Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / El presente trabajo informa parte de las actividades realizadas durante la práctica prolongada llevada a cabo en el Laboratorio de Desarrollo Galénico, perteneciente al Departamento de Investigación y Desarrollo de Laboratorios Andrómaco S.A. ubicado en la comuna de Peñalolén, Santiago. Durante la estancia en el laboratorio fue posible conocer en qué consiste la homologación de principios activos, qué áreas de la empresa participan en dicha tarea y cuál es el flujo completo del proceso. Tras la obtención de dichos conocimientos, se buscó fortalecer el trabajo realizado por el Laboratorio de Desarrollo Galénico para la homologación de dos opciones de diferente proveedor para el mismo fármaco, que consiste en comparar sus propiedades fisicoquímicas, su desempeño productivo y la calidad del producto terminado. Esto generó la búsqueda de soluciones viables, considerando los recursos disponibles, que dieran mayor respaldo a los estudios ejecutados por el Laboratorio de Desarrollo Galénico en la homologación de principios activos utilizados específicamente en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas. Dicha búsqueda implicó definir las pruebas y análisis que permitieran caracterizar adecuadamente los principios activos a homologar, considerando los atributos que tienen impacto sobre su desempeño en la línea productiva y sobre las especificaciones de calidad del producto terminado. Además, se estableció la fabricación de lotes piloto que permitieran observar el comportamiento de los principios activos durante el proceso fabril, verificar analíticamente el cumplimiento de las especificaciones de calidad del medicamento fabricado y disponer de muestras para la realización de estudios de estabilidad. Como resultado del trabajo realizado, se desarrolló una propuesta de procedimiento operativo estándar de homologación de principios activos utilizados en formas farmacéuticas sólidas, dirigido al personal del Laboratorio de Desarrollo Galénico, con el objetivo de normalizar el conjunto de acciones que deben ejecutarse para realizar un estudio comparativo entre dos alternativas de distinto proveedor para el mismo principio activo, que permita decidir de forma argumentada si su intercambiabilidad es viable o no desde el punto de vista galénico y fabril

Orientador: Raul Cesar Evangelista / Banca: Ana Doris de Castro / Banca: Osvaldo de Freitas / Resumo: Os sistemas de liberação colônica de fármacos têm sido amplamente estudados, a fim de se obter medicamentos que possam atuar de maneira mais específica no colón para o tratamento de doenças que acometem essa região do intestino. Com essa finalidade, em trabalhos anteriores do nosso grupo de pesquisa foram preparados sistemas multiparticulados constituídos de quitosana, pectina e alginato. Estudos subseqüentes incluíram polímeros gastrorresistentes, como acetoftalato de celulose e ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, a fim de se evitar uma liberação gástrica prematura do fármaco a partir desses sistemas. No presente trabalho foram preparadas dispersões sólidas de metronidazol, constituídas de quitosana e polímeros gastrorresistentes. A utilização da quitosana se deve à presença de enzimas colônicas que a degradam, e os polímeros derivados de celulose são utilizados devido à sua insolubilidade nos meios com baixos valores de pH. Esses sistemas foram preparados por evaporação do solvente, analisados por espectrofotometria no UV e IV, caracterizados morfologicamente e granulometricamente com a utilização de estereoscópio, sendo que mais de 50% das partículas apresentaram-se na faixa de distribuição de tamanho entre 0,003 e 0,06 mm, indicando que a dissolução poderá ser facilitada devido ao aumento considerável da área superficial disponível. Também foram analisados quanto à capacidade de intumescimento, demonstrando que a presença de CAP e QS interfere nas propriedades de intumescimento das dispersões sólidas. As dispersões sólidas foram analisadas in vitro quanto à sua capacidade de atingir a região colônica. Primeiramente, foi observado que durante 2h de experimento 60% de fármaco livre foram dissolvidos em meio gástrico simulado. Isso se deve à baixa solubilidade do metronidazol e à necessidade de um tempo maior de ensaio... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Colonic drug delivery systems have been widely studied, purposing to obtain dosage forms able to act more specifically at the colon in order to treat typical diseases of this intestinal region. According to this goal, in previous works of our research group, multiparticulate systems constituted by chitosan, pectin and alginate were prepared and characterized. Subsequent studies included enteric polymers, such as cellulose acetate phtalate (CAP) and hydroxypropylmethylcellulose phtalate (HPMCP), aiming to avoid the premature gastric release of the drug from these systems. In the present work, solid dispersions containing metronidazol (MT) and based on chitosan (CS) and the referred enteric polymers were prepared. The use of CS is due to the presence of colonic enzymes that specifically degrade it and the enteric polymers were used due to their insolubility in environments with low pH values. These systems were prepared by solvent evaporation, analyzed by UV and IR spectrophotometries and morphologically and granulometrically characterized by means of a stereoscope. By this latest assay, more than 50% of the particles showed a size distribution range from 0.003 to 0.06 mm, indicating that a further dissolution can be facilitated due to the considerable increasing of the superficial area available to solvation. The systems were also characterized in respect to the swelling capacity, demonstrating that the presence of CAP and CS influence the swelling properties of the solid dispersions. The ability of the solid dispersions to reach the colonic region was also assessed in vitro. At first, it was observed that 60% of the drug was released into simulated gastric fluid during the first 2h of assay. This is explained by the low solubility of MT. From the solid dispersions, during the same time period, 25% to 45% of the drug was released into this medium. These results indicate the effective gastric... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:13:46Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2944_1.pdf: 3279609 bytes, checksum: 44b4267bdabd7dfcfaddc9463aa0c227 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O efavirenz (EFZ), utilizado como parte do tratamento de primeira escolha na terapia antirretroviral para a AIDS, possui baixa molhabilidade e solubilidade aquosa, apresentando problemas de absorção no trato gastrointestinal e baixa biodisponibilidade. Uma das abordagens utilizadas para o contorno desses entraves se dá através da obtenção de dispersões sólidas (DS), técnica esta utilizada para o EFZ. Para o desenvolvimento deste trabalho, realizou-se inicialmente o desenvolvimento e a validação, segundo o ICH e a RE n˚ 899/03 (ANVISA), de um método para o doseamento do EFZ por espectrofotometria no UV-Vis, utilizando como sistema os solventes álcool etílico/água (60:40) (λ = 247 nm), permitindo a quantificação do fármaco através de um método prático, confiável e de baixo custo para a rotina laboratorial. Visando o desenvolvimento das DS, realizou-se inicialmente um diagrama de solubilidade de fases com carreadores de diferentes classes (polímeros, surfactantes, ácidos orgânicos, poliol e hidrotopo) nas concentrações de 0,01 %; 0,05 %; 0,1 %; 0,3 %; 0,5 %; 0,7 % e 1 %, p/v. De acordo com os resultados apresentados, os surfactantes apresentaram os maiores incrementos de solubilidade, com destaque para o polissorbato (aumento de 928 vezes). Contudo, visando uma DS com consistência adequada para uma formulação sólida, optou-se pela utilização do PVP K-30, por apresentar dentre os polímeros o melhor incremento de solubilização (cerca de 25 %) como o mais adequando para a preparação das dispersões. Dessa forma, obtiveram-se os sistemas binários utilizando o PVP K-30, através dos métodos de malaxagem e solvente (rotaevaporação) nas proporções 1:1; 2:1 e 4:1 (fármaco: polímero). Esses foram avaliados e caracterizados através das técnicas de DSC, IV-TF, MEV, DR-X e ensaio de dissolução. Através dessas análises observou-se que as DS rotaevaporadas apresentaram resultados insatisfatórios no incremento da taxa de dissolução, apesar do estado amorfo apresentando por essas amostras, enquanto que a DS malaxada 4:1 e as misturas físicas (MF) apresentaram um alto incremento na taxa de dissolução, devido a diminuição da tensão superficial entre sólido-líquido e o aumento da molhabilidade do fármaco. A DS malaxada 4:1 e sua respectiva MF, também foram avaliadas com relação as suas características de densidade e compressibilidade, e de estabilidade através de TG e IV antes e após a serem submetidas a condições de estocagem em câmara de estabilidade acelerada (40 ˚C/75 % UR) durante 30 dias. Através desses estudos, pode-se observar vantagens na densidade dos sistemas binários em relação ao fármaco isolado, assim como foi observada uma maior estabilidade térmica do EFZ nesses sistemas, não havendo diferenças entre as amostras submetidas a condições adversas de estocagem e as analisadas no tempo inicial (T0). Para a obtenção de uma forma farmacêutica sólida a partir das dispersões, serão necessários alguns estudos adicionais para o ajuste de uma formulação. Neste caso, a obtenção da forma farmacêutica cápsula mostrou-se promissora

Tese de doutoramento. Engenharia Química e Biológica. Faculdade de Engenharia. Universidade do Porto. 2008

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:25:27Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-01-23Bitstream added on 2014-06-13T20:53:21Z : No. of bitstreams: 1 ferrari_pc_me_arafcf.pdf: 3933701 bytes, checksum: d0d8818af12e6b2020e9a7acf2af792e (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Universidade Estadual Paulista (UNESP) / Os sistemas de liberação colônica de fármacos têm sido amplamente estudados, a fim de se obter medicamentos que possam atuar de maneira mais específica no colón para o tratamento de doenças que acometem essa região do intestino. Com essa finalidade, em trabalhos anteriores do nosso grupo de pesquisa foram preparados sistemas multiparticulados constituídos de quitosana, pectina e alginato. Estudos subseqüentes incluíram polímeros gastrorresistentes, como acetoftalato de celulose e ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, a fim de se evitar uma liberação gástrica prematura do fármaco a partir desses sistemas. No presente trabalho foram preparadas dispersões sólidas de metronidazol, constituídas de quitosana e polímeros gastrorresistentes. A utilização da quitosana se deve à presença de enzimas colônicas que a degradam, e os polímeros derivados de celulose são utilizados devido à sua insolubilidade nos meios com baixos valores de pH. Esses sistemas foram preparados por evaporação do solvente, analisados por espectrofotometria no UV e IV, caracterizados morfologicamente e granulometricamente com a utilização de estereoscópio, sendo que mais de 50% das partículas apresentaram-se na faixa de distribuição de tamanho entre 0,003 e 0,06 mm, indicando que a dissolução poderá ser facilitada devido ao aumento considerável da área superficial disponível. Também foram analisados quanto à capacidade de intumescimento, demonstrando que a presença de CAP e QS interfere nas propriedades de intumescimento das dispersões sólidas. As dispersões sólidas foram analisadas in vitro quanto à sua capacidade de atingir a região colônica. Primeiramente, foi observado que durante 2h de experimento 60% de fármaco livre foram dissolvidos em meio gástrico simulado. Isso se deve à baixa solubilidade do metronidazol e à necessidade de um tempo maior de ensaio... / Colonic drug delivery systems have been widely studied, purposing to obtain dosage forms able to act more specifically at the colon in order to treat typical diseases of this intestinal region. According to this goal, in previous works of our research group, multiparticulate systems constituted by chitosan, pectin and alginate were prepared and characterized. Subsequent studies included enteric polymers, such as cellulose acetate phtalate (CAP) and hydroxypropylmethylcellulose phtalate (HPMCP), aiming to avoid the premature gastric release of the drug from these systems. In the present work, solid dispersions containing metronidazol (MT) and based on chitosan (CS) and the referred enteric polymers were prepared. The use of CS is due to the presence of colonic enzymes that specifically degrade it and the enteric polymers were used due to their insolubility in environments with low pH values. These systems were prepared by solvent evaporation, analyzed by UV and IR spectrophotometries and morphologically and granulometrically characterized by means of a stereoscope. By this latest assay, more than 50% of the particles showed a size distribution range from 0.003 to 0.06 mm, indicating that a further dissolution can be facilitated due to the considerable increasing of the superficial area available to solvation. The systems were also characterized in respect to the swelling capacity, demonstrating that the presence of CAP and CS influence the swelling properties of the solid dispersions. The ability of the solid dispersions to reach the colonic region was also assessed in vitro. At first, it was observed that 60% of the drug was released into simulated gastric fluid during the first 2h of assay. This is explained by the low solubility of MT. From the solid dispersions, during the same time period, 25% to 45% of the drug was released into this medium. These results indicate the effective gastric... (Complete abstract click electronic access below)

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / En el siguiente trabajo se desarrolló la validación (técnicamente una verificación de métodos USP) e implementación de metodologías de análisis microbiológico de dos formas farmacéuticas sólidas (cápsulas y comprimidos) de productos elaborados por el Laboratorio Synthon Chile S.A. Las técnicas a utilizar fueron basadas en las propuestas por la USP y Ph. Eur. vigentes. Para realizar la validación de los análisis se utilizaron dos productos farmacéuticos; EVS comprimidos 2,5; 5 y 10 mg, y LNL cápsulas 2,5; 5; 7,5; 10; 15; 20 y 25 mg, del cual se tomaron como muestra las cápsulas de 10; 20 y 25 mg. Los microorganismos utilizados en este trabajo son estándares sugeridos por la USP 38. Los ensayos cualitativos se realizaron con: Escherichia coli (ausencia o presencia del microorganismo en un gramo de producto) y para los ensayos cuantitativos (recuento de aerobios mesófilos y recuento de hongos filamentosos y levaduras) se utilizaron cepas de Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Bacillus subtilis subesp. spizizenii, Candida albicans y Aspergillus brasilliensis. Previo al desarrollo de la validación se realizó un test de promoción de crecimiento, con el fin de comprobar la aptitud de los medios de cultivos utilizados en este trabajo. Los resultados obtenidos en la ejecución de los análisis, basados en la metodología expuesta en USP, estuvieron dentro de los límites de aceptación teóricos y, por lo tanto, se valida la técnica de análisis microbiológico para ambos productos farmacéuticos, EVS y LNL

La vía de administración oral de fármacos es la más utilizada para lograr efectos sistémicos. Aproximadamente el 90% de todos los fármacos utilizados para este fin son administrados por esa vía. La respuesta terapéutica de un fármaco depende normalmente de una concentración adecuada del mismo, la cual se debe alcanzar y mantener en el sitio de acción. Numerosos principios activos de interés fármacoterapéutico presentan baja biodisponibilidad oral, debido principalmente a su baja solubilidad acuosa, entre los cuales se encuentra el Meloxicam, un antiinflamatorio no esteroideo usado en el tratamiento de la osteoartritis y otras enfermedades articulares. Posee mejor tolerancia gástrica disminuyendo las reacciones adversas frente a otros antinflamatorios motivo por el cual se utiliza con mayor frecuencia en patologías crónicas. Para poder mejorar su biodisponibilidad oral, en esta tesis se planteó la utilización de Dispersiones Sólidas como una estrategia farmacotécnica para mejorar la velocidad de disolución del fármaco. En el capítulo I se realiza una introducción sobre la importancia de las propiedades de los fármacos frente a su biodisponibilidad oral. Se describen las características de las Dispersiones Sólidas, del Meloxicam y del Poloxamer 188 utilizado para su obtención. Se incluye una extensa revisión bibliográfica que respalda el trabajo. En el Capítulo II se presentan todos los materiales utilizados en las distintas etapas de desarrollo. Asimismo, se exponen las técnicas empleadas para caracterizar las muestras obtenidas y los métodos utilizados en su obtención. En el Capítulo III se detalla la obtención de las Dispersiones Sólidas por el método de fusión. Se presentan las caracterizaciones fisicoquímicas, farmacéuticas y fisicomecánicas de las mismas y su comparación con las Mezclas Físicas obtenidas de ambos componentes en iguales proporciones. A partir de los datos obtenidos se sacan las conclusiones. En el capítulo IV se detalla la obtención de las Dispersiones Sólidas por el método de Atomización que incluye una introducción bibliografía. Se explican los pasos seguidos para seleccionar las condiciones operativas óptimas para el método teniendo en cuenta las características de los compuestos utilizados. Se detallan las caracterizaciones fisicoquímicas y farmacéuticas comparando estos resultados con muestras obtenidas por el método de fusión. Además se describe la incorporación de las muestras obtenidas en la Forma Farmacéutica Cápsulas comparando los perfiles de disolución con otra del Mercado Farmacéutico. Por último se discuten los resultados obtenidos y se presentan las conclusiones correspondientes. En el Capítulo V a partir de las conclusiones parciales se presentan las conclusiones generales de esta tesis, junto a los principales aspectos a considerar en trabajos futuros. / Oral drug administration is the most frequently used method to attain systemic effects. Approximately 90% of all drugs are orally administered. The therapeutic response to a drug usually depends on its correct concentration, which must be achieved and maintained in the action site. Numerous active pharmaceutical ingredients (API) show low oral bioavailability mainly due to their low solubility in water, such as Meloxicam. Meloxicam is a non-steroid anti-inflammatory used in the treatments for osteoarthritis and other joint disorders. Meloxicam has a better gastric tolerance decreasing adverse reactions compared to other anti-inflammatory drugs, which is why it is more widely used for treating chronic pathologies. In order to improve its oral bioavailability, this thesis poses solid dispersions as a technological strategy to improve the drug’s dissolution rate. On chapter I there is an introduction about the importance of drug properties against its oral bioavailability. The features/characteristics of the various types of solid dispersions and the methods used to obtain them are described on this chapter as well. In addition, properties of Meloxicam and Poloxamer 188 (a polymer used in formulations) are presented. An extensive bibliographic review is included. On chapter II all the materials used during the various stages of development are presented. Additionally, the techniques applied to characterize the obtained samples as well as the obtention methods are described. Chapter III details the development of Meloxicam-Poloxamer solid dispersions through the fusion/solidification method. Their physicochemical, pharmaceutical and physicomechanical characterizations are presented and analyzed. In addition, a comparison with the corresponding physical mixtures is given. From the collected data it can be concluded that the increase of the drug’s rate dissolution from solid dispersions is due to the humectant effect of Poloxamer. Chapter IV describes the development of solid dispersions through spray drying and also includes a bibliographical review. The steps that were followed to select optimum operating conditions are explained, considering the specific features of the system Meloxicam-Poloxamer and the challenge of working at low temperatures without organic solvents. The physico-chemical and pharmaceutical characterizations are detailed, comparing these results to those of the samples obtained through the fusion method. In addition, the incorporation of the obtained solid dispersions under the pharmaceutical form “capsules” is described, contrasting the dissolution profiles against other capsule formulations available in the pharmaceutical market. Finally, the results are discussed. It is concluded that the solid dispersions obtained through spray drying enhance even more Meloxicam’s dissolution rate due to the carrier’s humectant effect and the decrease in particle size. The same behavior is observed for the formulations added in the prepared capsules. On chapter V and from the partial conclusions, general conclusions of this thesis are presented along with the main aspects to be considered in future works.

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / El trabajo de práctica realizado en el Departamento de Desarrollo Galénico y Tecnología perteneciente al Laboratorio Rider-Synthon, tuvo por objetivo la elaboración de comprimidos de quetiapina fumarato de liberación sostenida en dosis de 50mg y 300mg, los cuales tuvieran un perfil de disolución similar al producto innovador Seroquel® XR de Laboratorios AztraZeneca S.A. en sus respectivas dosis, ampliando las alternativas disponibles en el mercado chileno para los pacientes que lo requieran. La metodología se dividió en: 1) Pre-formulación consistente en el estudio bibliográfico que incluyera las características del producto de referencia, especificando métodos, fórmulas y parámetros a utilizar durante la formulación; 2) Realización de ensayos de formulación para definir una matriz idónea para otorgar la liberación sostenida del principio activo en la forma farmacéutica desarrollada, evaluando la viscosidad y pesos moleculares de los excipientes utilizados como matriz de liberación sostenida; 3) Análisis de los perfiles de disolución, comparándolos con la referencia a través del Factor de Similitud (f2). Los resultados obtenidos indican que el peso molecular y la viscosidad del excipiente formador de matriz son influyentes en la liberación del activo. En el caso de POLYOX® NK60 no muestra buenos resultados a diferencia de POLYOX® WSR301, el cual finalmente corresponde a la matriz más adecuada para formular los comprimidos de quetiapina fumarato de liberación sostenida, obteniendo así perfiles de disolución con un factor de similitud ≥50% en los ensayos de formulación dando paso a la fórmula final, la cual es sometida a estudios de estabilidad (EE). Estos tienen resultados aceptados específicamente en su valoración, la cual correspondió a 50±10% de la cantidad declarada, junto a perfiles de disolución con un factor de similitud f2 ≥50%

Unidad de Práctica Prolongada para optar al título de Químico Farmacéutico / El presente trabajo detalla la validación concurrente del proceso de fabricación y envasado primario de un producto antihipertensivo en comprimidos de uso oral de liberación convencional. Como metodología de trabajo se realizó en una etapa inicial la evaluación retrospectiva de lotes de fabricación del producto e identificación de los atributos críticos, junto con un análisis de riesgo de las diferentes etapas de manufactura, para detectar los parámetros críticos del proceso. Con esta información, se procedió a modificar las órdenes o "máster" de fabricación y envasado primario, y se redactó el correspondiente protocolo de validación de proceso, de acuerdo al plan maestro de validación de Laboratorios Maver S.A. En una segunda etapa, se ejecutó la validación concurrente del proceso, utilizando 3 lotes consecutivos, en los cuales se logró controlar los parámetros críticos del proceso, y así disminuir la probabilidad de variabilidad en los atributos del producto. Siguiendo un plan de muestreo y análisis previamente definido, se determinó el cumplimiento o no conformidad de cada una de las pruebas y sus criterios de aceptación pre-definidos en el protocolo. Estos resultados fueron reportados en el informe de validación junto con el detalle de cada uno de los test ejecutados, sus correspondientes registros y en el caso de presentar no conformidades, cuáles fueron las medidas de corrección y las pruebas para asegurar un proceso validado

Tese de mestrado integrado. Bioengenharia (Engenharia Biomédica). Universidade do Porto. Faculdade de Engenharia. 2011