, Felipe Diógenes. Síntese e caracterizacão de novos fotossensibilizadores de complexos polipiridínicos de rutênio. 2013. 78 f. Dissertação (Mestrado em química)- Universidade Federal do Ceará, Fortaleza-CE, 2013. / Submitted by Elineudson Ribeiro (elineudsonr@gmail.com) on 2016-05-31T19:20:33Z No. of bitstreams: 1 2013_dis_fdabreu.pdf: 1154504 bytes, checksum: 6e4cebfbd74d3f83b10463abe4d690ab (MD5) / Approved for entry into archive by José Jairo Viana de Sousa (jairo@ufc.br) on 2016-05-31T23:17:32Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_dis_fdabreu.pdf: 1154504 bytes, checksum: 6e4cebfbd74d3f83b10463abe4d690ab (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-31T23:17:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_dis_fdabreu.pdf: 1154504 bytes, checksum: 6e4cebfbd74d3f83b10463abe4d690ab (MD5) Previous issue date: 2013 / In this study were synthesized ruthenium (II) bichromophoric complexes of the type [Ru (dcbpy2) mbpy-L] where dcbpy = 4,4 '- dicarboxy-2, 2'-bipyridine and mbpy-OH (4'- methyl-2, 2'-bipyridine-4-carboxylic acid) and L dyes 2-aminoanthracene (2-ant) or 2- aminonaphthalene (2-naphthyl) for the purpose of evaluating the potential use in photovoltaic devices (dye sensitizer solar cells DSC) and photodynamic therapy (PDT). Each of the complexes were characterized by UV/vis, visible emission, IV, 1H NMR and cyclic voltammetric studies. The UV-vis spectra shows bands in the visible region (approximately 460 nm) assigned to metal to ligand charge transfer transition (MLCT). Both complexes showed strong luminescent bands in the visible region with an excited-state lifetime of 712 and 787 ns for [Ru(dcbpy2)mbpy-naf]2+ and [Ru(dcbpy2)mbpy-ant]2+, respectively. The Ru(II)/(III) couple in the complexes are shifted (1.36 V vs Ag/AgCl) positively with regard to that of the starting complex (0.50 V vs Ag/AgCl). The photovoltaic performance of the solar cells based on these complexes was obtained under AM 1.5 conditions. The overall efficiency of energy conversion (η) are much lower than those achieved for the dye cis- [Ru(dcbpy)2(NCS)2] (N3) under the same experimental conditions. The compounds were also investigated with respect on their 1O2 generation quantum yields, with irradiation at 350, 419 and 575 nm, and photocleavage capabilities on DNA. For the [Ru(dcbpy2)mbpy-ant]2+ complex, the lowest energy excited state is 3MLCT with better quantum yield of 0,0654. On the other hand, for [Ru(dcbpy2)mbpy-ant]2+ complex the lowest energy excited state is localized on 3ππ of the anthracene ligand, and exhibit high 1O2 generation quantum yields (0,86). Preliminary studies of the interaction of these complexes with plasmid DNA conducted by gel electrophoresis showed signs of cleavage, suggesting their promising applications in PDT. / Nesse trabalho foram sintetizados e caracterizados os sistemas bicromofóricos do tipo [Ru(dcbpy2)mbpy-L], onde dcbpy = 4,4’- dicarboxi-2,2’-bipiridina, mbpy-OH = 4’-metil-2,2’-bipiridina-4-ácido carboxílico e L = 2-aminoantraceno (2-ant) ou 2-aminonaftaleno (2-naf), com a finalidade de avaliar a potencial aplicação dos mesmos em dispositivos fotovoltaicos (Células Solares Sensibilizadas por Corantes, DSCs) e em terapia fotodinâmica (TFD). Os compostos foram caracterizados por UV-vis, emissão, IV, RMN 1H e voltametria cíclica. Os espectros UV-vis destes complexos apresentaram bandas na região do visível (aproximadamente 460 nm) atribuídas a transições de transferência de carga metal ligante (MLCT). Os complexos apresentam bandas intensas de luminescência com tempos de vida do estado excitado de 712 e 787 ns para [Ru(dcbpy2)mbpy-naf]2+ e [Ru(dcbpy2)mbpy-ant]2+, respectivamente. O par redox RuIII/II dos complexos são deslocados positivamente (~1.36 V vs Ag/AgCl) em relação ao complexo de partida [Ru(dcbpy2)Cl2] (0,50 V vs Ag/AgCl). A performance fotovoltaica das células solares sensibilizadas com estes complexos foram obtidas sob condições de 1,5 AM. Os valores de eficiência global de conversão de energia () são muito inferiores aos obtidos para o corante Ru(dcbpy)2(NCS)2 (N3) nas mesmas condições experimentais. Os compostos foram também investigados em relação a geração de oxigênio singlete (1O2) com irradiação em 460 nm, e sua capacidade de fotoclivagem em DNA. Para o complexo [Ru(dcbpy2)mbpy-naf]2+, o estado excitado de menor energia é 3MLCT com rendimento quântico de 0,0654 em metanol. Por outro lado, para o complexo [Ru(dcbpy2)mbpy-ant]2+, o estado excitado de menor energia está localizado no 3 do ligante antraceno, e exibe alto rendimento quântico de geração de 1O2 (0,81). Estudos preliminares da interação destes complexos com DNA plasmídico investigada por eletroforese em gel (agarose) mostram indícios de clivagem, sugerindo a potencialidade dos mesmos em TFD.

Submitted by Ana Hilda Fonseca (anahilda@ufba.br) on 2016-05-03T17:46:14Z No. of bitstreams: 1 Tese de Doutorado - Amenson T Gomes (CD).pdf: 11202696 bytes, checksum: 88053d34fc07bed7162071a566ed7c7d (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Hilda Fonseca (anahilda@ufba.br) on 2016-05-13T15:15:21Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Tese de Doutorado - Amenson T Gomes (CD).pdf: 11202696 bytes, checksum: 88053d34fc07bed7162071a566ed7c7d (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-13T15:15:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese de Doutorado - Amenson T Gomes (CD).pdf: 11202696 bytes, checksum: 88053d34fc07bed7162071a566ed7c7d (MD5) / CNPq / A síntese de guanidinas e 5-aminotetrazois possui uma importância significativa, pois são classes de compostos bastantes versáteis como bloco de construção para outras substâncias orgânicas, tais como compostos heterocíclos, e alcaloides, assim também, com grande interesse biológico como, antibacterial, antidiabético, anti-histamínico, anti-inflamatório, anti- hipertensivo, antiviral, entre outros. Nos últimos anos, o uso de micro-ondas em síntese orgânica tem sido bastante empregado. Neste senário, com objetivo em obter as reações em um espaço de tempo curto, neste trabalho realizou um método sintético nas sínteses de guanidinas e 5-aminotetrazois em que as reações foram realizadas em um reator dedicado empregando aquecimento em micro-ondas, usando-se como catalisador sais de bismuto (III) na síntese de guanidinas e 5-aminotetrazois. Foram obtidos guanidinas, bisguanidinas, 5- aminotetrazois e bis-5-aminotetrazois. Após otimização das reações, os produtos foram obtidos com rendimentos de médios a bons em tempos reacionais relativamente curtos. / The synthesis of guanidines, and 5-aminotetrazoles, has a significant importance, as they are quite versatile class of compounds as a building block for others organic substances, such as, heterocycle compounds and alkaloids, so also with great biological interest as antibacterial, anti-diabetic, antihistamine, anti-inflammatory, antihypertensive, antiviral, among others. In recent years, the use of microwaves in organic synthesis has been widely employed. In this senary, in order to obtain the reactions in a short time, this study conducted a synthetic method in the synthesis of guanidines and 5- aminotetrazoles where the reactions were performed in a dedicated reactor employing microwave heating, using as catalyst bismuth (III) salts in the synthesis of guanidines and 5-aminotetrazoles. Guanidines, bisguanidines, 5- aminotetrazoles and bis-5-aminotetrazois were obtained. After optimization of reaction, products were obtained with average to good yields in relatively short reaction times.

Made available in DSpace on 2016-08-29T15:35:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_8852_Roberta Cecilia Vettoraci Cesar.pdf: 3633730 bytes, checksum: 5355e4be25799d6f296a2c8b47351e47 (MD5) Previous issue date: 2015-04-30 / CAPES / FAPES / As α-metileno-γ-butirolactonas e γ-butirolactonas estão presentes em um grande número de compostos naturais que apresentam diversas atividades biológicas já comprovadas. Nesse trabalho, utilizou-se a (R)-(-)-carvona como material de partida no desenvolvimento de metodologia visando a oxigenação de átomos de carbono da carvona com o objetivo de produzir um novo sínton para construção de derivados de butirolactonas. A rota sintética desenvolvida aplica transformações funcionais bem conhecidas e de relativa simplicidade, como reações de redução, oxidação, proteção de grupos funcionais, dentre outras. No geral, as reações desenvolvidas foram de simples execução, fornecendo rendimentos satisfatórios e todas com excelente controle na quimio-, régio- e estereosseletividade. Dentre as transformações funcionais aplicadas podemos destacar a adaptação da metodologia de proteção da hidroxila do epóxi-álcool (64) visando a preparação do benziloxi (65), que se mostrou de extrema importância para se melhorar o rendimento desse passo reacional. A hidrólise do grupo acetato do composto (64) durante a proteção da hidroxila foi uma surpresa, mas que auxiliou em reduzir uma etapa na sequência reacional previamente programada. Assim, a rota sintética planejada e executada possibilitou a síntese do intermediário oxigenado (67), que servirá como um novo sínton para as lactonas. Desta forma será possível vislumbrar uma real possibilidade de aplicação da rota desenvolvida nesse trabalho para a preparação de síntons mais complexos visando a construção de derivados -metileno--butirolactonas ou -butirolactonas monoterpênicas. / The lactone function is present in a large number of natural compounds that presents biological activities. Within the lactone functionality, the α-methylene-γ-butyrolactone and the y-butyrolactone have already known diverse biological activities. In this paper was used the (R)-(-) carvone as the start material, a variety of methodologies was tested to develop and create a methodological sequence of carbon atoms oxygenation to produce a new synthon to build butyrolactone derivatives. The synthetic route developed applies classic functional transformations of relative simplicity, such as reduction reactions, oxidation, and functional group protections, among others. In general the reactions were of simple execution and the outcomes were significant, however the purification processes were not always sufficient. Among the reaction processes the methodology adaptation of the hydroxyl of the epoxy alcohol (64) protection stands out, looking for the preparation of the benzyloxy (65), that has been extremely important to improve the outcome of this reaction step. Besides the acetate group of the compound (64) hydrolysis was a surprise, one that helped reduce a step in the previous planned reaction sequence. Thus the planned synthetic route enabled the oxygenated intermediate (67) with 28,5% of outcome that will serve as a new synthon. Yet it will be possible to see a real possibility of application of the route developed in this work to prepare more complex synthons looking for the construction of monoterpeness -methyl-y-butyrolactone and the ybutyrolactone derivates.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:34:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 3353.pdf: 9748915 bytes, checksum: a7360f11a05ffa6f61ca6a629af312cd (MD5) Previous issue date: 2010-09-03 / Financiadora de Estudos e Projetos / This PhD thesis covered was devoted to the preparation of nitrogenated intermediates by multicomponent reactions (3-MCR) with potential application in the bioactive compound synthesis. The developed methodology consisted on the coupling reaction of an organometallic compound, formed by an alkyne and a metal salt or complex, and a nitrogenated electrophile like as imines or iminium salts. In the first part of this work we reported the A3 coupling reaction of aldehydes, 4-piperidone hydrochloride monohydrate and alkynols giving the corresponding hydroxy alkynyl piperidin-4-ones, which are important synthetic building blocks. In the second part of the work was developed a coupling reaction using benzylamine as primary amine source in order to prepare amino alkynols with the benzil group. These compounds were employed, as synthetic intermediates, in the synthesis of bioactive five, six and seven membered alkaloids. / Neste trabalho está descrita a preparação de intermediários sintéticos nitrogenados, através de reações multicomponentes (3-RMC), com potencial aplicação na síntese de compostos bioativos. A reação estudada promove o acoplamento de um composto organometálico, gerado a partir de um alquino e um sal metálico ou sal complexo, e um composto nitrogenado eletrofílico como iminas e sais de imínio, gerados in situ. A primeira parte do trabalho apresenta a reação de acoplamento A3 entre aldeídos, o sal hidroclorídrico da 4-piperidona e alquinóis levando a formação de hidroxi alquinil piperidin-4-onas, que são importantes blocos sintéticos. Na segunda parte do trabalho foi desenvolvida uma reação de acoplamento utilizando benzilamina como fonte de amina, visando à obtenção de benzilamino alquinóis. Estes compostos foram empregados como intermediários na síntese de alcaloides bioativos de cinco, seis e sete membros.